Применение препарата Кардонат в комплексном лечении хронической критической ишемии нижних конечностей (укр)

У структурі захворювань серцево-судинної системи особливе місце займають облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок і його ускладнення — ішемія нижніх кінцівок (ІНК) [1,2]. Клінічною ознакою ішемії тканин кінцівок є біль і порушення кровопостачання, а біохімічною — гіпоксія і активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [3]. Незворотні зміни і загибель клітин при гіпоксії зумовлені порушенням багатьох метаболічних шляхів у мітохондріях і цитоплазмі, що супроводжується розвитком ацидозу, активацією вільнорадикального окислення, пошкодженням біологічних мембран [4]. Порушується енергетичний статус клітин зі зниженням таких функцій, як електрогенна, скорочувальна, терморегуляторна, транспортна, обмінна, підтримання осмотичного тиску, синтетичних процесів тощо [5]. У нормі, який би енергетичний субстрат не поглинався із крові, існують метаболічні шляхи «спрощення» або «стандартизації» цього субстрату. У кінцевому результаті всі органічні сполуки перетворюються на ацетил-коензим А (ацетил-КоА), який потім поступає в цикл лимонної кислоти (цикл Кребса), де в процесі окисного фосфорилювання відбувається синтез АТФ. За відсутності нормального кровопостачання зменшується доставка кисню, сповільнюється окислення вільних жирних кислот, мітоходріальне окисне фосфорилювання та синтез АТФ [6,7]. Відбувається порушення метаболічної активності клітин, що призводить до розвитку енергодефіциту, а як відомо природний антиоксидантний захист потребує достатнього енергозабезпечення.

Надмірна активність перекисного окислення ліпідів та вільнорадикального окислення білків обмежується антиоксидантами. До ферментних антиоксидантів відносяться супероксиддисмутаза (СОД), глютатіонпероксидаза (ГП), каталаза, які містяться в клітинних структурах. Неферментні антиоксиданти — вітаміни Е, К, С, убіхінони, гаптоглобін, глюкоза, каротиноїди — пригнічують активність вільних радикалів у крові. Зміни структури і функції субстратів, на які діють вільні радикали, в кінцевому результаті залежать від співвідношення активності оксидантів та антиоксидантної системи [7]. В останній час у клініцистів зростає зацікавленість до засобів метаболічної дії [8]. Сучасні підходи до метаболічної терапії базуються на підсиленні природних адаптаційних процесів організму, оскільки всі метаболічні препарати в тій чи іншій мірі є природними субстратами організму або модулюють їх синтез de novo [9].

Метою нашої роботи була оцінка ефективності препарату Кардонат у комплексному лікуванні порушень кровопостачання тканин кінцівок. Кардонат застосовувався в формі капсул виробництва Вінницького фармацевтичного підприємства «Сперко Україна». До складу однієї капсули препарату входить 100 мг L-карнітину, 50 мг лізину, 50 мг кокарбоксилази (коферментна форма вітаміну В1), 50 мг піридоксаль-5-фосфату (коферментна форма вітаміну В6) і 1 мг кобамаміду (коферментна форма вітаміну В12). L-карнітин відноситься до засобів із анаболічною дією. Він виконує функції головного кофактора метаболізму жирних кислот у серці, нирках, печінці і скелетних м’язах [10]. Саме метаболізм жирних кислот є основним джерелом утворення АТФ [11]. Карнітин сприяє їх повному окисленню в нормооксичних умовах та усуває токсичний вплив недоокислених продуктів обміну при гіпоксії шляхом зворотного транспорту недоокислених жирних кислот з мітохондрій у цитоплазму, розблоковуючи таким чином мітохондріальні ферменти [9]. Лізин — незамінна амінокислота, яка приймає участь у процесах асиміляції і росту, стимулює мітоз клітин, підсилює осифікацію. Кокарбоксилаза як кофактор багатьох ферментів регулює обмінні процеси в організмі. Особливу роль відіграє в регуляції вуглеводного обміну: знижуючи рівень піровиноградної та молочної кислот, зменшує вираженість ацидозу та покращує засвоєння глюкози. Кокарбоксилаза покращує трофіку нервової тканини та функціонування серцево-судинної системи. Піридоксаль-5-фосфат необхідний для обміну речовин, нормального функціонування центральної і периферичної нервової системи. Це кофермент великої кількості ферментів, які впливають на неокисний обмін амінокислот. Його застосування покращує ліпідний обмін, підвищує рівень глікогену в печінці, активує її детоксикаційні властивості, каталізує нейром’язові процеси. Кобамамід володіє анаболічною активністю, підсилює обмін вуглеводів, білків і ліпідів, стимулює функцію кісткового мозку, що необхідно для нормобластного еритропоезу, приймає участь у синтезі метильних груп, нуклеїнових кислот, креатину, утворенні холіну, метіоніну, що зменшує ризик гіпергомоцистеїнемії як одного з факторів розвитку атеросклерозу та сприяє модуляцї утворення NO [12].

