Эндотелиальная дисфункция в клинике экстрагенитальной патологии: новый взгляд на решение проблемы

Как известно, нарушения сердечно-сосудистой системы (ССС) относятся к наиболее значимым проблемам в клинике экстрагенитальной патологии (ЭГП), и на сегодняшний день частота их встречаемости по-прежнему высока. В группе женщин, решивших реализовать свои репродуктивные планы в зрелом возрасте, отмечается существенное увеличение распространенности заболеваний ССС (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, легочная гипертензия). При этом их наличие не только в полной мере сказывается на качестве жизни женщины, но и ассоциируется с высоким риском материнской и перинатальной смертности в случае беременности.

Определяя оптимальный подход к ведению беременных с ЭГП, в частности, с нарушениями ССС, всегда следует учитывать ключевые механизмы развития данных состояний. Понимание особенностей патогенеза ЭГП, которая сопутствует беременности, обеспечивает возможность воздействовать на основные факторы ее развития, и тем самым позволяет значительно снизить вероятность возникновения осложнений, сохранить жизнь матери и ребенку.

Чтобы получить ответы на самые частые вопросы о механизмах развития, диагностике, методах профилактики и лечения беременных с ЭГП, мы провели беседу с член-корреспондентом НАМН Украины, заведующим отделением внутренней патологии беременных ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктором медицинских наук, профессором Владимиром Исааковичем Медведем и заслуженным врачом Украины, профессором кафедры акушерства, гинекологии и медицины плода Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктором медицинских наук Светланой Ивановной Жук.

В ходе интервью подробно рассматривались наиболее актуальные проблемы, касающиеся ЭГП у беременных, при этом особое внимание было уделено профилактике состояний, лежащих в основе данных нарушений. Предлагаем нашим читателям ознакомиться с этой информацией.

Своим клиническим опытом и особенностями ведения пациенток с ЭГП поделился доктор медицинских наук, профессор Владимир Исаакович Медведь.

? Уважаемый Владимир Исаакович, расскажите на­шим читателям, с какими последствиями ассоциировано наличие ЭГП у женщин во время беременности.

– Известно, что ЭГП – ​это многочисленная группа отмечающихся у беременных женщин болезней, синдромов и патологических состояний, объединенных лишь тем, что они не являются гинекологическими заболеваниями или классическими акушерскими осложнениями беремен­ности.

Следует учитывать, что наличие ЭГП может привести к ухудшению исхода беременности как для матери, так и для плода, повышению частоты осложнений беременности, родов и послеродового периода, а также определяет необходимость в особом способе родоразрешения. Тем не менее основной опасностью при ЭГП все еще остается высокий риск материнской смертности. Так, в нозологической структуре ЭГП наиболее распространенными причинами смерти матери являются: заболевания ССС – ​40,3%, инфекционная патология – ​24,7%, новообразования – ​14,7%, другие заболевания – ​20,3% случаев.

? Какое место в клинике ЭГП беременных занимают сердечная недостаточность и артериальная гипертензия (АГ)? Что является непосредственным предиктором этих состояний?

– По официальным данным Государ­ст­вен­ной службы статистики Украины «Распространенность заболеваний системы кровообращения у беременных» за 2015 год, заболевания ССС были зарегистрированы у 6,9% женщин, при этом у многих из них диагностирована сердечная ­недостаточность.

В большинстве случаев предсуществующая сердечная недостаточность после наступления беременности может прогрессировать, тем самым повышая функциональный класс данной патологии, и поэтому требует усиленного контроля со стороны врача.

Наряду с сердечной недостаточностью к наиболее распространенным нарушениям ССС у беременных женщин также относятся различные варианты гипер­тензивных расстройств, составляющие 12-15% в общей структуре заболеваемости. При этом 5% занимает предсуществующая артериальная гипертензия (зарегистрированная в анамнезе до беременности), а 6-7% – ​гипертензия de novo (возникшая на фоне беремен­ности).

Эндотелиальная дисфункция является одним из основных факторов развития этих нарушений, ее прямые клинические проявления – ​гестационная гипертензия и преэклампсия. Учитывая высокую распространенность у беременных женщин гипертензивных расстройств, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция, возрастает необходимость в разработке и широком применении наиболее информативных методов диагностики и своевременном ее прове­дении.

? Какие методы диагностики, по Вашему мнению, являются наиболее информативными на сегодняшний день? Какую диагностическую ценность при этом представляет собой циркулирующий фактор роста эндотелия сосудов?

– Определение циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов имеет существенное значение для диагностики нарушений ССС, в частности, гипертензивных расстройств и сердечной недостаточности. Однако в Украине этот метод пока что не нашел широкого применения в рутинной акушерской практике. На сегодняшний день такие нарушения ССС, как артериальная гипертензия и сердечная недостаточность, определяются в первую очередь по клиническим проявлениям и уровню оксида азота (NO) в крови.

