Использование аминокислот в патогенетической терапии различных заболеваний

9-10 октября в Харькове под патронатом Института терапии АМН Украины и облгосадминистрации прошла Всеукраинская научно-практическая конференция, посвященная препарату Глутаргин, который производит «Фармацевтическая компания «Здоровье». Среди почетных гостей конференции были: президент АМН Украины А.Ф. Возианов; директор Государственного фармакологического центра МЗ Украины, академик АМН Украины А.В. Стефанов; первый заместитель Главного государственного инспектора Украины по контролю за качеством лекарственных средств В.Г. Варченко.

Начало конференции ознаменовалось открытием мемориальной доски почетному гражданину г. Харькова, Герою Украины, академику Л. Т. Малой.

С приветственной речью на конференции выступил президент АМН Украины, академик НАН и АМН Украины Александр Федорович Возианов. Он отметил заинтересованность украинской общественности в появлении новых отечественных препаратов, поскольку на сегодняшний день большую часть фармацевтической продукции Украина вынуждена закупать за рубежом. По мнению президента, производство продукции на «Фармацевтической компании «Здоровье» соответствует международным стандартам, а компания является ведущим производителем лекарственных препаратов в Украине.

Врачи практического здравоохранения из различных регионов Украины делились опытом применения Глутаргина в гастроэнтерологии, в терапевтической практике при разнообразной соматической патологии, в клинике инфекционных болезней, в хирургии, реаниматологии, акушерстве и гинекологии, психиатрии и лечении офтальмологических заболеваний.

Л. А. Чайка (ГНЦЛС, Харьков) обратил особое внимание клиницистов — участников конференции — на перспективность использования аминокислотных препаратов, в том числе Глутаргина, в различных сферах медицины.

Аминокислоты выполняют жизненно важную для организма роль «строительного материала» в биосинтезе специфических тканевых белков, ферментов, пептидных гормонов, эндорфинов и энкефалинов, катехоламинов и других эндогенных аминов, вазо- и нейроактивных эндогенных субстанций, пуринов и пиримидинов, витаминов и т. д. Роль аминокислот, как незаменимых субстратов в метаболических процессах, неразрывно связана с другой не менее важной их функцией как регуляторов многих биохимических и физиологических реакций: пластического и энергетического обмена в гепатоцитах, скелетных мышцах, миокарде, мозге; глюконеогенеза в печени, трансаминирования в азотистом обмене, обезвреживания промежуточных токсических продуктов обмена, прежде всего аммиака в реакциях дезаминирования.

Ученые ГНЦЛС разработали ряд аминокислотных препаратов, которые в настоящее время производит «Фармацевтическая компания «Здоровье» — это Октамин-плюс и Факовит.

Октамин-плюс — аминоксилотно-витаминный препарат метаболического и антитоксического действия. Капсулы его содержат 8 незаменимых L-аминокислот в физиологическом соотношении (валин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин треонин, триптофан, фенилаланин) и пантатенат кальция, который является коэнзимом ацетилирования в углеводном и жировом обменах, принимает участие в биосинтезе ацетилхолина и кортикостероидов, улучшает сократительную активность миокарда.

Препарат Октамин-плюс используется в комплексной терапии воспалительно-деструктивных заболеваний печени, при ожоговой болезни, массивных кровопотерях, в период реконвалесценции после тяжелых заболеваний, длительном нарушении питания, особенно у лиц пожилого возраста.

Второй препарат — Факовит — полиаминокислотный препарат для патогенетической терапии катаракты в форме желудочнорастворимых и кишечнорастворимых таблеток.

Желудочнорастворимые таблетки содержат глицин, глутаминовую кислоту и пиридоксин; кишечнорастворимые таблетки — цистеин и аскорбиновую кислоту. Состав препарата подобран с учетом того, что в хрусталике из глутаминовой кислоты, глицина и цистеина синтезируется глутатион, который является центральным звеном в ферментативной системе антиоксидантной защиты белков. Баланс этих аминокислот в хрусталике поддерживается участием коферментной (фосфорилированной) формы пиридоксина — пиридоксальфосфата.