Як відомо, далеко не всім пацієнтам із хронічною критичною ІНК можливо провести реконструктивне ангіохірургічне лікування. Багатьом хворим необхідно проводити консервативне лікування, при якому застосовують різні схеми терапії, що впливають на патогенетичні ланки атеросклеротического процесу, гемореологічних і мікроциркуляторних розладів.

В останні роки з’явилися повідомлення, присвячені застосуванню антиоксидантної терапії [8]. У цьому сенсі необхідним є вивчення стану перекисного окислення ліпідів у пацієнтів з ІНК та впливу лікарських засобів на перебіг захворювання.

Для дослідження дії препарату Кардонат у комплекному лікуванні хворих із хронічною критичною ІНК відбирали пацієнтів із облітеруючим атеросклерозом судин нижніх кінцівок II-III стадій по Фонтейну. У дослідження не включали хворих з важкими супутніми захворюваннями: гострими захворюваннями печінки, нирковою недостатністю, інфарктом міокарда впродовж 3 місяців до початку лікування, а також пацієнтів, які постійно приймають антикоагулянти або дезагреганти.

Лікування проведено 20 хворим (16 чоловікам і 4 жінкам), середній вік яких становив 58,5+1,9 року, тривалість захворювання — 5,9±0,6 року. У досліджуваній групі 18 пацієнтів мали ІНК ІІІа, і тільки у 2 — ІІІб ступеня. У 70% хворих проведена ревізія підколінної артерії, за відсутності можливості проведення реконструктивної операції виконана остеоперфорація, у 30% — консервативна терапія Вазапростаном. Із супутніх захворювань у 18 хворих діагностовані різні клінічні форми ішемічної хвороби серця, у 15 — артеріальна гіпертензія. Із шкідливих звичок у 12 хворих відзначили паління.

Оперовані і неоперовані хворі розподілені на дві рівнозначні групи: до першої (контрольної) ввійшли хворі, яким проводилася комплексна загальноприйнята терапія, у другій — у комплексне лікування включено Кардонат в дозі 1 капсула двічі на добу. Ефективність і переносимість лікування Кардонатом оцінювали по динаміці клінічних проявів захворювання, гемодинамічним параметрам. Стан кровотоку в магістральних судинах оцінювали методом ультразвукового дуплексного сканування судин нижніх кінцівок на апараті «Quantum-2000 «Siemens» з визначенням плечокісточкового індексу (ПКІ). Оцінку дистанції безбольової і максимально стерпної ходьби початково і по закінченні курсу терапії проводили під час фізичного навантаження. Моніторування загального і біохімічного аналізів крові проводили на 2, 6, 10-ту добу лікування. Визначали також нашкірне напруження кисню в процесі лікування. Визначення активності ПОЛ та стану антиоксидантної системи організму проводили за загальноприйнятими методами. Усі досліджувані параметри фіксували в індивідуальній реєстраційній карті хворого.

Повний курс терапії закінчили 18 хворих. Два пацієнти припинили лікування з причин, не пов’язаних з дією препарату; вони відмовилися від продовження лікування у зв’язку із наростанням ішемії кінцівки.

На фоні проведеної терапії виражене клінічне поліпшення відзначене у 88% пацієнтів. У двох хворих не спостерігалося суб’єктивного поліпшення самопочуття. За даними фізичного навантаження встановлене достовірне збільшення дистанції безбольової ходьби в досліджуваній групі на 76% (p<0,001), максимальна тривалість ходьби зросла на 57% (p<0,001) проти 62% і 48% відповідно у контрольній групі.

При дослідженні нашкірного напруження кисню відмічено його зростання в досліджуваній групі на 37,4% проти 28,3% у контрольній. При цьому за даними біохімічного аналізу крові значущих змін білкового складу, рівня креатиніну, сечовини, трансаміназ не виявлено. Відзначалося деяке зниження рівня холестерину з 6,7±1,0 до 6,27±0,3 ммоль/л (p>0,05) і тенденція до зниження вмісту тригліцеридів: з 1,9±0,23 до 1,7±0,2 ммоль/л.

У хворих з хронічною критичною ІНК на фоні інтенсифікації процесів ПОЛ (збільшення вмісту дієнових кон’югат в 1,4 разу, малонового діальдегіду в 2,9 разу) встановлено зниження активності АОЗ, по зниженню рівня ГП в 1,4 разу і рівня каталази з 11,53±0,43 до 11,31±0,45 мкат/л.

