Неалкогольная жировая болезнь печени как независимый фактор риска субклинического атеросклероза

Статья в формате PDF.

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни больных, а в дальнейшем – к их инвалидизации и смерти. В первую очередь это обусловлено высоким риском прогрессирования НАЖБП с развитием неалкогольного стеатогепатита, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Общая распространенность НАЖБП в мировой популяции колеблется от 10 до 40%.

На очередном заседании Украинского общества атеросклероза был представлен доклад заместителя директора по научной работе ГУ «Институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины» (г. Харьков), док­тора медицинских наук Елены ­Вадимовны Колесниковой, посвященный НАЖБП как независимому фактору риска субклинического атеросклероза.

Е. В. Колесникова в своем выступлении информировала об эпидемиологических данных, назвала патогенетические механизмы, объясняющие связь жирового поражения печени с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а также рассказала о современных рекомендациях по лечению НАЖБП, в частности по применению статинов.

По словам докладчика, сегодня ведется поиск нетрадиционных факторов риска ССЗ, коррекция которых способна предотвратить возникновение или замедлить прогрессирование болезней сердца и сосудов. Все чаще в качестве органа-мишени терапевтического воздействия, призванного снизить риск кардиоваскулярной патологии, рассматривается печень. Стеатоз печени, впоследствии переходящий в неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени или гепатоцеллюлярную карциному, является широко распространенной начальной стадией патогенетической цепи жирового поражения печени у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы (ССС) и сопровождается у них более высоким, в сравнении с таковым в общей популяции, кардиометаболическим риском (Ratziu V. et al., 2015; Byrne C. D., Targher G., 2015; Ahmed A. et al., 2015).

Распространенность НАЖБП в Европе составляет в среднем 23,7%. Этот показатель характеризуется тенденцией к повышению с возрастом: у пациентов 30-39 лет распространенность НАЖБП находится на уровне 22,43%, 40-49 – 26,53%, 50-59 – 27,40%, 60-69 – 28,90%, 70-79 лет – 33,99%. Наличие неалкогольного стеатогепатита гистологически подтверждается приблизительно у 59% больных НАЖБП, а средний показатель распространенности стеатогепатита в общей популяции составляет 1,5-6,45%. Метаанализ 15 клинических исследований показал, что НАЖБП повышает риск возникновения атеросклероза и ССЗ более чем в 2 раза (19,8 vs 8,2% у лиц без НАЖБП; p<0,001) (Younossi Z. M. et al., 2015).

Вместе с тем НАЖБП уделяется недостаточно внимания в учреждениях первичной медицинской помощи. Например, соответствующие рекомендации относительно модификации образа жизни получили только 14,7% пациентов исследования P. Blais и соавт. (2015). Это отчасти можно объяснить тем, что основной причиной для прицельного гепатологического обследования является повышенный уровень печеночных трансаминаз, которые при неалкогольном стеатогепатите могут находиться в границах нормы (Blais P. et al., 2015). Исследование M. Maximos и соавт. (2015) демонстрирует, что плазменные трансаминазы не могут считаться точными маркерами активности НАЖБП, поскольку колебания их концентраций не коррелируют с гистологической стадией заболевания (стеатоз, воспаление, баллонная дистрофия, цирроз).

Наиболее ранними маркерами, свидетельствующими о наличии субклинического атеросклероза у пациентов с НАЖБП, являются утолщение комплекса интима-медиа, изменение сердечных объемов и проявления эндотелиальной дисфункции. Последняя, образно говоря, является первым шагом к атеросклерозу. Именно на этапе формирования стеатоза печени обнаружение эндотелиальной дисфункции посредством оценки потокопосредованной дилатации сосудов позволяет уменьшить темпы прогрессирования атеросклероза у пациентов с НАЖБП. Доказательством связи эндотелиальной дисфункции и НАЖБП служат результаты исследования Pugh (2014), в котором показано, что у больных с НАЖБП, верифицированной по содержанию жира в печени ≥5,5%, ­регистрируются ­достоверно меньшие показатели эндотелийзависимой вазодилатации сосудов в сравнении с соответствующим показателем у лиц без НАЖБП. Исследование Framingham Heart Study (n=3529) показало более высокую частоту как клинически выраженных ССЗ (инфаркт миокарда, инсульт, транзиторная ишемическая атака и т. п.), так и субклинических изменений со стороны ССС, в т. ч. наличие кальцификатов коронарных сосудов, у пациентов с НАЖБП (Mellinger et al., 2015). НАЖБП является независимым предиктором раннего каротидного атеросклероза: каждый квартиль повышения доли жировой ткани в печени сопровождался достоверным повышением толщины комплекса интима-медиа (LIDO Study group, 2016). Это же исследование подтвердило, что у больных с метаболическим синдромом (МС) и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий стеатоз печени способствует раннему атеросклерозу и его прогрессированию независимо от традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Полученные результаты подтверждают необходимость тщательного скрининга стеатоза печени у больных с признаками МС.

Таким образом, на данный момент установлена связь НАЖБП с клиническими и субклиническими ССЗ. Это взаимодействие является комплексным, поскольку звенья патологического процесса, объединяющего эти состояния, включают и повышение уровня адипоцитокинов, вырабатываемых жировой тканью, и дисфункцию микробиоты кишечника, и нарушение толерантности к глюкозе, и возникновение прооксидативных состояний (Francque S. M. et al., 2016). Однако влияние лечения НАЖБП на прогноз ССЗ и ассоциация гистологической стадии жирового поражения печени с кардиоваскулярной патологией нуждаются в дальнейшем тщательном изучении. Появление подобных исследований позволит создать обобщенные и обширные клинические рекомендации по тактике ведения больных с НАЖБП с кардиоваскулярным риском.

