Эволюция терапии мигрени: от алкалоидов спорыньи — до Антимигрена

…Что такое истина?
— Истина прежде всего в том,
что у тебя болит голова, и болит так сильно,
что ты малодушно помышляешь о смерти …
…Но мучения твои сейчас кончатся, голова пройдет.
М. Булгаков «Мастер и Маргарита»

Еще раз о наболевшем…

Мигрень (гемикрания) — одна из наиболее распространенных нозологических форм первичной головной боли. Заболевание характеризуется периодическими приступами пульсирующей головной боли продолжительностью от 4 до 72 часов, как правило, односторонней локализации в лобно-височной области, которая сопровождается повышением чувствительности к свету — фотофобией и к звуку — фонофобией, а также тошнотой и иногда рвотой (А. В. Амелин и соавт., 2001).

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в различных странах мира, мигренью страдают от 3 до 16%, а по некоторым данным до 30% населения. При этом мужчины составляют от 2 до 15%, а женщины от 6 до 25% всей популяции. Соотношение мужчин и женщин составляет 1 : 2,5 или 2 : 4 (А. М. Вейн и соавт., 1995; B. K. Rasmussen et al., 1991; W. F. Stewart et al., 1992) .

Мигрень чаще встречается в юношеском и молодом возрасте, чем в детском и пожилом. Пик распространенности заболевания среди женщин приходится примерно на 40 лет, среди мужчин — на 35 (W. F. Stewart et al., 1992).

Приступы мигрени существенно влияют на трудоспособность и качество жизни пациентов и членов их семьи. Отмечено, что если приступы мигрени возникают лишь два раза в месяц, то больной теряет в творчески активном возрасте (между 15 и 45 годами) два года жизни (А. М. Вейн и соавт., 1994). Сравнительная оценка качества жизни больных, страдающих мигренью, ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью и диабетом, показала достоверное снижение этого показателя у пациентов, страдающих мигренью (A. L. Stewart et al., 1989).

Прямые и косвенные экономические потери, связанные с мигренью, в разных странах мира составляют: в Великобритании — более 23 миллионов фунтов стерлингов в год; в США — 430; во Франции — 115; в Канаде — 232; в Швеции — 21 миллионов фунтов стерлингов в год (Internationale Prevalence Survey, Glaxo Holdings, Data on File, 1991).

Как возникает мигрень…
Здесь можно найти ключ к успеху?

Для того чтобы приблизиться к пониманию механизмов действия современных противомигренозных препаратов, необходимо представлять патогенетические механизмы развития данного заболевания.

Существует ряд теорий, в которых предпринята попытка объяснения этиопатогенеза мигрени. Наиболее распространенными теориями, главные положения которых легли в основу разработки современной концепции фармакотерапии мигрени, являются тромбоцитарная и тригемино-васкулярная теории (Siberian Antipain Found, 2001). Первая основана на предположении, что вследствие агрегации тромбоцитов высвобождается значительное количество биогенного амина серотонина (5-гидрокситриптамин 5-НТ), что вызывает сужение сосудов в продромальной фазе мигренозного приступа. Затем тромбоцитарное депо 5-НТ истощается, что приводит к дефициту данного соединения в ткани мозга и к последующему чрезмерному расширению сосудов. Необходимо отметить, что ряд соединений, которые входят в состав пищевых продуктов, например упомянутый выше тирамин, конкурируют с серотонином за связь с рецепторами 5-НТ, вызывая вазодилатацию.

Согласно тригемино-васкулярной теории приступ мигрени сопровождается раздражением стволовых структур мозга, которое через ветви тройничного нерва передается на сосуды твердой мозговой оболочки и некоторые другие артерии. Вследствие этого в стенке сосуда, иннервируемой тройничным нервом, выделяются нейропептиды, в частности субстанция Р, обладающая провоспалительными свойствами. Развивающееся асептическое нейрогенное воспаление приводит к раздражению ноцицептивных терминалей афферентных волокон тройничного нерва (M. A. Moskowitz, F. M. Cutrer, 1993). Именно на этом этапе патогенеза мигрени возникает головная боль. Дополнительным фактором патогенеза развития мигренозного процесса является активация метаболизма серотонина в тромбоцитах, вследствие чего концентрация 5-НТ в этих клетках снижается, а его метаболитов в моче повышается.

Очень важно…

Остановимся на современных принципах фармакотерапии мигрени.

Терапию мигрени проводят по двум направлениям: купирование цефалгических приступов и их профилактика.

