3-й Европейский консенсус по диагностике и лечению болезни Крона

В январе 2017 года Европейская организация по изучению болезни Крона и колита (European Crohn's and Colitis Organisation, ECCO) опубликовала 3-й пересмотр Европейского консенсуса, основанного на данных доказательной медицины, по выявлению и лечению болезни Крона (БК). Первая часть этого документа посвящена диагностике и терапии БК, включая фармакологическое лечение заболевания в активной фазе и поддержание медикаментозно индуцированной ремиссии.

В настоящей публикации приводится адаптированное изложение основных положений данного консенсуса.

1. Дефиниции
1. Активность заболевания
В рамках данного консенсуса клиническая активность заболевания классифицируется на низкую, умеренную и высокую. В настоящее время точные критерии не сформулированы. В большинстве клинических исследований отбор пациентов с активной БК осуществляется при индексе активности БК (CDAI) >220 баллов. Общепринятое определение ремиссии – значение индекса CDAI <150 баллов; ответ на терапию чаще всего характеризуется снижением индекса CDAI на ≥100 баллов.

2. Ремиссия
Критерий, используемый во многих клинических исследованиях при отборе пациентов с БК, находящихся в ­клинической ремиссии, – это значение индекса CDAI <150 баллов.

3. Ответ
Ответ на терапию следует трактовать как изменение значений индекса CDAI на ≥100 баллов, хотя в некоторых исследованиях, включая работы, где изучалась эффективность инфликсимаба, использовалась более мягкая конечная точка: снижение индекса CDAI на ≥70 баллов.

4. Рецидив
Термин «рецидив» используется для определения обострения заболевания у пациента с подтвержденным диагнозом БК, находящегося в стадии клинической ремиссии – спонтанной или медикаментозной. Рецидив заболевания желательно подтвердить результатами лабораторных, визуализирующих и эндоскопических методов исследований.

5. Ранний рецидив
Ранний рецидив определяется как возникновение заболевания через произвольный, но клинически значимый период (<3 мес) после достижения ремиссии на фоне предшествующей терапии.

6. Характер рецидива
Рецидивы могут быть редкими (≤1 эпизод/год), частыми (≥2 эпизода/год) и продолжительными (персистирование симптомов активной БК без периода ремиссии).

7. Стероидрефрактерность
Пациенты с активным течением заболевания, несмотря на дозу преднизолона 1 мг/кг/сут на протяжении 4 недель.

8. Стероидзависимость
Пациенты, у которых:
• или невозможно уменьшить дозировку кортикостероида (КС) ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки (для будесонида 3 мг/сут) в течение 3 мес от начала терапии КС, не вызвав рецидив активного заболевания;
• или развивается рецидив в течение 3 мес после прекращения приема КС.

1.1.12. Локализованная БК
Интестинальная БК с поражением <30 см кишечника по протяженности. Как правило, данный термин используется при илеоцекальной локализации поражения (<30 см подвздошной кишки ± восходящая ободочная кишка), но может применяться при изолированном повреждении толстого или тонкого кишечника.

1.1.13. Распространенная БК
Интестинальная БК с поражением >100 см кишечника по протяженности (независимо от места расположения) или суммарная длина нескольких пораженных сегментов.

1.1.14. Альтернативная терапия
Средство, использующееся вместо традиционной медицины.

1.1.15. Дополнительные методы лечения
Подобные методы лечения, использующиеся наряду с традиционной медициной.

2.1. Клинические проявления БК
Положение ЕССО 2А. Клинические проявления БК весьма разнообразны; как правило, они включают абдоминальную боль, снижение массы тела и хроническую диарею. При обнаружении этих симптомов необходимо заподозрить БК, особенно у молодых пациентов. Характерны также системные проявления: общее недомогание, анорексия, лихорадка (уровень доказательности – УД – 5).

2.2. Диагностика
Положение ЕССО 2В. Единый золотой стандарт диагностики БК еще не разработан. Диагноз подтверждается клиническими данными в сочетании с результатами эндоскопического, гистологического, рентгенологического и/или биохимического исследования. В настоящее время не рекомендуется проведение генетического или серологического исследований в качестве рутинной диагностики (УД5).

2.2.1. Анамнез и обследование
Положение ЕССО 2С. Анамнез должен включать детальный опрос о появлении клинической симптоматики, недавних путешествиях, пищевой непереносимости, принимаемых медикаментах (включая антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты), перенесенной аппендэктомии (УД5). Особое внимание следует уделить выявлению хорошо известных факторов риска, включая курение, отягощенный семейный анамнез, недавно перенесенный инфекционный гастроэнтерит (УД1).
Положение ЕССО 2D. Следует тщательно опросить больного о наличии ночных симптомов, внекишечных проявлений с поражением полости рта, кожи, глаз, суставов, перианальных абсцессов, анальных трещин. Объективный осмотр должен включать все методы из нижеперечисленных: оценку общего состояния, измерение пульса, артериального давления, температуры, пальпацию живота и определение чувствительности, вздутия, пальпируемых образований, осмотр перианальной зоны и ротовой полости, пальцевое ректальное исследование, расчет индекса массы тела (УД5).