Після лікування в досліджуваній групі спостерігалося покращення показників, що вивчалися. Відмічалося зменшення рівня продуктів оксидації на 20% і достовірне (p < 0,05) підвищення антиоксидантного захисту на 24%.

Необхідно відмітити, що до кінця 10-ї доби комплексної терапії із включенням Кардонату деякі пацієнти зі стенокардією напруження відзначили зниження потреби в нітратах і збільшення толерантності до фізичних навантажень. При оцінці переносимості препарату за даними опитування хворих і результатів огляду не відзначено побічних ефектів. Алергічних реакцій на прийом препарату також не спостерігалося.

Застосування Кардонату в комплекному лікуванні хворих із облітеруючими захворюваннями досі не вивчалося, а це представляє значний практичний інтерес у хворих із хронічною критичною ІНК. У нашому дослідженні комплексне лікування із включенням Кардонату приводила до істотного клінічного поліпшення стану хворих, що супроводжувалося позитивною динамікою лабораторних показників і результатів фізичного навантаження: збільшення дистанції безбольової ходьби на 76% (p < 0,001) при зростанні максимальної тривалості ходьби на 57% (p < 0,001) проти 62% і 48% відповідно у контрольній групі.

На фоні значного зменшення клінічних проявів ішемії і збільшення дистанції безбольової ходьби відзначено стимуляцію окисно-відновних процесів у крові кінцівки, що свідчить про покращення кровотоку в дрібних судинах, зокрема в судинах м’язів, та покращення окисно-відновних процесів у тканинах кінцівки.

У нашому дослідженні досягнуто зменшення рівня продуктів оксидації на 20% і достовірне збільшення антиоксидантного захисту (на 24%), що відповідає даним літератури. Ми також відзначили гіполіпідемічний ефект препарату, такого повідомлення ми в літературі не знайшли.

Висновки

1. Комплексна терапія хворих із периферичною формою хронічної критичної ішемії нижніх кінцівок із включенням у загальну схему лікування препарату Кардонат супроводжується зменшенням клінічних симптомів ішемії і збільшенням дистанції безбольової ходьби.
2. Кардонат має виражену антиоксидантну дію, яка пов’язана з стимулюючим впливом на ферменти антиоксидантного захисту, що значно покращує лікування розладів мікроциркуляції і корекцію окисно-відновних процесів у м’яких тканинах ішемізованої кінцівки, поліпшує показники ліпідного обміну.
3. Застосування Кардонату у хворих із мультифокальним ушкодженням зменшує кардіальні симпоми і не викликає розвитку побічних ефектів.

Література

1. Покровский А.В., Кошкин В.М., Кириченко А.А. и др. Вазапростан (простагландин Е1) в лечении тяжелых стадий артериальной недостаточности нижних конечностей// Пособие для врачей. М., 1999, 16 с.
2. Pujia A., Rubba P., Spenser M.P Prevalence of plaques and stenoses detectable by echo-Doppler examination in the femoral arteries of an elderly population// Atherosclerosis. — 1994. — 105. — (2). — Р. 201-208.
3. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Французова С.Б, Минцер В.О. Кардиопротекторы: аспекты фармакодинамики // Международный медицинский журнал, 2002, №1, с. 199-205.
4. Бояринов Г.А., Военнов О.В. Результаты применения Цитохрома С в интенсивной терапии инфаркта миокарда в остром периоде// В сб.: Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. СПб., ВмедА, 1994, с. 117-118.
5. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов// Вестник РАМН, 1998, № 3, с. 10.
6. Зенсков Н.К., Меньщикова Е.Б.,Вольский Н.Н. и др. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз// Успехи современной биологии, 1999, №5, с. 440.
7. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты// Вестник российской медицинской академии, 1998, № 7, с. 43.
8. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловлена ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности// Український кардіологічний журнал, 2000, №4, с. 86-92.
9. Чекман І., Горчакова Н., Загородний М. Метаболітні препарати: експериментально-клінічний аспект // Біохімічна фармакологія, 2003, №2, с. 15-18.
10. Зайков С.В. Кардонат: рецепт жизненной энергии // Здоров’я України, 2002, №12.
11. Пархоменко А., Иркин О., Кожухов С., Брыль Ж. Возможности фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии — реперфузии в эксперименте и клинической практике// Ліки України, 2002, №7-8, с. 2-11.
12. Woo K.S.. Chool P.. Lolin Y.I Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial disfunction in humans // Circulation, 1997, Vol. 56, P. 2542-2544.