Применение антиконвульсантов в психиатрии, неврологии и наркологии

27.03.2015

15 апреля 2003 года в рамках международной школы-семинара «Актуальные проблемы профилактики, коррекции и лечения депрессий в психиатрической, наркологической и общесоматической практике», организованной Украинским НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии, состоялось заседание круглого стола, посвященное использованию соли вальпроевой кислоты и карбамазепина в психиатрической, наркологической и общесоматической практике. В его работе приняли участие ведущие психиатры, наркологи и неврологи Украины.

Противосудорожные препараты широко применяются в современной неврологической и психиатрической практике для лечения эпилепсии, биполярного расстройства, хронических болевых синдромов. Во всех случаях предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения.

Препаратами будущего при различных видах эпилепсии должны стать потенциально эффективные средства, купирующие судорожные состояния различного генеза и являющиеся средством их профилактики. Они отличаются от противосудорожных препаратов первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении. Соли вальпроевой кислоты в полной мере отвечают этим требованиям.

Игорь Анатольевич Марценковский О принципах дифференцированного использования тимоизолептических средств рассказал в своем докладе заведующий отделом медико-социальной реабилитации детей и подростков с психическими и поведенческими расстройствами Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии Игорь Анатольевич Марценковский.

Вальпроаты — признанный, наряду с литием, класс препаратов для лечения и профилактики маниакальной фазы при биполярном расстройстве. В США и странах Европейского сообщества вальпроаты прошли полную регистрацию не только как антиконвульсанты, но и как тимоизолептики, эффективные для купирования и профилактики маний.

Частота формирования средней и выраженной терапевтической реакции на вальпроаты по CGI (Clinical Global Impression) варьирует от 48 до 61%, на литий — от 40 до 58%. Терапевтический эффект вальпроатов сопоставим у больных с быстрой сменой фаз и у больных с обычной периодичностью болезненных состояний и в одинаковой степени проявляется как у больных с маниями, ранее устойчивыми к терапии литием, так и у больных, положительно реагировавших на литий. Соли вальпроевой кислоты могут эффективно купировать мании при биполярном расстройстве, манифестировавшем в детском и подростковом возрасте; эффективны и хорошо переносятся лицами пожилого возраста, больными с сопутствующей алкогольной зависимостью или токсикоманией, а также с аффективными расстройствами органического происхождения.

Поддерживающая и профилактическая терапия солями вальпроевой кислоты благоприятно влияет на течение биполярного расстройства. В 1996 году опубликованы данные обширного двойного слепого контролированного плацебо рандомизированного исследования, в ходе которого сравнивалась эффективность вальпроатов и лития в профилактике приступов биполярного расстройства. Результаты исследования подтвердили распространенное среди практикующих врачей мнение о лучшей переносимости солей вальпроевой кислоты по сравнению с литием. Решающим преимуществом вальпроатов перед литием в плане эффективности, которая оценивалась по времени появления фазового маниакального или депрессивного приступа, являлась его большая эффективность при профилактическом и поддерживающем лечении больных с быстрой сменой фаз, со смешанными состояниями, с аффективными фазами на фоне энцефалопатической симптоматики.

В Украинском НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии изучалась клиническая эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты (Конвульсофина) у больных с биполярным и шизоаффективным расстройствами. Была показана высокая эффективность при переключении с лития на Конвульсофин резистентных к солям лития больных.

В ходе исследования на фоне отмены лития к терапии нейролептиком добавляли Конвульсофин, начальная доза которого составляла 750 мг в сутки в 2-3 приема.

Дозу постепенно повышали через каждые несколько дней до достижения уровня концентрации в крови 50-125 мкг/мл. У всех пациентов конечная доза варьировала в пределах от 1500 до 2400 мг/сут. Результаты исследования продемонстрировали существенную редукцию аффективных расстройств у всех пациентов. Это позволяет сделать вывод, что Конвульсофин является приемлемой альтернативой существующим стабилизаторам настроения при комплексном лечении или монотерапии у пациентов с биполярным и шизоаффективным расстройствами.

Клинический опыт свидетельствует, что при использовании Конвульсофина для профилактики маниакальных эпизодов наличие психотической симптоматики в их структуре указывает на менее благоприятный прогноз. В этом случае целесообразно применение альтернативного решения: добавление к терапии типичных или атипичных антипсихотиков.

По мнению И. А. Марценковского, в психиатрической практике возможно использование приведенного алгоритма лечения острых маниакальных состояний, которое предполагает более широкое применение Конвульсофина и ограничение показаний для применения солей лития (рис.). Подобный подход особенно уместен в Украине в связи с отсутствием во многих больницах возможности организовать мониторинг содержания лития в сыворотке крови.