2.2.2. Первоначальное лабораторное обследование
Положение ЕССО 2Е. Проверить признаки острого и хронического воспаления, анемии, потери жидкости, мальнутриции или мальабсорбции (УД5). Первоначальное лабораторное обследование должно включать определение С-реактивного белка – СРБ (УД2) и полный клинический анализ крови (УД2). Могут использоваться другие маркеры воспаления, такие как фекальный кальпротектин (УД1), скорость оседания эритроцитов (УД5). Рекомендуется провести микробиологическое исследование для выявления инфекционной диареи, включая обнаружение токсина Clostridium difficile (УД2). Некоторым пациентам может потребоваться дополнительное исследование фекалий, особенно больным, выезжавшим за границу (УД5).

2.2.3. Исследования, рекомендованные для подтверждения диагноза
Положение ЕССО 2F. При подозрении на БК исследованиями первой линии для подтверждения диагноза являются илеоколоноскопия и биопсия из терминального отдела подвздошной кишки, а также каждого сегмента толстой кишки для микроскопического подтверждения БК (УД1). Независимо от результатов илеоколоноскопии рекомендуется дальнейшее обследование для определения локализации и протяженности БК в тонком кишечнике (УД5). Необходимость рутинного эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у бессимптомных пациентов все еще остается предметом дискуссий (УД5).

2.3. Протяженность БК
2.3.1. Исследования, рекомендованные для оценки протяженности БК
Положение ЕССО 2G. Исследования, позволяющие получить изображение поперечного сечения тела (магнитно-резонансная томография – МРТ – или КТ-энтерография), и трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) дополняют результаты эндоскопии и дают возможность обнаружить БК, а также определить ее форму: воспалительную, стенозирующую или пенетрирующую (УД1). При выборе метода исследования следует учитывать воздействие радиации, особенно при мониторинге состояния пациента в динамике лечения (УД4). В связи с низкой чувствительностью исследований, проводимых с использованием бария, рекомендуется прибегнуть к альтернативным техникам (при наличии таковых).
Положение ЕССО 2Н. МРТ, КТ и УЗИ имеют высокую точность в диагностике стеноза тонкого кишечника (УД2), пенетрации (УД1), могут облегчить проведение дифференциальной диагностики между преимущественно воспалительным поражением и фиброзными стриктурами (УД5).

2.3.5. Роль капсульной эндоскопии тонкого кишечника и баллонно-ассистированной энтероскопии (БАЭ) в подтверждении диагноза БК
Положение ЕССО 2I. Видеокапсульную эндоскопию тонкого кишечника следует оставить в резерве для пациентов с клиническим подозрением на БК, несмотря на отрицательные результаты илеоколоноскопии и рентгенологических исследований (однобаллонной энтероскопии, пассажа бария по тонкой кишке, КТ-энтероскопии, МРТ) (УД 2). Видеокапсульная эндоскопия тонкого кишечника имеет высокое отрицательное прогностическое значение при БК тонкого кишечника (УД4).
БАЭ может быть выполнена опытным оператором при необходимости гистологического подтверждения диагноза (УД3) или при наличии показаний для эндоскопического лечения, включая дилатацию стриктур, извлечение застрявшей капсулы и остановку кровотечения (УД4).

3. Гистологическая диагностика
3.1.1. Количество биоптатов
Положение ЕССО 3. Для надежной диагностики БК следует получить минимум по два биоптата из пяти участков толстого кишечника (включая прямую кишку) и подвздошной кишки (УД5).

4. Классификация БК
4.1. Общие рекомендации
Положение ЕССО 4А. Рекомендуется дальнейшее использование Монреальской классификации БК вплоть до появления более усовершенствованной. В настоящее время в клинической практике не следует использовать генетическое тестирование и серологические маркеры для классификации БК (УД2).
Положение ЕССО 4В. Течение БК можно спрогнозировать, основываясь на клинических проявлениях заболевания на момент установления диагноза и/или результатах эндоскопического исследования. Данный факт следует учитывать при выборе терапевтической стратегии (УД2).
Положение ЕССО 4С. Сывороточные концентрации СРБ и фекальных маркеров (кальпротектин или лактоферрин) могут использоваться для коррекции терапии, кратковременного динамического наблюдения (УД2) и прогнозирования клинического рецидива (УД2). Фекальный кальпротектин может помочь при проведении дифференциальной диагностики между БК и синдромом раздраженного кишечника (УД2).

