Рациональное использование ингибиторов АПФ в современной кардиологии. Лизиноприл-ратиофарм — оптимальный выбор (укр)

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) посідають важливу нішу в лікуванні низки серцево-судинних патологій. Їх застосовують при артеріальній гіпертензії (АГ), застійній серцевій недостатності (ЗСН), у післяінфарктному періоді. Останнім часом доведено їх важливе значення при лікуванні пацієнтів з діабетичною нефропатією, у пацієн-тів без АГ та ЗСН, але з високим ризиком серцево-судинних ускладнень, при інсульті або ішемічній хворобі серця (ІХС) в анамнезі. Разом з тим, клінічний досвід показує, що використання інгібіторів АПФ у клінічній практиці далеке від оптимального, часто їх призначають у неадекватних дозах, без урахування показань до їхнього використання. Нерідко не надають відповідної уваги можливості розвитку побічних ефектів при використанні інгібіторів АПФ і, відповідно, зменшенню прихильності пацієнта до лікування, що врешті-решт не дозволяє отримати очікуваний клінічний успіх. У зв’язку з цим важливо детально ознайомлювати лікарів-терапевтів, кардіологів, ендокринологів, невропатологів з принципами використання інгібіторів АПФ на прикладі одного з найсучасніших представників цього класу — лізиноприлу, а саме ЛІЗИНОПРИЛУ-РАТІОФАРМ (ratiopharm, Німеччина).

Лізиноприл є несульфгідрильним інгібітором АПФ. Біодоступність становить приблизно 25-29%, препарат не біотрансформується в печінці, виводиться переважно через нирки, що є перевагою в пацієнтів з ознаками печінкової дисфункції. Початок дії спостерігається через 1-2 години після прийому лізиноприлу, тривалість дії — 24 години, тому препарат приймається 1 раз на добу. Період напіввиведення становить 12,6 години. У пацієнтів з ознаками ниркової дисфункції (кліренс креатиніну <30 мл/год) відзначалося подовження виведення лізиноприлу і акумуляція препарату [1].

Антигіпертензивна ефективність лізиноприлу підтверджена в низці багатоцентрових рандомізованих контрольованих плацебо досліджень. Цікавими є дані бельгійського дослідження, де лізиноприл використовувався у 3060 пацієнтів, у яких АГ не контролювалася використанням інших препаратів або антигіпертензивне лікування викликало суттєві побічні ефекти [2]. Лізиноприл призначався в дозі 20 мг на добу, її підвищували до 40 мг, якщо через 4 тижні лікування не спостерігався достатній антигіпертензивний ефект. Через 8 тижнів лікування артеріальний тиск (АТ) знизився з 172,5/102,4 мм рт. ст. до 147,4/86,6 мм рт. ст. Тільки у 20% пацієнтів довелося підвищувати дозу до 40 мг на добу. Зниження АТ було однаковим в усіх групах, у пацієнтів віком понад 65 років не спостерігалося збільшення частоти побічних ефектів.

У канадському постмаркетинговому дослідженні антигіпертензивної дії лізиноприлу, що на сьогодні є наймасштабнішою оцінкою цього препарату при АГ, взяло участь 10289 пацієнтів [3]. Лізиноприл призначався у початковій дозі 10 мг на добу, її поступово підвищували до 40 мг на добу для досягнення антигіпертензивного ефекту (діастолічний АТ 90 мм рт. ст. або зниження на 10 мм рт. ст. і більше від початкового значення). Наприкінці лікування (4-12 тижнів) достатня антигіпертензивна ефективність спостерігалася у 87,3% пацієнтів, з них — 68,6% відповіли на дозу 10 мг на добу, 26,3% — 20 мг на добу, а 3,2% — 40 мг на добу.

За антигіпертензивною ефективністю лізиноприл не поступається таким β-адреноблокаторам, як атенолол [4-7], метопролол [8,9], бісопролол [10]. При цьому лікування лізиноприлом рідше супроводжується розвитком тяжких побічних ефектів [8], що вимагає відміни препарату, а також, на відміну від останнього, супроводжується сприятливими судинними ефектами (збільшення еластичності судин, зменшення судинної резистентності) [9]. При порівнянні з антагоністами кальцію було показано, що лізиноприл так само ефективний, як і ретардна форма ніфедипіну [11-14], амлодипін [15] і має дещо більшу антигіпертензивну ефективність, аніж дилтіазем [16] або фелодипін [17].