У 60% больных с быстрой сменой фаз наблюдаются явления гипотиреоидизма. После добавления к проводимой терапии тироксина риск аффективных приступов существенно снижается. Если лечение солями вальпроевой кислоты в течение года оказалось неэффективным, возможно совместное применение вальпроатов с карбамазепином, литием, ламотриджином или топироматом. Такая терапия может быть обоснованна у больных со смешанными состояниями, дисфорическими (гневливыми) маниями, быстрой сменой фаз, а также при биполярных расстройствах с тяжелыми психотическими, остро возникшими фазами.

Выраженная агрессивность в поведении пациента с биполярным расстройством является показанием для назначения в качестве препарата первого ряда карбамазепина (Финлепсина). Еще в 60-х годах ХХ столетия проведены исследования, выявившие одно из тимоизолептических свойств Финлепсина — способность воздействовать на маниакально-депрессивные состояния, которые сопровождаются агрессией. Позднее была доказана эффективность Финлепсина в отношении эпилепсии, органического слабоумия, психопатий и психозов.

При биполярном расстройстве Финлепсин назначают в начальной дозе 400-600 мг/сут в несколько приемов в течение дня с обязательным мониторингом гематологических и функциональных печеночных показателей. Дозу постепенно повышают каждые несколько дней на 200 мг до достижения терапевтического эффекта (терапевтическая концентрация Финлепсина в крови 4-12 мкг/мл).

Яна Борисовна Бикшаева С докладом «Аффективные и поведенческие расстройства в детской психиатрической практике» выступила научный сотрудник отдела медико-социальной реабилитации детей и подростков с психическими и поведенческими расстройствами Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии Яна Борисовна Бикшаева.

Психические и поведенческие расстройства в детском и подростковом возрасте возникают в результате взаимодействия биологических и социальных факторов. При этом в 80-90% случаев нейрофизиологическое исследование выявляет ирритативно-пароксизмальную или эпилептиформную активность головного мозга.

В 1978-1980 годах Берингер и Фостер предложили теорию амигдалоидного киндлинга. Согласно этой теории у лиц с резидуально-органической патологией при длительном воздействии неспецифических социально-стрессовых, экзогенно-органических астенизирующих факторов происходит избыточная стимуляция лимбической системы с истощением энергетического потенциала ГАМК-эргических нейронов и формированием либо ирритативно-пароксизмального, либо эпилептиформного очага. Это можно корригировать, назначая тимоизолептические и противоэпилептические препараты при следующих состояниях.

  1. Органическое расстройство личности:
    • лабильный;
    • расторможенный;
    • агрессивный тип.
  2. Органическое аффективное расстройство:
    • маниакальное;
    • депрессивное;
    • дистимическое.
  3. Органическое тревожное расстройство.
  4. Тревожно-фобическое расстройство:
    • агорафобия;
    • паническое расстройство;
    • генерализованное тревожное расстройство.
  5. Симптоматические расстройства у лиц с признаками органического дизонтогенеза:
    • энурез;
    • энкопрез;
    • стереотипные расстройства движений;
    • заикание;
    • транзиторное тикозное расстройство.
  6. Пароксизмальные патологические влечения с эпилептиформной активностью:
    • алкоголизм;
    • пиромания;
    • дромомания;
    • клептомания.
  7. Биполярное аффективное расстройство.
  8. Рекуррентное депрессивное расстройство.
  9. Циклотимия.

Антиконвульсанты обладают не только тимоизолептическим действием, но и антиноцицептивным. Карбамазепин показан при хроническом соматоформном болевом расстройстве (психогенная боль в спине, психогенная головная боль и другие) и невралгиях (невралгия тройничного нерва, идиопатическая языкоглоточная невралгия, болевой синдром при диабетической нейропатии, пароксизмальная парестезия и приступы боли).

По механизму действия все известные противосудорожные препараты могут быть отнесены к четырем основным группам:

  • действующие преимущественно посредством ингибирования высвобождения возбуждающих медиаторов путем блокады натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин);
  • действующие преимущественно посредством усиления ГАМК-эргической передачи (бензодиазепины, барбитураты, вигабатрин, габапентин, тиагабин);
  • стабилизирующие таламические нейроны посредством ингибирования кальциевых каналов Т-типа (этосуксимид);
  • оказывающие действие посредством сочетания упомянутых механизмов (вальпроевая кислота, фелбамат, топиромат, зонизамид).