Аскорбиновая кислота дополняет антиоксидантные свойства препарата, в том числе способствует восстановлению дисульфидных связей в белках. Именно ослабление вышеуказанного механизма антиоксидантных систем хрусталика приводит к цепи специфических конформационных изменений структуры его белков с развитием катаракты.

Факовит — первый отечественный оригинальный препарат для патогенетической терапии катаракты.

Проведенные клинические испытания показали, что препараты на основе аминокислот — эффективные и безопасные лекарственные средства для профилактики и лечения разнообразных острых и хронических заболеваний и рекомендованы Государственным фармакологическим центром Украины для широкого использования в медицинской практике.

С докладом «Фармакологические исследования препарата Глутаргин» выступила Ю. В. Меркулова (ГНЦЛС, Харьков).

В настоящее время Глутаргин прошел полный цикл экспериментальных и клинических испытаний и включен в реестр лекарственных препаратов, разрешенных к применению лечебными учреждениями Украины. Действующее вещество Глутаргина — L-аргинина L-глутамат — соль двух аминокислот (глутаминовой кислоты и аргинина). «Фармацевтическая компания «Здоровье» выпускает препарат в трех лекарственных формах — таблетки по 0,25 г, 4% раствор для инъекций и 40% концентрат для инфузий. Показаниями к его применению являются гепатиты различной этиологии, цирроз печени, отравления гепатотропными ядами (грибами, в том числе бледной поганкой, химическими веществами); состояние гипераммониемии и крайние ее формы проявления — печеночная энцефалопатия, прекома и кома. Препарат показан в комплексной терапии острых инфекционных заболеваний, при которых существенно страдает печень, — у больных с острым вирусным гепатитом, тяжелым иктерогеморрагическим лептоспирозом, желтушными формами инфекционного мононуклеоза, кишечного иерсиниоза, псевдотуберкулеза.

Известно, что в патогенезе тяжелых заболеваний печени различного генеза — вирусных, токсических, токсико-аллергических и других — существенную роль играет синдром метаболической интоксикации (СМИ), связанный с накоплением в крови и других жидких средах организма токсических субстанций, известных под названием средних молекул, а также низкомолекулярных токсических соединений, легко проходящих через гематоэнцефалический барьер, из которых наибольшее значение имеет аммиак.

Гипераммониемия возникает при любой клинически выраженной патологии печени — острых и хронических гепатитах вирусной, токсической, алкогольной этиологии, циррозах печени, а также при массивных желудочно-кишечных кровотечениях в силу распада большого количества белков крови в кишечнике, при эклампсии, отеке легких, лихорадочных состояниях инфекционного и токсического характера. Поскольку аммиак является весьма токсичным агентом для клеток головного мозга, развитие гипераммониемии обусловливает возникновение острой печеночной энцефалопатии, которая клинически проявляется развитием прекомы и комы и характеризуется высокой летальностью даже при проведении интенсивной терапии.

В экспериментальных исследованиях установлено, что при моделировании состояния, аналогичного печеночной энцефалопатии, Глутаргин ослабляет клинические симптомы интоксикации и предупреждает развитие азотемии, возникающей вследствие усиленного распада тканевых белков печени. Лечение Глутаргином (400 мг/кг, внутрибрюшинно) снижает уровень аммиака в крови и мозге животных в 2,5-4 раза. По-видимому, аммиакобезвреживающее действие Глутаргина осуществляется, главным образом, за счет активации орнитинового цикла, о чем свидетельствует Глутаргин-индуцированное возрастание уровня мочевины в крови, коррелирующее со снижением концентрации аммиака. Благодаря перечисленным эффектам Глутаргина летальность животных снижается на 55% при введении препарата внутрижелудочно и на 67% — парентерально, продолжительность жизни увеличивается в 3,5-5 раз. В этих же опытах эффективность известного гипоаммониемического препарата — Гепа-Мерц — составила всего лишь 11%, а гибель крыс наступала в 2-3 раза быстрее, чем у животных, получавших Глутаргин.