Порівняння з діуретиками проводилося в пацієнтів з ожирінням [18]. Як відомо, ожиріння є важливим фактором серцево-судинного ризику, у тому числі сприяє розвитку АГ. У дослідженні TROPHY брали участь 334 пацієнта з індексом маси тіла 27-40 кг/м2 та діастолічним АТ 90-109 мм рт. ст. Пацієнти отримували або лізиноприл у дозі від 10 до 40 мг на добу, або гідрохлортіазид у дозі від 12,5 до 50 мг на добу, або плацебо. Лікування тривало 12 тижнів. Загальна антигіпертензивна ефективність обох препаратів була однаковою. Однак при подальшому аналізі було встановлено, що більшість пацієнтів, які відповіли на лікування лізиноприлом, контролювалися на дозі 10 мг (57%), а в групі гідрохлортіазиду — на 50 мг (46%). Таким чином, для досягнення еквівалентного рівня антигіпертензивного ефекту необхідне призначення вищих доз гідрохлортіазиду, що супроводжується підвищенням ризику побічних ефектів, насамперед гіпокаліємії, порушення толерантності до глюкози та дисліпідемій. Лізиноприл був ефективнішим у пацієнтів білої раси та віком від 20 до 39 років.

При порівнянні з іншими представниками групи інгібіторів АПФ було показано, що лізиноприл має більшу антигіпертензивну ефективність, ніж каптоприл [19-21], таку ж або дещо більшу ефективність, аніж еналаприл [22-25]. Окрім того, антигіпертензивна ефективність лізиноприлу не менша, ніж у таких представників класу антагоністів рецепторів ангіотензину II, як вальсартан [26], лозартан [27] і телмісартан [28]. Хоча й при використанні лізиноприлу частіше спостерігався розвиток кашлю, але разом з тим він сприяв підвищенню чутливості периферичних тканин до інсуліну, тоді як антагоніст рецепторів ангіотензину — ні [27].

Важливою характеристикою антигіпертензивної дії є співвідношення T/Р, що вираховується шляхом ділення показника зниження АТ наприкінці дії препарату (22-24 години після прийому) на величину зниження АТ під час піку дії препарату. Дане співвідношення характеризує ста-більність зниження АТ протягом доби. В ідеалі воно має наближатися до 100%, що свідчить про абсолютно однакове зниження АТ протягом усього періоду дії препарату. На практиці бажаним є перевищення рівня 50%. За даними дослідження SMILE для лізиноприлу співвідношення Т/Р становить для систолічного АТ 61%, для діастолічного АТ — 59% [29].

Основною метою антигіпертензивного лікування є не тільки зниження АТ, але й збереження при цьому високих стандартів якості життя пацієнтів, мінімізація побічних ефектів та зменшення ризику серцево-судинних ускладнень, основними з яких є смерть, інфаркт міокарда. Бажання з’ясувати, чи є відмінності між основними класами антигіпертензивних препаратів щодо зниження жорстких кардіальних кінцевих точок, привело до проведення фундаментального дослід-ження ALLHAT [30]. До нього було включено 33 357 хворих на АГ віком понад 55 років з принаймні одним додатковим фактором серцево-судинного ризику (перенесений ІМ або інсульт, гіпертрофія лівого шлуночка, цукровий діабет 2 типу, куріння, низький рівень холестерину ЛПВГ). Первинною кінцевою точкою дослідження був розвиток фатальної ішемічної хвороби серця або нефатального інфаркту міокарда. Пацієнти розподілялися в групи лікування хлорталідоном 12,5-25 мг на добу, амлодипіном 2,5-10 мг на добу, лізиноприлом 10-40 мг на добу або доксазозином. Якщо АТ адекватно не контролювався на монотерапії, то до лікування дозволялося додавати або атенолол, або клонідин, або резерпін. Період спостереження становив від 4 до 8 років. Середній вік пацієнтів — 67 років. За расовим складом: 35% — афроамериканці, 19% — латиноамериканці, 46% — належали до європеоїдної раси.