Фармакологические свойства различных антиконвульсантов обусловлены степенью их биодоступности, связывания с белками плазмы (клинический эффект оказывает свободная фракция препарата, проникающая через гематоэнцефалический барьер), характером взаимодействия с ферментными системами печени, периодом полувыведения. Связывание Финлепсина с белками плазмы крови осуществляется на 75%, активная фракция препарата составляет 25%. Интенсивно связываются с белками вальпроаты (90%) и при уровне концентрации в плазме крови ниже 45-50 мкг/мл не позволяют обеспечить эффект насыщения активной фракции в месте действия. Пик концентрации в сыворотке крови при пероральном приеме Финлепсина достигается через 4-10 часов, Конвульсофина — через 1-4 часа, что позволяет применять препарат для купирования острого маниакального состояния. Терапевтический интервал тимоизолептического действия для Финлепсина составляет 400-600 мг, для Конвульсофина — 600-1000 мг.

Побочные эффекты противосудорожных препаратов можно разделить на две группы: идиосинкразические (дозонезависимые) и относительно предсказуемые (дозозависимые), возникающие при введении чрезмерно высоких доз препарата или применении его в течение чрезмерно продолжительного времени.

К основным идиосинкразическим реакциям на противоэпилептические препараты относятся: апластическая анемия, синдром Стивенса-Джонсона, аллергический дерматит, сывороточная болезнь, волчаночноподобный синдром, печеночная недостаточность, панкреатит, агранулоцитоз.

Дозозависимые побочные эффекты противосудорожных препаратов также имеют большое клиническое значение. Многие противоэпилептические препараты даже в терапевтических концентрациях могут вызывать угнетение функций центральной нервной системы.

Когнитивная дисфункция нередко наблюдается у детей, получающих фенобарбитал. Фенитоин и карбамазепин могут вызывать нарушения функции ствола и мозжечка, сопровождающиеся атаксией, дизартрией, нистагмом, иногда диплопией. Тремор может быть дозозависимым стигматизирующим последствием применения вальпроатов. Парадоксальное психомоторное возбуждение возможно у детей, принимающих бензодиазепины или барбитураты.

Риск развития побочных эффектов, связанных с лекарственным взаимодействием противосудорожных препаратов, прежде всего определяется их влиянием на ферментные системы печени.

Индукторами ферментов являются карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал. Вальпроаты являются мощными ингибиторами ферментов (цитохрома Р450 2 D6). В последние несколько лет описаны взаимодействия, связанные с селективным ингибированием метаболизма карбамазепина в его активный эпоксидный метаболит. Это взаимодействие может иметь существенное клиническое значение, поскольку имеется немало свидетельств тому, что эпоксид может влиять не только на эффективность карбамазепина, но и на его токсические эффекты. Плазменная концентрация метаболита карбамазепина под воздействием вальпроата может возрастать четырехкратно и, соответственно, увеличивается связанная с ним токсичность. Эти взаимодействия могут оказаться нераспознанными, поскольку мониторинг эпоксида обычно не проводится. С точки зрения безопасности применения комбинированная терапия карбамазепином и вальпроатом нежелательна.

Сочетание вальпроата с антипсихотическими препаратами в комплексной терапии больных с биполярным расстройством может повышать концентрацию в крови активных фракций и, следовательно, клиническую эффективность антипсихотиков — клозапина, рисперидона.

Владимир Юрьевич Мартынюк Директор Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическими поражениями нервной системы, главный детский невролог МЗ Украины Владимир Юрьевич Мартынюк изложил аудитории принципы лечения эпилепсии у детей. К ним относятся: индивидуальность, комплексность, длительность и преемственность терапии.

Докладчик подчеркнул, что выбор препаратов, адекватность доз и обоснованность лекарственных комбинаций во многом определяют успех терапии и социальный прогноз у больных эпилепсией.

Еще в 1881 году была предложена в качестве противоэпилептического средства комбинация брома, опиума и боракса. На сегодняшний день выделяют три генерации антиконвульсантов: барбитураты, гидантоины, бензиламиды (используются для купирования эпистатуса); карбамазепин, вальпроаты, сукцинимиды, бензодиазепины; ламотриджин, фелбамат, зонизамид. Стандарты лечения эпилепсии, которые используются во всем мире, разработаны Всемирной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE, 2001). В 95% случаев успешно лечится фокальная эпилепсия (парциальные припадки), как правило, карбамазепином. При генерализованных судорожных припадках назначают в первую очередь вальпроаты, при простом абсансе отдают предпочтение этосуксимиду.

Детские энцефалопатические формы судорожных припадков (при WEST-синдроме, LENNOX-GASTO-синдроме) нуждаются в политерапии:

  • карбамазепин — 10-20 мг/кг/сут;
  • вальпроаты — 20-30 мг/кг/сут;
  • сукцинимиды — 15-20 мг/кг сут;
  • бензодиазепины — 0,03-0,1 мг/кг/сут;
  • барбитураты — 2-4 мг/кг/сут;
  • гидантоины — 5-7 мг/кг/сут.

