Нексиум®: новые возможности в лечении кислотозависимых заболеваний

В лечении кислотозависимых заболеваний (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия, синдром Золлингера-Эллисона, гиперсекреция при гиперпаратиреозе, гиперкальциемии и других) ведущее место принадлежит препаратам, блокирующим выработку соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Это действие присуще М-холинолитикам, блокаторам Н₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторам протонной помпы (Н⁺/К⁺-АТФазы).

По данным исследований, базирующихся на принципах доказательной медицины, наиболее эффективны из указанных препаратов ингибиторы протонной помпы (ИПП). Так, при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) они превосходят по суммарной эффективности блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов в 2 раза [30]. По данным фармако-экономических исследований, ИПП более выгодны в сравнении даже с удвоенными дозами блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов [11]. К тому же, 5-15% больных резистентны к использованию этих препаратов, их применение в стандартном режиме не обеспечивает у большинства больных необходимого оптимального угнетения кислотопродуцирующей функции желудка [5]. При использовании блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов возможны нежелательные побочные эффекты: головокружение, дезориентация, брадикардия, головная и мышечная боль, утомляемость и другие, а также развитие толерантности, феномена «рикошета» (резкая стимуляция кислотопродуцирующей функции желудка) при прекращении или пропуске приема очередной дозы Н₂-блокаторов.

М-холинолитики обладают менее выраженным действием на кислотопродуцирующую функцию желудка в сравнении с блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, а тем более ИПП, и также могут давать ряд побочных нежелательных эффектов (сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия, головокружение и другие). Прием М-холинолитиков часто ограничен у лиц пожилого возраста из-за аденомы простаты, глаукомы, других заболеваний.

ИПП отмечаются менее значимыми нежелательными побочными эффектами. Они блокируют как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию, в отличие от блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, которые подавляют преимущественно базальную желудочную секрецию. После отмены ИПП полная блокада желудочной секреции удерживается в течение 7-10 дней. Только ИПП способны в стандартном режиме обеспечивать у большинства больных достаточно стойкое и продолжительное угнетение желудочной секреции, необходимое для оптимального лечения кислотозависимых заболеваний: пептической язвы на уровне рН>3; ГЭРБ — рН>4; эрадикации Helicobacter pylori — рН>5 не менее 16-18 часов в сутки [5]. В то же время продолжительность оптимального подавления кислотопродуцирующей функции желудка при использовании блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов составляет не более 9-12 часов.

Таким образом, ИПП наиболее эффективны и достаточно безопасны при длительном использовании и, следовательно, более предпочтительны при лечении кислотозависимых заболеваний, что выводит их в ранг золотого стандарта терапии этой патологии. ИПП оказались практически безальтернативными по эффективности для использования в схемах антихеликобактерной терапии.

Создание и совершенствование ИПП обеспечили появление на фармацевтическом рынке ряда их генераций: омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола. Все они пролекарства и относятся к производным бензимидазола, превращаются в кислой среде в активную форму — сульфенамид, который необратимо взаимодействует с SH-группами Н⁺/К⁺-АТФазы, приводя к подавлению ее активности в париетальных клетках желудка.

Несмотря на некоторые особенности действия ИПП (скорость наступления кислотоснижающего эффекта, особенности взаимодействия с системой цитохрома Р450 в печени, стабильность в кислой среде, особенности трансформации молекулы в активную форму и другие), при сопоставимости их качества разница в клинической эффективности указанных разновидностей ИПП несущественна [1].

Первый представитель нового поколения ИПП — эзомепразол. На фармацевтическом рынке он известен под названием Нексиум (компания AstraZeneka). Эзомепразол — оптический S-изомер омепразола, входящий в состав последнего вместе с R-изомером [9]. Эзомепразол (Нексиум) превосходит омепразол по фармакокинетическим параметрам. В частности, он медленнее метаболизируется в печени с участием изоформ цитохрома Р450 [6], что замедляет выведение препарата из организма [7, 12, 18] и обеспечивает большую площадь под кривой, описывающей зависимость концентрации препарата от времени (параметр AUC) [2]. Замедление скорости метаболизма эзомепразола (в частности увеличение AUC) по сравнению с таковой у омепразола более выражено при использовании препарата в дозе 40 мг, чем 20 мг [4]. При ежедневном приеме эзомепразола (Нексиума) по 20 или 40 мг через 5 дней показатели внутрижелудочной рН сохраняются на уровне близком к 4 на протяжении 13 — 17 часов. Установлено более выраженное по продолжительности и частоте повышение внутрижелудочного рН при использовании 40 мг эзомепразола по сравнению с применением 40 мг омепразола [20, 21, 24], 30 мг лансопразола [8, 17, 25], 40 мг пантопразола [32, 33] и 20 мг рабепразола [22, 31].