За результатами даного дослідження лізиноприл знижував діастолічний АТ так само ефективно, як і інші препарати, систолічний АТ у групі лізиноприлу був на 2 мм рт. ст. вищим, аніж у групі хлорталідона. Така розбіжність спостерігалася переважно за рахунок пацієнтів афроамериканської раси, у яких систолічний АТ був на 4 мм рт. ст. вищим у групі лізиноприлу, ніж у групі хлорталідону (р<0,05), що пояснюється меншою активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи в цих пацієнтів. Попри таку розбіжність у зниженні АТ, відмінностей між групами лікування по первинній кінцевій точці не було. Спостерігалися деякі відмінності на користь діуретика щодо вторинних кінцевих точок, хоча більшість з них нівелювалися при включенні в аналіз тільки пацієнтів європеоїдної раси. Разом з тим, у порівнянні з хлорталідоном у групі лізиноприлу наприкінці дослідження було достовірно менше пацієнтів з гіперхолестеринемією, гіпокаліємією, цукровим діабетом. Таким чином, дане великомасштабне дослідження ще раз підтвердило досить високу антигіпертензивну ефективність при збереженні сприятливого профілю побічних ефектів. Слід зазначити, що в даному дослідженні використовувалася нераціональна схема комбінованої антигіпертензивної терапії, коли не дозволялося використовувати лізиноприл у поєднанні з антагоністом кальцію або тим же діуретиком.

В осіб похилого віку антигіпертензивні препарати, окрім задовільної ефективності, повинні бути особливо безпечними, не спричиняти ниркової та/або печінкової дисфункції, не викликати ортостатичної гіпотензії та для збільшення піддатливості пацієнта до лікування — прийматися один раз на добу. Лізиноприл відповідає всім вищезазначеним умовам. Так, Laher et al. застосовували лізиноприл для лікування помірної систоло-діастолічної та ізольованої систолічної гіпертензії у 40 пацієнтів з середнім віком 75 років [31]. Тривалість лікування становила 12 тижнів. Використовувалися дози від 5 до 40 мг на добу (середня доза — 20 мг на добу). Протягом усього періоду лікування спостерігалося суттєве зниження АТ від 190/106 мм рт. ст. до 162/89 мм рт. ст. Лікування внаслідок розвитку побічних ефектів доводилося припиняти тільки у 3 пацієнтів. Додатковий препарат (діуретик) застосовували тільки у 2 пацієнтів. Лізиноприл не впливав на гематологічні і біохімічні маркери, а також на функцію нирок. У 25 пацієнтів, які продовжували лікування протягом 1-2 років, спостерігалося стійке зниження АТ зі збереженням функції нирок [32].

При порівнянні лізиноприлу з антагоністами кальцію (верапаміл, ретардна форма ніфедипіну) не виявлено відмінностей у антигіпертензивній ефективності цих препаратів в осіб літнього віку [33, 34]. Показано, що в осіб похилого віку лізиноприл покращує барорефлекторну чутливість [34], що зменшує ризик ортостатичної гіпотензії та підвищує чутливість до інсуліну [35].

Ізольована систолічна гіпертензія (ІСГ) є окремою формою АГ, для якої характерно підвищення систолічного АТ понад 140 мм рт. ст. при нормальному діастолічному АТ (<90 мм рт. ст.). Патофізіологія розвитку ІСГ пов’язана зі збільшенням жорсткості великих судин унаслідок накопичення в них колагену. Розщеплення колагену здійснюється низкою ферментів, активність яких при ІСГ суттєво знижена. Було показано, що лізиноприл збільшує концентрацію матриксної металопротеїнази, «антиколагенового» ферменту в судинній стінці, таким чином сприяючи збільшенню еластичності великих судин та зниженню АТ при ІСГ.

Отже, застосування лізиноприлу при ІСГ, зважаючи на позитивні патофізіологічні ефекти, є доцільним. Дослідження, проведені в даній популяції пацієнтів, підтверджують це. Так, Mancia et al. проводили лікування комбінацією лізиноприлу і гідрохлортіазиду 570 пацієнтів з АГ, у тому числі 165 — з ІСГ [37]. Середній вік пацієнтів становив 68,8±5,8 років. Спостерігалося зниження систолічного АТ на 11,8% і діастолічного АТ на 8,5% від початкового значення.