Основная цель лечения мигрени состоит не только в устранении головной боли и сопутствующих вегетативных симптомов, но и в быстром восстановлении дееспособности больного и повышении качества его жизни. Исходя из существующих представлений об этиопатогенетических механизмах развития мигрени, упомянутых выше, наиболее эффективными и широко применяемыми в клинической практике лечения мигрени являются препараты со специфическим противомигренозным действием — агонисты 5-НТ1 рецепторов, представителями которых являются производные эрготамина и триптана.

О днях Очакова и покоренья Крыма…

Эрготамин и дигидроэрготамин — первые агонисты серотониновых рецепторов, которые используются для лечения мигрени с 30-х и 40-х годов ХХ века. Однако помимо серотониновых рецепторов они действуют и на a-адрено-, а также дофаминовые рецепторы. Такой неселективный тип связывания означает, что применение данных препаратов может сопровождаться широким спектром нежелательных побочных эффектов.

Самые частые побочные эффекты алкалоидов спорыньи — это нарушения со стороны органов ЖКТ, в том числе тошнота или рвота (11%), головокружение (4%), недомогание, слабость (3%).

Усиление имевшихся в начале лечения тошноты и рвоты отмечено в 5 из 7 контролируемых плацебо рандомизированных клинических исследований эрготамина тартрата (R. Lipton, 1997).

Наиболее опасным последствием передозировки эрготаминсодержащих средств является длительный вазоспазм, что может привести к нарушению кровообращения в конечностях. Спазм периферических сосудов под действием алкалоидов спорыньи зачастую рефрактерен к большинству вазодилататоров.

NOTA BENE! Врач и провизор, помни!

При применении препаратов эрготамина описаны явления физической зависимости, риск развития которой повышается при приеме более 10 мг эрготамина в неделю или иной дозы препарата чаще, чем два раза в неделю. При развитии физической зависимости от эрготамина наблюдается синдром отмены, характеризующийся непреодолимым желанием продолжить лечение эрготамином головной боли, тошноты, рвоты и возбужденного состояния, имитирующем мигренозную атаку (V. L. Perrini,1985; А. М. Вейн и соавт., 1995; Бертрам Г. Катцунг, 1998).

Эра триптанов…

В 90-х годах началась новая эра терапии мигрени с созданием новой группы эффективных противомигренозных препаратов — селективных агонистов 5-НТ_1В/D-рецепторов, предназначенных для купирования приступов мигрени. Селективные агонисты 5-НТ_1В/D-рецепторов называют также триптанами, поскольку все они являются производными серотонина (5-гидрокситриптамина).

Суматриптан, первый из этой группы препаратов, был создан в начале 80-х годов учеными компании «Glaxo», а в практической медицине его применяют с 1990 года.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлен препарат Антимигрен, созданный на основе субстанции суматриптана, производства фармацевтической компании «Здоровье», г. Харьков. Антимигрен является генерическим аналогом препарата Имигран производства фармацевтической компании «GSK».

Первые клинические исследования показали, что суматриптан эффективно купирует приступы мигрени посредством избирательной активации 5-НТ_1В/D-рецепторов, что вызвало огромный интерес к этому препарату нового типа.

Выявление 5-НТ_1В/D-рецепторов как мишеней для препаратов, обладающих противомигренозной активностью, стимулировало создание целого ряда новых селективных агонистов 5-НТ_1В/D-рецепторов II поколения: к ним относят наратриптан, золмитриптан, ризотриптан, элетриптан, фроватриптан и алмотриптан.

Золотой стандарт…

За прошедшее десятилетие во многих странах Европы, США, Японии и России были проведены десятки многоцентровых клинических исследований эффективности и безопасности суматриптана, благодаря которым является самым изученным препаратом среди агонистов 5-НТ_1В/D-рецепторов и служит препаратом сравнения в исследованиях новых противомигренозных средств.

Применение препаратов суматриптана (Антимигрена) позволяет избежать побочных явлений, проявляющихся при применении препаратов спорыньи, обусловленных неизбирательным влиянием на различные рецепторы головного мозга.

Триптаны избирательно взаимодействуют с рецепторами серотонина, которые согласно Международной классификации рецепторов серотонина относятся к семейству 5-НТ1-рецепторов. В это семейство входят несколько видов рецепторов: 5-НТ_1В-, 5-НТ_1D-, 5-НТ_1Е-, 5-HT_1F- и 5-НТ1А-рецепторы. Препараты с высокой эффективностью взаимодействуют с 5-НТ1В- и 5-НТ1D-рецепторами, с меньшей эффективностью — с 5-HT1F-рецепторами и еще менее эффективно — с 5-НТ_1А-рецепторами [1-3] и практически не взаимодействуют с 5-НТ_1Е-рецепторами [1]. Триптаны неактивны в отношении рецепторов серотонина, относящихся к другим семействам рецепторов возбуждающих и тормозных аминокислот, опиатным рецепторам, бензодиазепиновым рецепторам, не взаимодействуют с акцепторными участками кальциевых каналов [1-3].