? В чем заключается роль NO и какие существуют способы поддержания его на достаточном уровне?

– При дефиците NO существует высокий риск развития у беременных ряда нарушений ССС, в том числе и эндотелиальной дисфункции, наиболее распространенным осложнением которой может стать внутри­утробная задержка развития плода.
В физиологических условиях NO синтезируется из условно незаменимой аминокислоты L-аргинина при помощи ферментов NO-синтетаз, поэтому наиболее частыми причинами дефицита азота являются недостаточность ферментов и нехватка самой аминокислоты. При этом восстановление синтеза необходимого количества NO-синтетаз является сложной задачей, в то время как для восполнения полноценного запаса L-аргинина достаточно проведения медикаментозной терапии с применением препаратов донаторов NO.

? Как Вы считаете, каким препаратам L-аргинина следует отдавать предпочтение на сегодняшний день и почему?

– Одним из наиболее качественных представителей данного класса препаратов на фармацевтическом рынке Украины является отечественный препарат Тивортин. Его преимущество заключается в наличии двух лекарственных форм: внутривенной, с которой при необходимости быстрого наступления терапевтического эффекта и следует начинать лечение, и пероральной, на которую можно перевести пациентку в дальнейшем (по принципу ступенчатой терапии). Целесооб­разность назначения пероральных форм препарата Тивортин обус­ловлена несколькими факторами: во‑первых, пер­оральный путь введения менее травматичен; во‑вторых, такая форма применения не требует присутствия квалифицированного персонала, обязательного посещения пациенткой медицинского учреждения или ее помещения в стационар.

? Владимир Исаакович, учитывая Ваш клинический опыт, какова наиболее эффективная схема назначения препарата Тивортин?

– В нашей клинической практике на базе ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины» применяется схема назначения, ­описанная в большинстве научных исследований, посвященных препарату Тивортин. Согласно этой схеме, лечение начинается с внутривенного введения аргинина гидрохлорида в течение 10-14 дней с последующим переходом на 30-дневный курс приема аргинина аспартата перорально. Для таких хронических заболеваний, как артериальная или легочная гипертензия и сердечная недостаточность, не существует установленного курса лечения, и если у таких пациенток наблюдается терапевтический эффект от применения аргинина, то терапия продолжается в непрерывном режиме.

? Какое место в Вашей клинической практике занимает Тивортин и каковы перспективы его включения в современные схемы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у беременных?

– Тивортин в обязательном порядке следует назначать при гипертензивных расстройствах или легочной гипертензии. Также, опираясь на положительный опыт применения этого препарата в кардиологии при лечении сердечной недостаточности на базе ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», мы планируем расширять показания к его применению в клинике ЭГП. Тивортин целесообразно назначать в качестве своевременной профилактики женщинам, составляющим группу риска развития ди­стресс-синдрома плода и синдрома внутриутробной задержки развития плода.

Таким образом, появляется возможность если и не предотвратить развитие этих патологических состояний, то как минимум выиграть время для более позднего родоразрешения, что очень важно.

Более подробно о механизмах развития эндотелиальной дисфункции, методах ее диагностики, профилактики и лечения мы поговорили с доктором медицинских наук, профессором Светланой Ивановной Жук.

? Уважаемая Светлана Ивановна, расскажите, пожалуйста, какое место занимает преэклампсия в статистике всех осложнений беременности и с какими рисками связано ее наличие.

– Преэклампсия – ​это одно из наиболее распространенных и опасных осложнений беременности. Ее наличие значительно повышает риск материнской и перинатальной смертности, а развившаяся на ее фоне плацентарная недостаточность, в свою очередь, чревата такими последствиями, как задержка внутриутробного развития плода. По сути, преэклампсия, как и все другие патологические состояния в акушерской практике, тесно связана с нарушением функции микроциркуляторного русла, сопровождающимся повреждением эндотелия сосудов, а значит, и эндотелиальной дис­функцией.

? Существует мнение, что за последние 20 лет кон­цепция контроля эндотелиальной дисфункции как фактора развития основных проявлений преэклампсии – ​гипертензии и протеинурии – ​не претерпела никаких изменений. На сегодняшний день, кроме назначения ­различных способов контроля гипертензии, не существует определенного подхода к ее лечению. Так ли это?

– К сожалению, в действительности так и есть. Поэтому самым эффективным подходом к ведению беременных пациенток, составляющих группу риска развития эндотелиальной дисфункции, является своевременная и качественная диагностика с правильно спланированным курсом профилактических мероприятий.

Сегодня существует большое количество работ как отечественных, так и зарубежных авторов, посвященных определению эндотелиальной дисфункции по наличию ряда специфических маркеров.

? Какие диагностические критерии, в частности специ­фические маркеры, следует учитывать при определении группы риска?