Карбамазепин и вальпроаты признаны золотым стандартом противоэпилептической терапии. Например, Финлепсин-ретард может быть использован для профилактики формирования эпилепсии, при осложненных фибрильных судорогах. Вальпроаты эффективны как при парциальных, так и при генерализованных формах эпилепсий. В комплексном лечении эпилепсии у детей имеют значение соблюдение диеты, благоприятный психологический климат в семье.

Виталий Ярославович Пишель В своем докладе «Принципы применения тимоизолептических средств в наркологической практике» заведующий отделом медико-социальных проблем терапии психических расстройств Украинского НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии доктор медицинских наук Виталий Ярославович Пишель отметил, что эпилептиформный синдром встречается в структуре синдрома отмены алкоголя, в случае депрессии при данной патологии необходима нормотимическая терапия.

В. Я. Пишель охарактеризовал спектр психофармакологической активности карбамазепина и вальпроатов.

Применение вальпроатов в психиатрической и наркологической практике показано в следующих случаях:

  • маниакальные эпизоды при биполярном и шизоаффективном расстройствах;
  • депрессивные эпизоды при реккурентном и биполярном расстройствах;
  • профилактика при биполярном и шизоаффективном расстройствах;
  • паническое расстройство;
  • поведенческие (агрессивные) расстройства у больных деменцией;
  • купирование синдрома отмены ПАВ;
  • подавление патологического влечения к ПАВ;
  • синдромы и симптомы-мишени:
  • эпилептиформные реакции;
  • эпилептиформный синдром;
  • аффективные расстройства (тревожно-депрессивные, дисфорические);
  • вегетативные нарушения (тремор, инсомния, вазомоторные и секреторные реакции);
  • поведенческие (психопатоподобные) расстройства.

Противопоказаниями к назначению вальпроатов являются выраженные нарушения функции печени и поджелудочной железы, гиперчувствительность к вальпроевой кислоте. Возможны побочные эффекты: увеличение массы тела, тошнота, рвота, тремор, алопеция, аллергические реакции, тромбоцитопения.

Финлепсин обладает антиконвульсивным, нормотимическим, антиагрессивным, антифобическим, транквилизирующим и седативным действием. Наиболее патогномоничны для аффективных расстройств у наркологических больных тревожные и дисфорические расстройства, которые можно уменьшить за счет антифобического и антиагрессивного действия данного препарата. Транквилизирующий и седативный эффекты оправдывают назначение Финлепсина при купировании синдрома отмены.

Применение Финлепсина в психиатрической и наркологической практике преследует следующие цели:

  • профилактика при биполярном аффективном расстройстве;
  • профилактика при шизоаффективном расстройстве;
  • неотложная терапия маниакального эпизода;
  • неотложная терапия депрессивного эпизода;
  • комбинированная терапия при шизоаффективном расстройстве;
  • комбинированная терапия при шизофренических психозах;
  • терапия агрессивных поведенческих расстройств;
  • терапия алкогольного синдрома отмены (абсолютного);
  • профилактика судорожных припадков при алкогольном абстинентном синдроме.

В области наркологии накоплен большой опыт по применению карбамазепина. Исследования, проведенные в Харьковском институте неврологии, психиатрии и наркологии подтвердили эффективность, рациональность и безопасность применения Финлепсина в лечении алкогольной зависимости. В ходе двойного слепого контролируемого плацебо исследования оценивалась эффективность препарата в купировании первичного патологического влечения к алкоголю, по продолжительности ремиссии (период до возникновения первого запоя). Продолжительность ремиссии при назначении Финлепсина достоверно увеличивалась.

В Украинском НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии изучали эффективность карбамазепина и вальпроата в комплексной терапии опийной зависимости (купирование абстинентного синдрома и постабстинентных расстройств). Финлепсин достоверно уменьшал выраженность аффективных расстройств при купировании абстинентного синдрома (к 20-30-му дню отмечалась существенная разница по этому показателю в группах сравнения). Препарат уменьшал поведенческие нарушения и алгический компонент синдрома отмены при опийной зависимости, быстрота купирования которого определяет возможность удержания пациента в терапевтической программе. В меньшей степени назначение Финлепсина влияло на вегетативные и астенические расстройства, нарушения сна. По результатам проведенных исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности Финлепсина при лечении опийной зависимости. Конвульсофин не уступал по своей эффективности Финлепсину при купировании влечения к наркотику, устраняя дисфории и фазные колебания аффекта в структуре абстинентного синдрома.

В ходе заседания круглого стола практикующие врачи имели возможность не только прослушать доклады, но и вступить в открытую полемику, обсудить наиболее сложные спорные клинические ситуации, получить дополнительную информацию по интересующим вопросам.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...