Фармакокинетика эзомепразола (Нексиума) у молодых и пожилых людей существенно не отличается.

Особенности действия эзомепразола (Нексиума) в дозе 40 мг в сутки обусловливали в исследованиях более высокую эффективность в сравнении с 20 мг омепразола в сутки при ГЭРБ [15, 19]. В то же время, по данным мультицентровых рандомизированных и контролируемых плацебо исследований, другие ИПП не превосходят по эффективности омепразол (Лосек) в лечении этого заболевания [15]. Имеются данные об эффективности использования эзомепразола (Нексиума) для длительной поддерживающей терапии ГЭРБ без эзофагита по показаниям в дозе 20 мг (не чаще 1 раза в три дня) [14, 23, 27, 28, 29]. Такое поддерживающее лечение в течение 6 месяцев позволяет контролировать симптомы заболевания у 90% больных ГЭРБ [23].

Высокая эрадикационная эффективность антихеликобактерных схем терапии установлена в 86% случаев при включении в них эзомепразола (Нексиума) в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение недели и возможность достижения в течение 3 недель рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки у большинства больных без последующей монотерапии ИПП [3, 23, 26].

В многоцентровых исследованиях по использованию эзомепразола установлено, что частота нежелательных побочных эффектов была такой же, как и при применении омепразола (около 15%) в эквивалентной дозе [15, 19]. К ним относятся нерезко выраженная тошнота, головная боль, диарея, метеоризм [14, 15, 19, 29].

При 6-месячном использовании эзомепразола крайне редко развиваются атрофия и кишечная метаплазия желудочного эпителия, случаев развития его дисплазии и образования карциноидов не выявлено [10].

Следует иметь в виду возможное нарушение метаболизма эзомепразола (Нексиума) при выраженных нарушениях функции печени (класс С по Child-Pugh у больных циррозом печени), в таких случаях следует снижать дозу препарата.

Совместное использование эзомепразола (Нексиума) с препаратами, которые метаболизируются, как и он, при участии СYP2C19 системы цитохрома Р450 (диазепам, фенитоин, варфарин, теофиллин, дигоксин, диклофенак, нифедипин, имипрамин и другие), возможно увеличение концентрации последних в крови, что требует снижения их дозы.

Нами получены предварительные данные об эффективности использования эзомепразола (Нексиума) в лечении обострений хронического рецидивирующего панкреатита, которая, по-видимому, достигается опосредованно за счет уменьшения секреторной активности поджелудочной железы в результате снижения образования секретина в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, как следствие подавления продукции соляной кислоты париетальными клетками желудка.

Сведения по использованию эзомепразола (Нексиума) у детей, беременных и кормящих женщин отсутствуют.

Таким образом, Нексиум — новый высокоэффективный ИПП, использование которого расширяет возможности лечения кислотозависимых заболеваний. Использование Нексиума в лечении хронического рецидивирующего панкреатита, по нашему мнению, перспективно.