Учитывая, что аргинин, входящий в состав препарата, — прекурсор NO, проведены работы по изучению фармакологических свойств препарата с использованием ингибитора синтеза оксида азота — N-нитро-L-аргинина (45 мг/кг, внутрибрюшинно мышам). Установлено, что L-аргинин/NО система, которая играет важную роль в реализации гипоаммониемических эффектов Глутаргина. Так, летальность животных в условиях аммиачной интоксикации при лечении Глутаргином снижается в 8 раз, на фоне ингибирования синтеза оксида азота защитный эффект Глутаргина заметно ослабляется: летальность, по сравнению с контрольной группой, уменьшается лишь в 2 раза и составляет 40%.

Анализ и систематизация литературных данных и результатов собственных исследований позволяют предположить возможные механизмы реализации гипоаммониемического действия Глутаргина:

• активация двух основных процессов обезвреживания аммиака в организме: цикл синтеза мочевины и глутаминсинтетазная реакция;
• снижение интенсивности образования аммиака: благодаря оксиду азота запускаются многочисленные механизмы киллинга патогенных микроорганизмов, тем самым способствуя ослаблению контаминации кишечника, и, как следствие этого, снижению в нем продукции аммиака;
• через оксид азота Глутаргин участвует в поддержании системной и локальной гемодинамики, стимулируя кровоснабжение клеток мозга, усиливает экскрецию аммиака из ЦНС; активируя гемодинамику почек — ускоряет процессы элиминации аммиака из организма;
• благодаря противогипоксическим эффектам NO Глутаргин, по-видимому, может снижать токсичность аммиака, нейротоксичность которого в условиях гипоксии резко возрастает.

Как показали результаты доклинического изучения Глутаргина, препарат обладает выраженными гепатопротекторными свойствами, что позволяет эффективно восстанавливать функциональное состояние печени при различной патологии гепатобилиарной системы. Весьма важным обстоятельством является то, что гепатозащитный эффект Глутаргина сохраняется и при наличии внутрипеченочного холестаза, тогда как большинство известных гепатопротекторов в этих условиях не оказывают лечебного действия.

При изучении специфической активности Глутаргина при различных модельных патологиях печени (острый и хронический индуцированный четыреххлористым углеродом гепатит, подострый парацетамол-индуцированный гепатит, отравление солянокислым гидразином крыс) установлено, что препарат проявляет цитопротекторное действие, предотвращая повышение активности маркерных ферментов цитолиза (АлАТ и АсАТ в крови), нормализуя величину коэффициента де Ритиса, снижая активность ЩФ, ЛДГ и содержание прямого билирубина в крови. В реализации мембраностабилизирующего действия могут играть определенную роль как антиоксидантные свойства самих аминокислот (глутаминовой кислоты и аргинина), так и их метаболитов (глутатиона, ГАМК, пролина). Глутаргин уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов, стимулирует репаративные процессы в клетках печени, восстанавливает активность системы цитохрома Р450. Первоначально в эксперименте, а затем и в клинических условиях, было установлено, что при лечении Глутаргином повышается содержание гликогена в клетках печени, особенно при его исходно сниженном уровне. Обеднение гепатоцитов гликогеном существенно уменьшает их функциональную активность и жизнеспособность, в то время как при повышенном содержании гликогена клетки печени становятся более резистентными к действию токсических факторов различного генеза. Исходя из этого, выявленный феномен можно считать принципиально важным для анализа механизмов гепатопротекторного действия Глутаргина.

Кроме того, препарат способствует нормализации белкового обмена печени, статистически достоверно увеличивая содержание общего белка и ДНК в печени приблизительно в 1,5 раза по сравнению с контролем.