Інші дослідники проводили порівняння ефективності лізиноприлу і плацебо у 62 пацієнтів з ІСГ [38]. Період спостереження становив 2 роки. Суттєве зменшення АТ спостерігалося тільки в групі лізиноприлу. Окрім того, у групі лізиноприлу зростала еластичність аорти, тоді як у групі плацебо — зменшувалася.

Гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) є визнаним фактором серцево-судинного ризику в осіб з АГ. Препарати, що знижують АТ, ефективно впливають також на регресію ГЛШ. Останні дослідження свідчать про те, що препарати, які більш суттєво знижують ступінь ГЛШ, ефективніше запобігають розвитку серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з АГ (дослідження LIFE). Ефективність лізиноприлу була підтверджена як на тваринних моделях, так і в клініці. Brilla et al. показали, що лізиноприл при застосуванні у гіпертензивних щурів з ГЛШ приводив до нормалізації АТ та регресії гіпертрофії. Відзначалася також повна регресія інтерстиціального фіброзу, нормалізація жорсткості міокарда, зворотний розвиток ремоделювання інтрамуральних коронарних артерій, відновлення вазодилататорної відповіді на ацетилхолін [39].

У дослідженні ELVERA проводилося лікування АГ лізиноприлом у дозі 10-20 мг на добу або амлодипіном 5-10 мг на добу в 165 пацієнтів віком від 60 до 75 років. Тривалість лікування становила 2 роки. Відзначалося зменшення індексу ГЛШ у групі лізиноприлу на 22,4 г/м, а в групі амлодипіну — на 21,8 г/м. В обох групах статистично достовірно покращувалася діастолічна функція лівого шлуночка.

Реноваскулярна гіпертензія є однією з найчастіших форм симптоматичної АГ. Вважається, що інгібітори АПФ протипоказані при білатеральному стенозі обох ниркових артерій або стенозі артерії єдиної нирки через ризик розвитку ниркової недостатності. Однак декілька невеликих досліджень показали можливість безпечного призначення лізиноприлу пацієнтам з реноваскулярною гіпертензією. В одному з них у 11 пацієнтів зі стенозом ниркових артерій (один пацієнт — з білатеральним) лізиноприл ефективно знижував АТ [40]. При цьому максимальний ефект спостерігався через 6 годин, а тривалість антигіпертензивної дії — 24 години. Побічні ефекти при лікуванні лізиноприлом відсутні.

Fyhrquist et al. (1987) спостерігали 11 пацієнтів зі стенозом ниркових артерій (у 3 — білатеральний) віком 24-60 років, які лікувалися лізиноприлом [41]. АТ було знижено з 187±19/112 ±5 мм рт. ст. до 148/87 мм рт. ст. протягом першого тижня титрації дози, і цей ефект підтримувався до 6 місяців від початку лікування. Як і у попередньому дослідженні, побічних ефектів не спостерігали і препарат добре переносився пацієнтами.

Таким чином, за результатами попередніх досліджень лізиноприл можна безпечно призначати при реноваскулярній гіпертензії або наявності стенозу ниркових артерій, контролюючи основні показники функції нирок. Питання про можливість лікування лізиноприлом пацієнтів з білатеральним стенозом або стенозом ренальної артерії єдиної нирки залишається відкритим.

Ураження нирок є одним з ускладнень хронічної АГ. Низка досліджень показала, що лізиноприл має суттєву ренопротекторну дію у пацієнтів з АГ та недіабетичною нефропатією. Donohoe et al. (1987) призначали лізиноприл для лікування АГ 23 пацієнтам з ознаками ниркової дисфункції [42]. Лікування розпочиналося з дози 5 мг на добу, яка поступово підвищувалася до досягнення оптимального ефекту. Протягом 12 тижнів лікування середня доза лізиноприлу становила 10 мг на добу. Автори спостерігали достовірне зниження АТ без погіршення ниркової функції. В інших роботах було показано, що при гіпертензивній недіабетичній нефропатії лікування лізиноприлом достовірно покращує рівень клубочкової фільтрації, зменшує екскрецію альбуміну з сечею та рівень мікроальбумінурії, а також має більший ренопротекторний вплив, ніж лікування антагоністами кальцію [43-45].

За рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2003 р.), лізиноприл, як і інші інгібітори АПФ, у першу чергу призначається пацієн-там з АГ на фоні застійної серцевої недостатності, лівошлуночкової дисфункції, після гострого ІМ, мають ознаки недіабетичної нефропатії, діабетичної нефропатії 1 типу, протеїнурію. Основними протипоказаннями до застосування є вагітність, гіперкаліємія та двобічний стеноз ниркових артерій.

Лікування інгібіторами АПФ на теперішній час є основою терапії застійної серцевої недостатності. Вони повинні призначатися всім пацієнтам зі зменшеною лівошлуночковою систолічною функцією, що виражається зниженням фракції викиду менше за 40-45% [47]. Доза інгібітора АПФ має титруватися до максимально ефективної, якою для лізиноприлу є 32,5-35 мг на добу (дослідження ATLAS) [48]. З практичної точки зору рекомендується розпочинати лікування з дози 2,5 мг на добу і поступово її підвищувати під контролем рівня креатиніну до 5-20 мг на добу, а при добрій переносимості препарату — до 40 мг/добу.

Призначення інгібіторів АПФ при інфаркті міокарда має тривалу історію, протягом якої спостерігалися як позитивні, так і негативні результати. Необхідність призначення обгрунтовується тим, що вони можуть здійснювати антиремодулюючий ефект, таким чином запобігаючи розвитку серцевої недостатності та інших життєвозагрожуючих ускладнень. У дослідженні GISSI-3 лізиноприл призначався з першої доби гострого ІМ у 19394 пацієнтів починаючи з дози 2,5 мг на добу [49]. Її поступово підвищували до 10 мг на добу. У групі пацієнтів, що приймали лізиноприл, спостерігалося статистично достовірне зменшення смертності на 11% на 6-й тиждень спостереження.

Грунтуючись на даних цього, а також деяких інших досліджень, Європейське товариство кардіологів рекомендує починати застосування інгібі-торів у перші 24 години після початку гострого ІМ у всіх пацієнтів, особливо за наявності високого ступеня серцево-судинного ризику. З обережністю слід підходити до застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів з ознаками артеріальної гіпотензії.

Цукровий діабет часто перебігає на фоні АГ. При цукровому діабеті 1 типу АГ може бути наслідком розвитку діабетичної нефропатії, а при діабеті 2 типу — складовою метаболічного синдрому. Діабетична нефропатія розвивається як внаслідок гіпертензивного ураження нирок, так і внаслідок негативного впливу хронічної гіперглікемії та гіпер-інсулінемії на функцію ендотелію. Інгібітори АПФ здатні ефективно коригувати дисфункцію ендотелію та інші патологічні порушення, що розвиваються при цукровому діабеті. Багатьма дослідженнями було показано важливість застосування блокаторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи для зменшення ризику розвитку діабетичної нефропатії та уповільнення її прогресування. Так, O’Donnell et al. (1993) продемонстрували зниження рівня екскреції альбуміну з сечею та мікроальбумінурії у 27 пацієнтів з діабетичною нефропатією типу 1 і 2 при лікуванні низькими дозами лізиноприлу протягом 48 тижнів [50]. Окрім того, застосування лізиноприлу в пацієнтів з цукровим діабетом зменшує протеїнурію, уповільнює зниження кліренсу креатиніну [51], зменшує рівень глюкози натще та рівень стимульованого інсуліну [52]. Лізиноприл у пацієнтів з цукровим діабетом здійснює судинно- та нейропротекторний ефекти шляхом зменшення транскапілярного проникнення альбуміну плазми [53], збільшує швидкість проведення моторними та чутливими нервовими волокнами, покращує теплову та вібраторну чутливість [54].

Такі позитивні результати застосування лізиноприлу при цукровому діабеті зумовили проведення декіль-кох досліджень за програмою EUCLID з вивчення впливу лізиноприлу на мікроваскулярні ускладнення цукрового діабету незалежно від зниження АТ. В одному з них брали участь 530 пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, віком 20-59 років, без АГ [55]. Одна група пацієнтів отримувала лізиноприл, інша — плацебо. Протягом 2 років лікування в групі лізиноприлу спостерігалося зниження альбумінурії на 18,8% (р=0,03) та зменшення альбумінурії серед пацієнтів з початковою мікроальбумінурією на 49,7% (р=0,04) у порівнянні з плацебо. В іншому дослідженні брали участь 325 пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, віком 20-59 років, без АГ. Аналогічно попередньому, в одній групі застосовувався лізиноприл, в іншій — плацебо. Тривалість лікування становила 2 роки. У групі лізиноприлу спостерігалося зниження ризику прогресування ретинопатії на 50%, зниження ризику прогресування ретинопатії на 2 ступеня та більше на 73% та зниження ризику прогресування до проліферативної ретинопатії на 82%.