В сосудах сердца также имеется популяция 5-НТ_1В-рецепторов, опосредующих вазоконстрикторные эффекты серотонина [12, 13]. Поэтому препараты этой группы вызывают вазоконстрикцию сосудов сердца. Однако, по данным ангиографических и экспериментальных исследований, суматриптан так же, как и другие препараты данной группы, уменьшает просвет коронарных сосудов на 10-20%, при этом вазоконстрикторный эффект является кратковременным [14, 15]. Сосудосуживающий эффект триптанов менее выражен по сравнению с серотонином. В связи с этим полагают, что в терапевтических дозах препараты этой группы не вызывают ишемию сердца у здоровых людей [15]. У больных, имеющих сердечно-сосудистые заболевания, применение триптанов может ассоциироваться с ишемией миокарда, поэтому не следует назначать при патологии сердечно-сосудистой системы и сахарном диабете.

Доказательная медицина…

В 20 двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях, в которых приняло участие около 3 тысяч больных мигренью, продемонстрировано, что суматриптан в дозе 100 мг при приеме внутрь [16, 17, 21, 23] эффективнее плацебо. Через 2 часа после приема препарата или плацебо об уменьшении или исчезновении боли сообщили 59% и 28% больных соответственно. Основным критерием эффективности было уменьшение или исчезновение боли через 2 часа после применения препарата. Нежелательные явления наблюдались у 40% больных, принимавших препарат, и у 24% использовавших плацебо. У большинства пациентов эти явления были кратковременными и легковыраженными.

Сравнительная эффективность производных эрготамина и суматриптана (580 больных): сравнивалась эффективность приема эрготамина в дозе 2 мг в сочетании с кофеином в дозе 100 мг и приема суматриптана в дозе 100 мг [32]. На фоне применения эрготамина по сравнению с группой суматриптана отмечено статистически значимое снижение доли больных, у которых интенсивность головной боли уменьшалась (48% и 66% соответственно). В группе эрготамина по сравнению с группой суматриптана отмечено статистически значимое повышение числа приступов, при которых требовалось дополнительное применение лекарственных препаратов (44% и 24% соответственно).

Дозы 50 и 100 мг сходны по своей эффективности и превосходили эффективность дозы 25 мг; число нежелательных явлений при приеме суматриптана (Антимигрена) в дозах 50 и 25 мг меньше по сравнению с дозой 100 мг. Вместе с тем результаты одного исследования показали, что 35 и 31% больных для купирования мигренозной атаки предпочитают принимать суматриптан (Антимигрен) в дозе 100 и 50 мг соответственно и 21% больных хотели бы использовать меньшую дозу препарата — 25 мг [24].

В последние годы проводятся исследования, в которых сопоставляется эффективность суматриптана (Антимигрена), принимаемого внутрь, в различные периоды головной боли, различающиеся своей интенсивностью. Проведенный анализ показал, что применение суматриптана (Антимигрена) в фазу слабой головной боли может повысить эффективность лечения. Полагают, что применение суматриптана (Антимигрена) в более ранние сроки эффективнее, поскольку остановить приступ легче на ранних этапах, чем в более поздние сроки, когда весь каскад патогенетических механизмов, по-видимому, уже запущен [25].

В целом суматриптан (Антимигрен) хорошо переносится, наиболее часто больные сообщают о следующих нежелательных явлениях: тошнота, рвота, нарушения вкуса, чувство тяжести, чувство сдавливания грудной клетки, боли в шее, утомляемость, головокружение, сонливость, покалывание, приливы, жжение, ощущение тепла и жара. Нежелательные явления обычно слабовыражены и быстро проходят.

Подведем итоги

Таким образом, суматриптан (Антимигрен) как селективный агонист 5-НТ_1В/D-рецепторов является высокоэффективным и безопасным средством для купирования приступов мигрени. По данным последних исследований, эффективность препарата повышается, если больные принимают суматриптан (Антимигрен) в фазу слабой головной боли, а не во время развернутого приступа.

Не рекламы ради

Еще раз хочется акцентировать внимание пациентов и врачей на том, что препараты суматриптана, в частности Антимигрен, не применяют в межприступный период с профилактической целью, так как они показаны для быстрого купирования уже начинающегося приступа мигрени.

В исследованиях безопасности суматриптана как представителя этой группы препаратов приняли участие более 8 млн. пациентов и было изучено более 340 млн. приступов. В целом полученные данные демонстрируют хорошую переносимость суматриптана.