5. Медикаментозное лечение активной БК
5.1. Введение
Положение ЕССО 5А. Перед инициацией или коррекцией медикаментозной терапии следует подтвердить наличие активного воспалительного процесса, вызванного БК.

5.2. Лечение в зависимости от локализации и степени активности БК
5.2.1. Лечение БК илеоцекальной локализации с низкой ­активностью
Положение ЕССО 5В. Пероральный будесонид является предпочтительным средством лечения (УД2).
Будесонид (9 мг/сут) – наиболее предпочтительный препарат для индукции ремиссии при низкой активности заболевания и илеоцекальной локализации БК, потому что его эффективность превосходит плацебо (относительный риск – ОР – 1,93; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,37-2,73). Хотя будесонид уступает традиционным КС (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75-0,97), особенно при тяжелом (индекс CDAI >300 баллов) течении заболевания (ОР 0,52; 95% ДИ 0,28-0,95), он вызывает гораздо меньше побочных эффектов (ОР 0,64; 95% ДИ 0,54-0,76). Как правило, 50-60% пациентов с БК илеоцекальной локализации и низкой активностью достигают ремиссии через 8 недель терапии будесонидом.

Детальный метаанализ продемонстрировал очень незначительное преимущество назначения месалазина в дозе 4 г/сут (снижение индекса CDAI на 18 баллов; р=0,04). В другом систематическом обзоре и метаанализе не было зафиксировано каких-либо превосходств месалазина в сравнении с плацебо; в одном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) он уступал будесониду. Результаты недавно опубликованного испытания продемонстрировали сопоставимую эффективность месалазина и будесонида в лечении БК илеоцекальной локализации с низкой активностью; эти данные могут послужить основанием для назначения месалазина при легком течении БК. В то же время байесовский метаанализ утверждает, что будесонид следует считать лучшим препаратом для лечения БК данной лока­лизации, при этом не предоставляя четких доказательств превосходства какой-либо дозировки месалазина над плацебо.

Не рекомендуется назначение системных антибиотиков (метронидазола, ципрофлоксацина) с месалазином / без та­кового, так как их применение вызывает появление значительных нежелательных явлений (НЯ), а эффективность в лечении воспалительной (люминальной) БК не доказана. В недавно опубликованном исследовании установлено, что определенные дозы (800 мг/сут) неабсорбирующегося антибиотика рифаксимина могут превосходить плацебо в индукции ремиссии при БК умеренной активности. Учитывая хорошую переносимость рифаксимина, следует рассмотреть возможность его назначения некоторым пациентам.

5.2.2. Лечение БК илеоцекальной локализации с умеренной активностью
Положение ЕССО 5С. БК илеоцекальной локализации с умеренной активностью следует лечить будесонидом (УД1) или системными КС (УД1). Анти-ФНО препараты необходимо использовать в качестве альтернативного варианта для больных, рефрактерных к терапии КС или не переносящих их прием (УД1). Некоторым пациентам с редкими рецидивами заболевания могут быть проведены повторные курсы терапии КС в сочетании с иммуномодулятором (УД2). Возможной альтернативой для пациентов, рефрактерных к стероидам и/или анти-ФНО препаратам, может стать назначение ведолизумаба (УД1).

При БК умеренной активности в качестве индукционной терапии могут использоваться будесонид или преднизолон. Преднизолон высокоэффективен, но вызывает гораздо больше побочных действий, чем будесонид. В рамках систематического Кокрановского обзора традиционных КС в двух исследованиях сопоставлялась эффективность КС и плацебо, а в шести испытаниях – КС и 5-аминосалициловой кислоты. Доказано, что КС значительно превосходят плацебо в индукции ремиссии при БК (ОР 1,99; 95% ДИ 1,51-2,64; р<0,00001). Доза преднизолона корректируется до достижения терапевтического ответа на протяжении нескольких недель. Более быстрое уменьшение дозировки может быть ассоциировано с ранним рецидивом. Консенсус не рекомендует исключительно диетотерапию, антибиотики (за исключением подозрения на септические осложнения) или хирургическое лечение в качестве терапии первой линии БК илеоцекальной локализации с умеренной активностью.

Следует приложить особые усилия для минимизации побочных действий КС у больных БК, учитывая тот факт, что стероиды остаются основными препаратами для инициального лечения активного заболевания. Одной из составляющих этой проблемы является неэффективность КС в поддержании ремиссии. Всего 1 из 4 пациентов, принимавших КС для индукции симптоматической ремиссии, продолжал пребывать в состоянии ремиссии спустя 1 год лечения, несмотря на включение иммуномодуляторов в схему терапии.