Загалом, лізиноприл належить до препаратів з дуже сприятливим профілем побічних ефектів. За даними одного з найбільших спостережень, найчастішими побічними ефектами при застосуванні лізиноприлу є кашель (4,0%), запаморочення (2,3%), головний біль (2,1%), слабкість (1,7%), нудота (1,0%) [3]. Кашель унаслідок накопичення брадикініну та подразнення рецепторів бронхо-легеневої системи, є найчастішим побічним ефектом при застосуванні інгібіторів АПФ. Часто при загалом добрій переносимості та ефективності препарат доводиться відміняти через розвиток даного побічного ефекту. Разом з тим результати порівняльних досліджень показують, що інгібітори АПФ з подовженим періодом дії рідше призводять до розвитку кашлю. Так, Yesil et al. (1994) провели порівняльну оцінку частоти виникнення кашлю при застосуванні різних інгібіторів АПФ (еналаприл 10-20 мг на добу, каптоприл 25-75 мг/добу, периндоприл 2-8 мг на добу, лізиноприл 5-20 мг на добу) у 1113 пацієнтів. Виникнення кашлю реєструвалося у 7% пацієнтів, що приймали еналаприл, 5,1% — каптоприл, 2,2% — периндоприл, 1,6% — лізиноприл [56].

Отже, лізиноприл є несульф-гідрильним інгібітором АПФ тривалої дії зі сприятливим профілем побічних ефектів. Основними показаннями до його застосування є АГ, застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда, недіабетична нефропатія, цукровий діабет для запобігання розвитку мікроваскулярних ускладнень (нефропатія, ретинопатія, нейропатія). Препарат призначається для перорального прийому 1 раз на добу в початковій дозі 5 мг, яка може підвищуватися до 20 мг, а в окремих випадках до 40 мг, для досягнення оптимальної терапевтичної дії. Початкова доза може бути знижена до 2,5 мг, особливо при лікуванні застійної серцевої недостатності, в осіб літнього віку, при цукровому діабеті та в інших ситуаціях зі схильністю до постуральної чи постпрандіальної гіпотензії. За своєю антигіпертензивною ефективністю лізиноприл не поступається іншим групам препаратів, а також супроводжується низькою частотою розвитку побічних ефектів. Для лікування АГ препарат може використовуватися як у вигляді монотерапії, так і в ком-бінації з іншими антигіпертензивними засобами.