В настоящее время взаимосвязь ССЗ и НАЖБП рассматривается в рамках концепции гепатокардиального континуума, где печень играет ведущую роль, запуская каскад кардиометаболических событий путем влияния на топическое расположение жировой ткани и, соответственно, на формирование провоспалительного статуса и неблагоприятного адипоцитокинового профиля.

В рекомендациях Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD, 2012) связь НАЖБП с ССЗ отмечена только в разделе, посвященном лечению статинами. В нем говорится, что НАЖБП сопровождается повышенным риском кардиоваскулярных заболеваний и по­этому больные с НАЖБП должны быть стратифицированы в соответствии с величиной этого риска для дальнейшего наблюдения за ними. В Рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2015) указывается, что все пациенты с НАЖБП должны быть прицельно обследованы на наличие ССЗ с дальнейшей переоценкой раз в 1-2 года в зависимости от кластеризации факторов риска. В совместных клинических рекомендациях по лечению НАЖБП Европейской ассоциации по изучению печени, Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета и Европейской ассоциации по изучению ожирения (EASL/EASD/EASO, 2016) отмечено, что сердечно-сосудистые осложнения влияют на течение НАЖБП и диктуют необходимость обязательного скрининга ССЗ у всех пациентов для оценки факторов риска. В этих же рекомендациях утверждается, что для уменьшения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и снижения сердечно-сосудистого риска без негативного влияния на состояние печени могут быть использованы статины.

Оптимальным по соотношению эффективности и безопасности гиполипидемическим препаратом является ро­зувастатин, поскольку он практически не метаболизируется в печени: только 10% поступившего препарата подвергается переработке печеночными ферментами. Небольшое количество розувастатина метаболизируется в основном ферментами CYP2C9, не принимающими ­участия в ­метаболизме большинства других лекарственных препаратов, что ­об­­­­ус­ловливает очень низкий потенциал взаимодействия с другими фармакологическими средствами. Особенно актуальным это является в тех случаях, когда пациент вынужден принимать большое количество препаратов для лечения ССЗ и коррекции сопутствующих патологических состояний (McTaggart F., 2003; Goshman L. et al., 1999).

Профиль безопасности розувастатина во всем диапазоне доз превосходит другие статины по влиянию на функцию печени, а улучшение липидного состава крови под его действием является более выраженным. В сравнении с другими статинами розувастатин позволяет более эффективно достигать целевых уровней липидов. В процессе анализа данных 12 569 пациентов не было обнаружено ни одного случая рабдомиолиза на фоне приема розувастатина, а миопатии, определенные как наличие симптомов со стороны мышц в сочетании с повышением сывороточного уровня креатинкиназы в 10 раз, наблюдалась приблизительно у 0,03% больных, принимавших этот препарат. Таким образом, розувастатин характеризуется крайне высоким соотношением «польза/риск» (Brewer H., 2003; Davidson M., 2004).

В исследовании S. Antonopoulus и соавт. (2006) применение розувастатина в дозе 10 мг на протяжении 8 мес привело не только к достоверному уменьшению общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов при повышении антиатерогенного ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), но и к достоверному снижению уровней трансаминаз и γглутамилтранспептидазы (p≤0,001). Следует отметить, что, кроме прямого гиполипидемического действия, ро­зувастатин также способствует перераспределению объема жировой ткани из висцеральных в подкожные жировые депо (Neto-Ferreira et al., 2013), что является подтверждением плейотропных эффектов этого представителя класса статинов – опосредованного влияния на инсулинорезистентность.

В проведенном Е. В. Колесниковой исследовании пациенты с НАЖБП и умеренным кардиоваскулярным риском на протяжении 12 мес соблюдали персонифицированную диету, выполняли дозированные физические упражнения, получали диетическую добавку на основе аргинина и бетаина, а также препарат розувастатина (Роксера, КРКА, Словения) в дозе 10 мг/сут. В динамике (через 6 мес) оценивались клинико-биохимические и антропометрические параметры (индекс массы тела, окружность талии), степень стеатоза печени. На фоне терапии было отмечено достоверное снижение проатерогенных липидных факторов: общего ХС и ХС ЛПНП, а также достоверное повышение антиатерогенного ХС ЛПВП. Помимо этого, авторы обнаружили тенденцию к снижению толщины комплекса интима-медиа под влиянием комплексной терапии с использованием препарата Роксера. Через полгода проводимой терапии получены достоверные изменения выраженности степени стеатоза печени: исходно у 25% участников исследования наблюдалась I степень выраженности стеатоза, у 55% – II и у 20% – III. После проведенного лечения III степень стеатоза не отмечалась ни у одного из пациентов, у 35% была зафиксирована II степень и у 65% – I.

Таким образом, клинические исследования демонстрируют взаимосвязь патологии печени и кардиоваскулярной системы, подтверждая значение НАЖБП в качестве независимого фактора риска клинических и субклинических форм ССЗ. Механизмы, опосредующие эту связь, довольно разнообразны и включают эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, нарушения липидного обмена и др. Это обусловливает необходимость комплексной оценки состояния ССС пациента с учетом не только классических факторов кардиоваскулярного риска, но и признаков субклинического поражения сердца и сосудов.

Ранняя профилактика, диагностика и лечение ССЗ при НАЖБП особенно оправданны, если учесть актуальную в наше время концепцию метаболической памяти. С целью снижения кардиоваскулярного риска у больных с НАЖБП применяются статины, в частности розувастатин, характеризующийся минимальным метаболизмом в печени, низкой частотой развития побочных явлений, выраженным гиполипидемическим действием и благоприятными плейотропными эффектами.

Подготовила Лариса Стрильчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (402), березень 2017 р.