Одним из эффективных способов минимизации побочных действий КС является раннее начало анти-ФНО терапии. Отбор кандидатов для биологической терапии осуществляется с учетом клинической симптоматики, ответа на ранее проводившееся медикаментозное лечение, фенотипа и сопутствующих заболеваний. Некоторым пациентам с относительно редкими рецидивами БК могут быть назначены повторные курсы терапии КС в сочетании с иммуномодулятором.

5.2.3. Лечение БК илеоцекальной локализации с высокой активностью
Положение ЕССО 5D. Лечение БК илеоцекальной локализации с высокой активностью следует начинать с системных КС (УД1). Пациентам, у которых развился рецидив заболевания, целесообразно назначение анти-ФНО препаратов (УД1). Хирургическое лечение является разумной альтернативой для пациентов с заболеванием, рефрактерным к традиционному медикаментозному лечению; следует обсудить возможность его проведения (УД3). Некоторым пациентам с редкими рецидивами заболевания возможно назначение повторного курса терапии КС в сочетании с иммуномодулятором (УД2). Возможной альтернативой для больных, рефрактерных к стероидам и/или анти-ФНО препаратам, может стать назначение ведолизумаба (УД1).

Инициальное лечение БК илеоцекальной локализации с высокой активностью предполагает назначение преднизолона или внутривенное (в/в) введение гидрокортизона. Существенное изменение терапевтического подхода, произошедшее на протяжении последних 10 лет, заключается в осознании того, что предсказать последующее течение болезни возможно при помощи клинических критериев, использованных при постановке диагноза. Этот факт, в свою очередь, повлиял на порог назначения иммуномодуляторов и анти-ФНО терапии пациентам с маркерами неблагоприятного прогноза. Учитывая, что продолжительная терапия инфликсимабом или адалимумабом ассоциирована со значимым уменьшением (≈30% в течение 12 мес) частоты хирургических вмешательств и госпитализаций по поводу БК, вероятно, что в будущем этот порог еще снизится.

Анти-ФНО терапию лучше оставить в резерве для пациентов, не ответивших на инициальную терапию, а также для больных, которым нецелесообразно проводить оперативное лечение. Но это не означает, что хирургическое вмешательство имеет приоритет в сравнении с назначением адалимумаба, инфликсимаба или цертолизумаба пегол; терапевтическая стратегия должна быть персонифицированной и представлять собой согласованное решение пациента, терапевта и хирурга.

5.2.4. БК толстокишечной локализации
Положение ЕССО 5Е. Активную БК толстокишечной локализации следует лечить системными КС (УД1). Альтернативным вариантом для пациентов с рецидивом заболевания является назначение анти-ФНО препаратов (УД1). Возможной альтернативой для больных, рефрактерных к стероидам и/или анти-ФНО препаратам, может стать назначение ведолизумаба (УД1).

5.2.5. Распространенная БК тонкокишечной локализации
Положение ЕССО 5F. Лечение распространенной БК тонкокишечной локализации нужно начинать с системных КС, но также следует рассмотреть целесообразность раннего начала анти-ФНО терапии (УД5). Пациентам с тяжелым рецидивирующим течением заболевания возможно назначение анти-ФНО препаратов (УД5).
Положение ЕССО 5G. Пациенты с клиническими признаками, указывающими на неблагоприятный прогноз, в наибольшей степени подходят для раннего назначения иммуносупрессивной терапии. Раннюю анти-ФНО терапию (УД2) следует инициировать у пациентов с высокой активностью заболевания и клиническими признаками, указывающими на неблагоприятный прогноз (УД3).

5.2.6. БК пищевода и гастродуоденальной зоны
Положение ЕССО 5Н. Лечение БК пищевода и гастродуоденальной зоны с низкой активностью может проводиться посредством монотерапии ингибитором протонной помпы (УД5). Более тяжелое или рефрактерное течение заболевания требует дополнительного назначения системных КС (УД4) или анти-ФНО препаратов (УД4). Дилатацию или хирургическое вмешательство целесообразно использовать для лечения симптомных стриктур (УД4).

5.3. Лечение в зависимости от характера течения БК
5.3.3. Лечение стероидрефрактерной БК
Положение ЕССО 5I. Пациентам с объективными признаками активного заболевания, рефрактерным к назначению КС, следует назначить анти-ФНО препараты (УД1), также необходимо рассмотреть целесообразность хирургического вмешательства и обсудить ее еще на ранних стадиях (УД5).