Установлена позитивная корреляция (r=0,92) между содержанием общего белка и ДНК печени, что позволяет с достаточной убедительностью говорить о способности L-аргинина L-глутамата восстанавливать белоксинтезирующую функцию печени, по-видимому, в первую очередь за счет глутаминовой кислоты — центральной в аминокислотном обмене, обеспечивающей такое их равновесие, при котором наиболее эффективно осуществляется синтез белков. Наряду с этим, глутаминовая кислота и аргинин включаются в образование пиримидинов, пуринов и полиаминов, через оксид азота стабилизируют ДНК и РНК, опосредованно стимулируя синтез нуклеиновых кислот и белка.

Показано, что Глутаргин нормализует липидный обмен в печени, предотвращает гиперлипидемию и гиперлипопротеинемию. У леченных Глутаргином животных в крови снижалась концентрация холестерина ЛПНП в 3 раза с одновременным повышением почти в 2 раза холестерина ЛПВП. Снижение коэффициента атерогенности является хорошим прогностическим признаком, свидетельствующим о снижении фактора риска развития атеросклероза. Препарат способствует снижению в 4,5 раза содержания холестерина в крови на фоне повышения (в 2 раза) концентрации холестерина в этерифицированной форме.

Расчет показателей антитоксической активности подтверждает, что Глутаргин имеет выраженный защитный индекс и антидотную мощность, которые превышают единицу, что говорит о возможности его применения в качестве антидота.

Таким образом, согласно результатам доклинических исследований, Глутаргин объединяет в себе свойства мощного гипоаммониемического средства и высокоэффективного гепатопротектора. Ценность его состоит также в том, что он является препаратом патогенетической направленности, в то время как лекарственные средства, применяемые в настоящее время в Украине для лечения синдрома гипераммониемии, представлены в основном препаратами вспомогательной терапии.

Наличие у Глутаргина аммиакобезвреживающих и гепатозащитных свойств значительно повышает эффективность его применения в клинике, дает основание для широкого назначения Глутаргина пациентам с различными формами печеночной недостаточности.

В то же время установлена целесообразность использования Глутаргина при лечении различных заболеваний, сопровождающихся метаболической интоксикацией и снижением функциональной активности печени.

В ходе конференции были представлены данные о результатах применения Глутаргина непосредственно в клинике. О. Я. Бабак (Институт терапии АМН Украины) рассказал о перспективах использования препарата в терапевтической практике. Г. В. Дзяк (Днепропетровская государственная медицинская академия), Е. М. Стародуб (Тернопольская государственная медицинская академия им. И. Я. Горбачевского) и О. С. Хухлина (Буковинская государственная медицинская академия) поделились опытом применения препарата в комплексной терапии цирроза печени; Т. Д. Звягинцева (ХМАПО) — в лечении токсических гепатитов; Б. Н. Дикий (Ивано-Франковская государственная медицинская академия), В. П. Малый (ХМАПО) и В. И. Матяш (Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского АМН Украины) — в комплексном лечении острого вирусного гепатита В. С докладом «Опыт клинического использования Глутаргина в лечение вирусных гепатитов в условиях эпидемической заболеваемости» выступил В. М. Фролов (Луганский государственный медицинский университет). О применении Глутаргина в лечении больных с фульминантной печеночной недостаточностью рассказал В. И. Черний (Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького). Доклад Л. Р. Гераскиной (Запорожский государственный институт усовершенствования врачей) был посвящен перспективам применения препарата в акушерской практике.

На конференции также обсуждались вопросы назначения Глутаргина в комбинированной терапии больных онкологического профиля как средства вспомогательной детоксицирующей и гепатопротекторной терапии, в том числе при злокачественных опухолях желудка и кишечника с метастазами в печень. Шла речь о целесообразности применения препарата при сочетанных поражениях печени и желчевыводящих путей у беременных, при туберкулезе легких у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Были представлены результаты успешного применения Глутаргина в комплексной терапии больных с синдромом хронической усталости, особенно при наличии у них фоновой хронической патологии гепатобилиарной системы.

Более подробно содержание этих и других докладов, которые прозвучали на конференции, будет освещено в следующих номерах газеты.