Литература

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М., Академкнига, 2001, 304 с.
2. Исаков В.А. Эзомепразол (нексиум) — первый представитель нового поколения ингибиторов протонного насоса // Клиническая фармакология и терапия, 2001, №5, с. 36-40.
3. Васильев Ю.В., Касьяненко В.И. Эффективность недельного применения эзомепразола (нексиума), кларитромицина и амоксициллина в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Экспериментальная клиническая гастроэнтерология, 2002, №2.
4. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, №2, с. 38-44.
5. Чернобровий В.М., Мелащенко С.Г., Заїка С.В. Досвід використання комп’ютерної внутрішньопорожнинної рН-метрії шлунка в праці гастроентеролога // Сучасна гастроентерологія, 2002, №2, с. 8-11.
6. Abebo A., Andersson T.B., Bredberg E. et al. Stereoselective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted benzimidazole // Drug Metab. Dispos. — 2000. — Vol. 28. — P. 58-64.
7. Andersson T., Bredberg E., Sunzel M. et al. Pharmacokinetics and effect on pentagastrin stimulated peak acid output of omeprazole and its 2 optical isomers, S-omeprazole/esomeprazole and R-omeprazole // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — A1210.
8. Castell D.O., Kahrilas P.J., Richter J.E. et al. Esomeprazole is more effective than lansoprazole for treating daily and nocturnal heartburn (HB) in GERD patients with erosive esophagitis (EE) // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). — A232.
9. Creutzfeldt W. Chiral switch a successful way for developing drug: Example of esomeprazole // Z. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 38. — P. 893-897.
10. Genta R.M., Magner D.J., D’Amico D. Safety of long-term treatment with a new PPI esomeprazole in GERD patients // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — A16.
11. Gerson L.B., Robbins A.S., Garber A. et al. A cost-effectiveness analysis of prescribing strategies in the management of gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95, №2. — P. 395-407.
12. Hassan-Alin M., Andersson T., Bredberg E., Rohss K. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol. 56. — P. 665-670.
13. Hasslegren G., Hassan-Alin M., Andersson T. et al. Pharmacokinetics of esomeprazole are unaltered in the elderly // Gut. — 2000. — Vol. 47 (Suppl. III). — A62.
14. Johnson D.A., Benjamin S.B., Vakil N.B. et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: A randomized double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 27-34.
15. Kahrilas P.J., Kalk J.V., Johnson D.A. et al. Esomeprazole impoves healing and symptom resolation as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: A randomized controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 1249-1258.
16. Kromer W., Horbach S., Luhmann R. Relative efficacies of gastric proton pump inhibitors: Their clinical and pharmacological basis // Pharmacology. — 1999. — Vol. 59. — P. 57-77.
17. Lind T., Junghard O., Lauritsen K. Esomeprazole and lansoprazole in the management of patients with reflux oesophagitis (RO): Combinig results from two clinical studies // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). — A1024.
18. Lind T., Rydberg L., Kyleback A. et al. Esomeprazole provides imroved acid control versus omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 861-867.
19. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive oesophagitis: A randomized controlled trial // Amer. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 656-665.
20. Rohss K., Claar-Nilsson C., Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than lansoprazole 30 mg // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — A20.
21. Rohss K., Lundin C., Rydholm H., Nyman L. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than omeprazole 40 mg // Gut. — 2000. — Vol. 47 (Suppl. III). — A63.
22. Rohss K., Wilder-Smith C.H., Claar-Nilsson C. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than standard doses of all other proton pump inhibitors // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). — A228.
23. Talley N., Vanables T., Green J. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of patients with endoscopy-negative GERD: A placebo-controlled trial of on-demand therapy for 6 months // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — A658.
24. Thomson A.B.R., Claar-Nilsson C., Hasselgren G. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than lansoprazole 30 mg during single and repeated administration // Gut. — 2000. — Vol. 47 (Suppl. III). — A63.
25. Thomson A.B.R., Claar-Nilsson C., Hasselgren G. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than lansoprazole 30 mg following single dose administration // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). — A227.
26. Tulassay Z., Kryszwski A., Dite P. et al. 7-day treatment with esomeprazole triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heales patients with duodenal ulcer disease // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — A502.
27. Tulley N.J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: A controlled trial of «on-demand» therapy for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 15. — P. 347-354.
28. Tunturi-Hihnala H. et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: A controlled trial of on-demand therapy for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 15. — P. 347-354.
29. Vakil N.B., Shaker R., Johnson D.A. et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: A 6-months, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 15. — P. 927-935.
30. Van Pinxtern B., Numans M.E., Bonis A., Lan S. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonist and prokinetics for gastroesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. - 2.
31. Wilder-Smith C.H., Claar-Nilsson C., Hasselgren G., Rohss K. Esomeprazole 40 mg provides factor and effective acid control than rabeprazole 20 mg in patients with symptoms of GERD // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17 (Suppl.). - A612.
32. Wilder-Smith C.H., Rohss K., Lundin C. Esomeprazole (E) 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole (P) 40 mg // Gastroenterol. - 2000. - Vol. 118. - A22.
33. Wilder-Smith C., Rohss K., Lundin C., Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17 (Suppl.). - A784.