5.4. Частные вопросы терапии
5.4.1. Аминосалицилаты
Эффективность. Ранее опубликованные исследования продемонстрировали эффективность пероральных аминосалицилатов в лечении активной БК подвздошной, илеоцекальной или толстокишечной локализации. Сульфасалазин 3-6 г/сут считался эффективным средством для лечения пациентов с БК толстокишечной локализации, но не больных с поражением тонкого кишечника. Месалазин в виде таблеток, покрытых тонкой пленочной оболочкой из эудрагита (3,2 г/сут), доказал свою эффективность в лечении БК илеоцекальной или толстокишечной локализации, а месалазин с оболочкой из этилцеллюлозы (4 г/сут) продемонстрировал результативность в терапии илеита, илеоколита и колита. В результате этого месалазин стал популярным препаратом, обладающим минимальной токсичностью, для лечения БК с низкой активностью. Однако различные систематические обзоры и метаанализы клинических исследований не зафиксировали клинически значимого улучшения состояния больных при приеме аминосалицилатов по сравнению с плацебо.

5.4.2. Антибиотики и антимикобактериальная терапия
Эффективность. Несмотря на то что результаты различных клинических исследований показывают, что метронидазол, ципрофлоксацин и их комбинация могут быть эффективны в лечении БК, в настоящее время нет убедительных доказательств, подтверждающих преимущества этих препаратов в сравнении с плацебо (включая перианальную форму заболевания и септические осложнения). Метаанализ 6 испытаний, изучавших результативность антимикобактериальной терапии, показал, что только в 2 исследованиях, предполагавших использование КС для индукции ремиссии, наблюдалось влияние на течение заболевания. Другое РКИ (n=216), проведенное в Австралии, продемонстрировало, что тройная терапия в сочетании с КС улучшает клинический ответ к 16-й неделе лечения; но если антимикобактериальная терапия без КС продолжалась на протяжении двух лет, у пациентов, ответивших на лечение, клиническая картина заболевания оставалась неизменной в течение 3 лет. Результаты недавно опубликованного исследования подтвердили, что рифаксимин в дозе 800 мг/сут превосходит плацебо в индукции ремиссии при БК с низкой/умеренной активностью; однако более низкие или высокие дозы препарата оказались неэффективными, а уточняющие клинические исследования до сих пор не проведены.
Как правило, антибиотики назначают при септических осложнениях, появлении симптомов, характерных для синдрома избыточного бактериального роста, перианальной форме БК. Учитывая доказательства, полученные в РКИ, в настоящее время проведение антимикобактериальной терапии не рекомендуется.

5.4.3. Кортикостероиды
Эффективность. Два крупных исследования подтвердили эффективность КС в индукции ремиссии при БК. В исследовании National Cooperative Crohn’s Disease (n=162) ремиссии достигли 60% больных, принимавших преднизолон из расчета 0,5-0,75 мг/кг/сут (более высокая дозировка назначалась при тяжелом течении заболевания) с постепенным снижением дозы на протяжении 17 недель, по сравнению с 30% в группе плацебо (число больных, которых необходимо пролечить для получения одного благоприятного исхода – NNT, – составило 3). В сравнительном 18-недельном исследовании European Cooperative Crohn’s Disease (n=105) ремиссии достигли 83% пациентов, получавших 6-метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг/сут, по сравнению с 38% больных в группе плацебо (NNT=2). Будесонид, покрытый энтеросолюбильной оболочкой (9 мг), подтвердил свою эффективность в лечении активной БК подвздошной или илеоцекальной локализации, но был менее эффективен, чем преднизолон, особенно в тяжелых случаях.

Выбор между топическим и системным КС. В настоящее время назначение будесонида более предпочтительно, чем использование преднизолона, при условии соответствующей локализации патологического процесса (терминальный илеит или поражение илеоцекальной области). Рекомендуется придерживаться стандартной стратегии по снижению дозы системных КС, таких как преднизолон, поскольку данная мера помогает идентифицировать пациентов с ранним рецидивом заболевания, нуждающихся в назначении тио­пуринов, анти-ФНО препаратов, ведолизумаба. В настоя­щее время нет исследований, сравнивающих различные режимы постепенного снижения дозы КС, а стандартные режимы, использующиеся в разных клинических центрах, значительно отличаются между собой. Несмотря на то что КС очень эффективны в индукции ремиссии, использование этих препаратов для ее поддержания абсолютно неэффективно; поэтому еще на ранних этапах лечения следует планировать стратегию продолжительной терапии по поддержанию стероидиндуцированной ремиссии.

Нежелательные явления. Можно выделить 3 группы возможных НЯ. Применение будесонида по-прежнему ассоциируется с менее выраженными побочными действиями по сравнению с преднизолоном и более низкой/аналогичной частотой их развития. К ранним НЯ, обусловленным применением супрафизиологических доз для индукции ремиссии при активной БК, относят косметические дефекты (акне, лунообразное лицо, отеки, кожные стрии), сонливость, колебания настроения, диспепсию, нарушение толерантности к глюкозе.