Література

1. Armayor GM, Lopez LM. Drug Intell Clin Pharm 1988;22(5):365-72.
2. Thomson M, Droussin AM, De Lame PA, Lame PA. Acta Cardiol 1990;45(4):297-309.
3. Huckell VF, Belanger LG, Kazimirski M et al. Clin Ther 1993;15(2):407-22.
4. Bolzano K, Arriaga J, Bernal R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9 Suppl 3:S43-7.
5. Graettinger WF, Lipson JL, Klein RC et al. Chest 1989;96(1):74-9.
6. Beevers DG, Blackwood RA, Garnham S et al. Am J Cardiol 1991;67(1):59-62.
7. Pannier BE, Garabedian VG, Madonna O et al. Cardiovasc Drugs Ther 1991;5(4):775-81.
8. Frimodt-Moeller J, Poulsen DL, Kornerup HJ, Bech P. J Hum Hypertens 1991;5(3):215-21.
9. De Cesaris R, Ranieri G, Filitti V et al. Clin Pharmacol Ther 1993;53(3):360-7.
10. Saku K, Liu K, Takeda Y et al. Clin Ther 1995;17(6):1136-46.
11. Witchitz S, Serradimigni A. J Hum Hypertens 1989;3 Suppl 1:29-33.
12. Os I, Bratland B, Dahlof B et al. J Hypertens 1991;9(12):1097-104.
13. Eber B, Brussee H, Rotman B et al. Angiology 1992;43(6):482-9.
14. Predel HG, Kramer HJ. J Hum Hypertens 1994;8(10):777-80.
15. Stanton AV, Chapman JN, Mayet J et al. Clin Sci (Lond) 2001;101(5):455-64.
16. van Leeuwen JT, Smit AJ, May JF et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(6):983-9.
17. Jensen HA. Clin Exp Hypertens A 1992; 14(6): 1095-110.
18. Reisin E, Weir MR, Falkner B et al. Hypertension 1997;30(1 Pt 1):140-5.
19. Gosse P, Dallocchio M, Gourgon R. J Hum Hypertens 1989;3 Suppl 1:23-8.
20. Whelton A, Miller WE, Dunne B Jr et al. J Clin Pharmacol 1990;30(12):1074-80.
21. Rumboldt Z, Simunic M, Bagatin J et al. Int J Clin Pharmacol Res 1993;13(1):35-41.
22. Espinel CH, Williams JL, Coughlin SS. Clin Ther 1990;12(2):181-90.
23. Conway J, Coats AJ, Bird R. J Hum Hypertens 1990;4(3):235-9.
24. Whelton A, Dunne B Jr, Glazer N et al. J Hum Hypertens 1992 Aug;6(4):325-31.
25. Coca A, Sobrino J, Modol J et al. J Hum Hypertens 1996;10(12):837-41.
26. Black HR, Graff A, Shute D et al. J Hum Hypertens 1997;11(8):483-9.
27. Fogari R, Zoppi A, Corradi L et al. Br J Clin Pharmacol 1998;46(5):467-71.
28. Neutel JM, Frishman WH, Oparil S et al. Am J Ther 1999;6(3):161-6.
29. Omboni S, Fogari R, Palatini P et al. Hypertension 1998;32(3):424-9.
30. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2981-2997.
31. Laher MS, Natin D, Rao SK et al. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9 Suppl 3:S69-71.
32. Laher MS. Drugs 1990;39 Suppl 2:55-63.
33. Weir MR, Lavin PT. Clin Ther 1991;13(3):401-8.
34. Egan BM, Fleissner MJ, Stepniakowski K et al. J Hypertens 1993;11(10):1113-20.
35. Paolisso G, Balbi V, Gambardella A et al. J Hum Hypertens 1995;9(7):541-6.
36. Laviades C, Varo N, Fernandez J et al. Circulation 1998;98(6):535-40.
37. Mancia G, Grassi G, J Cardiovasc Pharmacol 1997; 30(5): 548-53.
38. Heesen WF, Beltman FW, Smit AJ et al. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37(5):512-21.
39. Brilla CG, Janicki JS, Weber KT. Circulation 1991 May;83(5):1771-9.
40. Karlberg BE, Rosenqvist U. Acta Med Scand Suppl 1986;714:33-42.
41. Fyhrquist F, Gronhagen-Riska C, Tikkanen I, Junggren IL. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9 Suppl 3:S61-5.
42. Donohoe JF, Laher M, Doyle GD, Cooper WD. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9 Suppl 3:S66-8.
43. Ranieri G, Andriani A, Lamontanara G, De Cesaris R. Clin Pharmacol Ther 1994;56(3):323-30.
44. Abate D, Cafa R, Castellino AR et al. Minerva Cardioangiol 1995;43(7-8):303-7.
45. Ogawa Y, Haneda T, Hirayama T et al. Hypertens Res 2000;23(6):607-12.
46. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003, 21:1011-1053.
47. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001, 22, 1527-60.
48. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW et al. Circulation 1999; 100: 2312-8.
49. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet. 1994;343:1115-1122.
50. O’Donnell MJ, Rowe BR, Lawson N et al. J Hum Hypertens 1993;7(4):327-32.
51. Bakris GL, Copley JB, Vicknair N et al. Kidney Int 1996;50(5):1641-50.
52. Zehetgruber M, Beckmann R, Gabriel H et al. Thromb Res 1996;83(2):143-52.
53. Nielsen FS, Rossing P, Gall MA et al. Scand J Clin Lab Invest 1997;57(5):427-34.
54. Reja A, Tesfaye S, Harris ND, Ward JD. Diabet Med 1995;12(4):307-9.
55. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997;349:1787-92.
56. Yesil S, Yesil M, Bayata S, Postaci N. Angiology 1994;45(9):805-8.