– Наиболее информативным методом диагностики эндотелиальной дис­функ­ции на сегодняшний день является оценка коагулограммы. По результатам коагулограммы при учете таких специфических маркеров, как провоспалительные цитокины (интерлейкины -1β, -8; фактор некроза опухоли), система тромбоксан-простациклин, уровень NO, можно косвенно судить о наличии повреждения эндотелия. Помимо этого, состояние микроциркуляторного русла на самых ранних сроках беременности можно также оценить и при помощи инструментальных методов (инвазивных и неинвазивных). Для врача акушера-гинеколога чрезвычайно важно оценить состояние кровообращения пациентки на как можно более ранних сроках беременности, поэтому особый интерес с точки зрения диагностики представляет трофобластический кровоток, поскольку он развивается уже на 5-6 неделе гестации.

? Как Вы считаете, какие основные меры профилактики будут наиболее эффективны в данном случае? Чем объяс­няется целесообразность проведения профилактики в преконцепционном пе­риоде?

– Чем раньше будет определено нарушение функции эндотелия, тем раньше можно говорить о назначении профилактических мероприятий. После наступления беременности коррекция нарушений уже сформированного трофобластического кровотока представляет собой трудную задачу. Поэтому так важна концепция прегравидарной подготовки. Именно на этом этапе профилактические и лечебные мероприятия характеризуются большей эффективностью, их проведение позволяет обеспечить хорошие показатели микроциркуляции во время беременности. Кроме того, нельзя забывать о необходимости определения и устранения первопричины развития эндотелиальной дисфункции, а именно: гормональных нарушений, заболеваний инфекционной природы, любой ЭГП, а также привычного невынашивания беременности неясной этиологии как на ранних, так и на поздних сроках в анамнезе. Так или иначе, но всем женщинам, у которых было обнаружено одно из вышеперечисленных патологических состояний, в обязательном порядке следует проводить профилактику эндотелиальной дисфункции.

? Какая роль в профилактике данной патологии отведена донаторам оксида азота?

– Поддержание нормальной функции эндотелия во многом зависит от достаточной продукции NO, который принимает активное участие в вазодилатации и поддержании базального тонуса сосудов. Поэтому на сегодняшний день единственным хорошо зарекомендовавшим себя методом профилактики патологических состояний, связанных с нарушением микроциркуляторного русла, является назначение донаторов NO – ​препаратов L-аргинина. Таким препаратом, разработанным специально для применения в акушерстве, является Тивортин. Его можно назначать как с целью профилактики на этапе прегравидарной подготовки, так и для лечения нарушений функции эндотелия, обус­ловленных низким уровнем NO на любых сроках беременности, поскольку потребность в указанном элементе в этот период значительно возрастает.

? Светлана Ивановна, какое место занимает Тивортин в Вашей клинической практике?

– Согласно существующей практике, альтернативы препарату Тивортин в качестве средства профилактики патологических состояний, связанных с нарушениями микроциркуляторного русла, в акушерстве не существует. Большое число препаратов, улучшающих реологию крови, не только не рекомендованы к применению, но и, я бы даже сказала, запрещены в акушерской практике, поэтому они были изъяты из протоколов и руководств. Соответственно, в своей клинической практике препарат Тивортин я назначаю практически каждой третьей пациентке. Кроме того, я бы рекомендовала применять этот препарат не только в акушерстве, но и в гинекологии. К примеру, рутинное лечение такой распространенной патологии, как синдром хронической тазовой боли, при которой также имеет место эндотелиальная дисфункция, как правило, не дает положительного результата, в то время как включение препарата Тивортин в стандартные схемы лечения позволяет значительно улучшить клинический эффект терапии при данном синдроме.

? Как Вы считаете, каковы перспективы включения препарата Тивортин в современные схемы профилактики преэклампсии и других возможных осложнений, возникающих на фоне эндотелиальной дисфункции?

– Современные подходы к разработке протоколов и руководств имеют некоторые особенности. Прежде всего, данные нормативные документы носят рекомендательный характер и в отличие от таковых, применяемых во всем мире в рамках страховой медицины, не учитывают рекомендации к применению конкретных препаратов. Кроме того, любой протокол или руководство по оказанию медицинской помощи в Украине преду­сматривает назначение препаратов off label, которые не имеют показаний к применению при определенной патологии, но в то же время характеризуются клинической эффективностью в ее отношении, что подтверждено рядом исследований.

Хоть на данный момент и не существует возможности прописать в национальных рекомендациях применение пре­парата Тивортин в качестве стандартного средства профилактики и лечения эндотелиальных нарушений, он также и не относится к группе препаратов off label, поскольку имеет патогенетически обоснованное влияние на сосудистое русло при таких патологических состояниях. Поэтому можно сделать вывод о том, что перспективы включения этого препарата в нормативную документацию очень хорошие.

Подготовили Антон Вовчек и Марина Титомир

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (25), березень 2017 р.