Побочные действия, ассоциированные с длительным приемом (как правило, >12 недель, иногда меньше), включают заднюю субкапсулярную катаракту, остеопороз, остеонекроз головки бедренной кости, миопатию и увеличение чувствительности к инфекциям. Будесонид вызывает меньшее в сравнении с преднизолоном снижение минеральной плотности костной ткани (средние различия через 2 года -1,04 vs -3,84% соответственно; данные рандомизированного исследования, n=272; р=0,0084). Возрастание риска развития постоперационного сепсиса при приеме КС зафиксировано у 159 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (88 больных БК, отношение шансов – ОШ – 3,7; 95% ДИ 1,2-11,0); подобный эффект у больных, получавших тио­пурины, не отмечался (ОШ 1,7; 95% ДИ 0,7-9,6). Результаты различных когортных исследований подтверждают, что комбинация КС с другими иммуносупрессивными препаратами увеличивает вероятность возникновения тяжелых инфекционных заболеваний.

НЯ, возникающие при отмене КС: острая надпочечниковая недостаточность (при внезапной отмене препарата), стероидный псевдоревматизм (с миалгиями, общим недомоганием, артралгиями, похожими на рецидив БК), повышение внутричерепного давления.

5.4.4. Стратегия относительно анти-ФНО терапии
Положение ЕССО 5J. Все имеющиеся в настоящее время анти-ФНО препараты обладают, по-видимому, сопоставимой эффективностью в лечении воспалительной БК и имеют аналогичный профиль НЯ, поэтому выбор препарата зависит от его доступности, способа введения, предпочтений пациента и стоимости (УД5).
Положение ЕССО 5К. Особое внимание следует уделить риску тяжелых инфекционных заболеваний (одного из распространенных осложнений иммуносупрессивной терапии), особенно при использовании анти-ФНО препаратов (УД3).

5.4.5. Антиадгезивная терапия
Эффективность натализумаба, гуманизированного моноклонального антитела против α4-интегрина, ингибирующего адгезию лейкоцитов и их миграцию к воспаленным тканям, изучалась в исследовании ENACT‑1. 905 пациентов были рандомизированы для приема 300 мг натализумаба или плацебо на 0, 4 и 8-й неделе. В группах натализумаба и плацебо зафиксирован сопоставимый ответ на назначенную терапию (56 и 49% соответственно; р=0,05) и аналогичная частота достижения ремиссии к 10-й неделе (37 и 30% соответственно; р=0,12).

В исследовании ENCORE изучалась эффективность натализумаба (в/в введение 300 мг на 0, 2 и 4-й неделе) по ­сравнению с плацебо у 509 больных БК с умеренной/высокой активностью и исходно повышенным уровнем СРБ. Клинический ответ был лучше у пациентов, получавших натализумаб (48 vs 32%; р<0,001), как и частота достижения длительной клинической ремиссии. Однако в связи с вероятностью развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциирующейся с высоким риском летальности, натализумаб используется только в Европе для лечения очень тяжелых случаев БК (преимущественно у пациентов с сопутствующим рассеянным склерозом).

Ведолизумаб, селективный специфический антагонист интегрина α4β7, доказал свою эффективность в индукции ремиссии у пациентов с активной БК. В исследовании GEMINI II приняли участие 368 пациентов с активной БК, которых рандомизировали для приема 300 мг ведолизумаба или плацебо на 0-й и 2-й неделе. К 6-й неделе частота достижения ремиссии согласно значению CDAI была выше в группе ведолизумаба по сравнению с плацебо (15 vs 7% соответственно; р=0,02). В исследовании GEMINI III пациентов с умеренной/высокой активностью БК рандомизировали для в/в введения 300 мг ведолизумаба или плацебо на 0, 2 и 6-й неделе. В первичный анализ были включены результаты 315 больных, ранее не ответивших на анти-ФНО терапию. В этой когорте к 6-й неделе ремиссии достигли 15,2% больных из группы ведолизумаба и 12,1% – из группы плацебо (р=0,433). К 10-й неделе количество пациентов, достигших ремиссии на фоне приема ведолизумаба (26,6%), превышало таковое в группе плацебо (12,1%). Различные когортные исследования также подтвердили эффективность ведолизумаба.

5.4.6. Тиопурины
Азатиоприн в дозе 1,5-2,5 мг/кг/сут или меркаптопурин в дозе 0,75-1,5 мг/кг/сут (не зарегистрирован для лечения воспалительных заболеваний кишечника) могут использоваться при активной БК в качестве вспомогательной терапии или стероидсберегающих препаратов. Однако медленное начало действия исключает возможность монотерапии этими препаратами при активной БК.