NOTA BENE! Врач и провизор, помни!

При назначении Антимигрена следует помнить, что все триптаны уменьшают просвет коронарных сосудов на 10-20% при терапевтических дозах, поэтому препараты этой группы не следует назначать больным с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и нарушениями мозгового кровообращения.

В заключение

Таким образом, селективность суматриптана (Антимигрена) к 5-НТ₁-серотониновым рецепторам головного мозга позволяет:

• быстро и эффективно купировать начинающийся приступ мигрени;
• избежать проявления системных вазоконстрикторных эффектов, присущих алкалоидам спорыньи;
• существенно сузить круг противопоказаний при назначении суматриптана (Антимигрена) (в отличие от алкалоидов спорыньи);
• избежать нежелательных эффектов со стороны ЦНС (психическая зависимость, галюциногенное действие), присущих алкалоидам спорыньи.

Литература

1. Beattie DT, Connor HE, Feniuk W, Humphrey PPA. Rev Contemp Pharmacother 1994; 5: 285-94.
2. Goadsby PJ. In: Goadsby PJ, Silberstein SD (Eds). Headache. Boston, Butterworth-Heineman, 1997; 5-25.
3. Martin GR. In: Goadsby PJ, Silberstein SD (Eds). Headache. Boston, Butterworth-Heineman, 1997; 25-39.
4. Goadsby PJ, Edvinson L. Ekman R. Ann Neurol 1990; 28: 183-7.
5. Edvinsson L, Ekman R, Jansen J. et al. J Cereb Blood Flow Metab 1987; 7: 720-8.
6. Kaube H, Hoskin KL, Goadsby PJ. Br J Pharmacol 1993; 109: 788-92.
7. Goadsby PJ, Hoskin KL. Pain 1996; 67: 355-9.
8. Cumberbatch MJ, Hill RG, Hargreaves RJ. Eur J Pharmacol 1997; 328: 37-40.
9. Ferrari MD, Saxena PR. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 129-34.
10. Longmore J, Shaw D, Hopkins R. et al. Cephalgia 1997; 17: 833-42.
11. Humphrey PPA, Feniuk W. Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 444-6.
12. Connor HE, Feniuk W, Humphrey PPA. Eur J Pharmacol 1989; 161: 91-4.
13. Bax WA, Renzenbrink GJ, Van Heuven-Nolsen D. et al. Eur J Pharmacil 1993; 239: 203-10.
14. Maclntyre PD, Bhargava B, Hogg KJ. et al. Circulation 1993; 87: 401-5.
15. Maasen VanDenBrink AM, Reekers M, Bax WA. et al. Circulation 1998; 98: 25-30.
16. Jhee SS, Shiovitz T, Crawford AW. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (3): 189-205.
17. Bates D, Ashford E, Dawson R. et al. Neurology 1994; 44: 1587-92.
18. Tfelt-Hansen P, De Vries P, Saxena P. Drugs 2000; 60 (6): 1260-86.
19. Goadsby PJ. J Neurol Neurosurgery Psychiatry 1998; 64 (2): 143-7.
20. Goldstein J, Ryan R, Jiang K. et al. Headache 1998; 38: 737-47.
21. Plaffenrath V, Cunin G, Sjonell G. et al. Headache 1998; 38: 184-90.
22. Tfelt-Hansen P. Cephalalgia 1993; 13: 238-44.
23. Oral Sumatriptan Dose-defining Study Group. Sumatriptan- an oral dose-defining study. Eur Neurol 1991; 31: 300-5.
24. Salonen R, Ashford EA, Hassani H. and the S2BM11 Study Group. Int J Clin Pract 1999; Suppl. 105: 16-24.
25. Cady RK, Sheftell F, Lipton RB. et al. Clinical Therapeutics 2000; 22: 1035-48.
26. Perry CN, Markham A. Drugs 1992; 43: 776-98.
27. Salonen R, Asford E, Dahlof C. et al. J Neurol 1994; 241: 463-9.
28. Duquesnoy C, Mamet JP, Summer D. et al. Eur J Pharm Sci 1998; 6: 99-104.
29. Kempsford RD, Baille P, Fuseau E. Cephalalgia 1997; 17: 408.
30. Вейн А.М., Колосова О.А., Яковлев Н.А., Слюсарь Т.А. Мигрень. М., 1995, 180 с.
31. Вейн А.М. Головная боль//Журнал «Неврология и психиатрия» им. С.С.Корсакова, 1996. т. 96, с. 5-8.
32. Hakkarainen H. Ergotamine vs. metoclopramide vs. their combination in acute migraine attacks. Headache 1982; 22:10-12.