Эффективность. Кокрановский обзор эффективности азатиоприна и меркаптопурина в индукции ремиссии при активной БК доказал преимущества терапии тиопуринами по сравнению с плацебо (ОШ 2,36; 95% ДИ 1,57-3,53; NNT=5; индекс потенциального вреда – NNH – 14). В связи с отсроченным началом действия лучший ответ на терапию ­зафиксирован в исследованиях, продолжавшихся >16 недель (NNT=4). Тиопурины ощутимо менее эффективны в индукции ремиссии при БК в сравнении с анти-ФНО.

5.4.7. Метотрексат
Эффективность. В одном контролируемом исследовании стероидзависимых пациентов с активной БК (n=141) рандомизировали для внутримышечного (в/м) введения метотрексата (25 мг/нед) или плацебо на протяжении 16 недель с сопутствующим приемом преднизолона (стартовая доза 20 мг, которую постепенно уменьшали на протяжении 3 мес). В группе больных, получавших метотрексат, большее количество пациентов смогли достичь ремиссии и отказаться от приема КС по сравнению с группой плацебо (39 vs 19%; р=0,025). Эффективность метотрексата подтверждена в ходе систематического обзора. Препарат имеет такие же показания к применению, что и тиопурины (см. выше), однако в настоящее время метотрексат используется для лечения активной или рецидивирующей БК у пациентов, рефрактерных / не переносящих тиопурины или анти-ФНО препараты.

Дозировка и мониторинг. Доза метотрексата <15 мг в неделю неэффективна для лечения активной БК (в отличие от ревматоидного артрита), поэтому стандартная индукционная доза составляет 25 мг в неделю. Проспективные контро­лируемые исследования подтвердили эффективность в/м или подкожного (п/к) введения препарата при БК. ­Зафиксировано значительное снижение концентрации метотрексата и его абсорбции при пероральном приеме по сравнению с п/к введением; данный факт объясняет более высокую эффективность парентерального применения препарата.
Но из практических соображений, связанных с цитотоксичностью парентеральных лекарственных средств, пероральный прием метотрексата считается более удобным и чаще предлагается пациентам. Лечение следует начинать с в/м или п/к введения препарата, а переход на пероральный прием может быть предпринят с целью поддержания ремиссии при условии тщательного мониторинга клинического ответа; в настоящее время нет исследований, подтверждающих эффективность этого подхода.

5.4.9. Нутритивная терапия
Эффективность. Плацебо-контролируемые исследования эффективности нутритивной терапии активной БК у взрослых пациентов не проводились. Однако введение мономерных или полимерных смесей является менее эффективным, чем применение КС.

В Кокрановском систематическом обзоре данных четырех контролируемых исследований, сравнивавших результативность энтеральной терапии (n=130) с преднизолоном (n=123), доказана более высокая эффективность КС (ОШ 0,3; 95% ДИ 0,17-0,52; NNT=4). Не зафиксировано значимых различий между мономерными и полимерными смесями. Необходимо различать первичную терапию, предназначенную для индукции ремиссии, и вспомогательное лечение для нутритивной поддержки. В отличие от ведения БК у детей/подростков энтеральная терапия считается целесообразной только в качестве вспомогательного лечения для нутритивной поддержки и не применяется для первичной терапии. Она может использоваться с целью индукции ремиссии только у пациентов, отказавшихся от медикаментозного лечения. Нутритивная терапия не рекомендуется для лечения стероидрефрактерной или стероидзависимой БК. При этом не стоит недооценивать роль питания в симптоматическом лечении больных БК, даже если имеются ограниченные доказательства его эффективности в качестве первичной терапии для индукции ремиссии. Полное парентеральное питание показано в качестве вспомогательного лечения при тяжелом пенетрирующем течении БК.

5.5. Дополнительная и альтернативная терапия
Положение ЕССО 5L. Следует узнать мнение больных БК о применении средств дополнительной и альтернативной медицины (УД5). С пациентами, заинтересованными в назначении дополнительной и альтернативной терапии, следует обсудить недостатки доказательной базы, гетерогенность данных и экономические факторы (УД5).

6. Ведение пациентов с медикаментозно-индуцированной ремиссией
6.1. Фармакотерапия пациентов с медикаментозно-индуцированной ремиссией
6.1.2. Первые проявления локализованной БК
Положение ЕССО 6А. При первых проявлениях заболевания, если ремиссия была достигнута при помощи системных КС, следует рассмотреть целесообразность назначения тиопуринов (УД1) или метотрексата (УД2). Некоторые пациенты не нуждаются в поддерживающей терапии (УД5).

6.1.3. Рецидив локализованной БК
Положение ЕССО 6В. При возникновении рецидива следует рассмотреть целесообразность усиления ­поддерживающей терапии с целью предотвращения ­прогрессирования заболевания (УД2). Не следует использовать КС для поддержания ремиссии (УД1). Всегда необходимо рассматривать хирургическое вмешательство в качестве возможного метода лечения локализованной БК (УД4).

6.1.4. Распространенная БК
Положение ЕССО 6С. Для поддержания ремиссии у пациентов с распространенной БК рекомендуются тиопурины (УД1). Следует рассмотреть целесообразность назначения анти-ФНО препаратов пациентам с агрессивным/тяжелым течением заболевания или неблагоприятными прогностическими факторами (УД5).

6.1.5. Стероидзависимая БК
Положение ЕССО 6D. Стероидзависимым пациентам, ранее не получавшим иммуносупрессивные препараты, следует назначить тиопурины (УД1), или метотрексат (УД2), или анти-ФНО препараты (УД1). Необходимо также обсудить возможность хирургического вмешательства (УД4).

6.1.5. Рецидив при приеме азатиоприна
Положение ЕССО 6Е. При рецидиве заболевания у пациентов, принимающих тиопурины, следует оценить приверженность к терапии и выявить объективные признаки воспаления (УД5). Оптимизация дозы может увеличить частоту объективного ответа (УД4). При наличии показаний азатиоприн следует заменить на метотрексат (УД2) или анти-ФНО препарат (УД1). Всегда необходимо рассматривать хирургическое вмешательство как возможный метод лечения локализованной БК (УД4).

6.1.6. Поддерживающая терапия после индукции ремиссии анти-ФНО препаратом
Положение ЕССО 6F. Если у пациентов, ранее не получавших медикаментозную терапию, ремиссия была достигнута на фоне приема комбинации анти-ФНО препарата и тиопурина, рекомендуется использование этого же режима в качестве поддерживающей терапии (УД1). Монотерапия тиопуринами может назначаться некоторым пациентам, достигшим устойчивой ремиссии на фоне комбинированного лечения (УД3). Если ремиссия была достигнута посредством монотерапии анти-ФНО препаратом, уместно использовать данную стратегию для поддержания ремиссии (УД1). Поддерживающая терапия ведолизумабом показана пациентам, достигшим ремиссии с его помощью (УД1).

6.1.7. Длительность поддерживающей терапии
Положение ЕССО 6G. У пациентов, длительно пребывающих в состоянии ремиссии на фоне поддерживающей терапии тиопуринами, следует рассмотреть целесообразность отмены этих препаратов при отсутствии объективных признаков воспаления (УД2). В настоящее время рекомендация по длительности применения метотрексата не может быть сформулирована. При необходимости может быть рассмотрена целесообразность длительного приема анти-ФНО препаратов (УД3).
Положение ЕССО 6Н. Следует эндоскопически оценивать активность воспалительного процесса в слизистой оболочке, даже при поддержании контроля над симптомами заболевания, так как восстановление слизистой оболочки коррелирует с уменьшением количества госпитализаций и хирургических вмешательств (УД3).
Положение ЕССО 6I. Зафиксированное снижение эффективности анти-ФНО препарата следует сначала скорректировать посредством оптимизации дозы (УД3). Увеличение дозировки или укорочение интервала приема являются эквивалентными стратегиями (УД4). Если оптимизация дозировки неэффективна, рекомендуется назначить другой анти-ФНО препарат (УД2). Для оптимизации терапии следует определить минимальную сывороточную концентрацию анти-ФНО препарата и (при наличии такой возможности) антитела к используемому лекарственному средству (УД4).
Положение ЕССО 6К. Лечение тиопуринами связано с увеличением риска развития лимфомы (УД1), немеланомного рака кожи (УД3), цервикальной дисплазии (УД3). Прием анти-ФНО препаратов сопряжен с возрастанием вероятности возникновения меланомы (УД3). В настоящее время недостаточно данных, чтобы утверждать, что монотерапия анти-ФНО препаратами ассоциирована с увеличением риска развития лимфопролиферативных заболеваний или солидных опухолей. Однако их комбинация с тиопуринами значительно повышает вероятность возникновения лимфопролиферативных заболеваний (УД3). В то же время абсолютные показатели распространенности этих опухолей остаются низкими; необходимо всегда тщательно сопоставлять возможные риски с преимуществами применения этих препаратов и обсуждать их с пациентами (УД5).

Статья печатается в сокращении.
Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management. Journal of Crohn and Colitis. Jan 2017; 11 (1): 3-25.

Перевела с англ. Татьяна Можина