0 %

Анастрозол: новый взгляд на возможности применения

22.03.2017

Статья в формате PDF.


В рамках научно-практической конференции с международным участием «Роль хирургического лечения на современном этапе развития онкологии», проходившей 1-3 февраля в г. Яремче, среди многих других вопросов обсуждались последние достижения в гормональной терапии злокачественных заболеваний. В том числе были озвучены результаты исследований, расширяющих существующие представления о терапевтических возможностях нестероидных ингибиторов ароматазы (ИА) в целом и анастрозола в частности.

Шпарик2На секции, посвященной лечению рака молочной железы (РМЖ), заведующий отделом химиотерапии Львовского регионального онкологического центра, кандидат медицинских наук Ярослав Васильевич Шпарик проанализировал научные результаты, опубликованные в 2016 г. в наиболее авторитетных мировых изданиях и посвященные гормонотерапии.

Среди наиболее значимых достижений, касающихся адъювантной гормонотерапии, – новые данные о преимуществах анастрозола по сравнению с тамоксифеном в терапии не только инвазивного РМЖ, но и протоковой карциномы in situ

В начале прошлого года в журнале Lancet были опубликованы результаты двух соответствующих исследований. В первом из них, рандомизированном исследовании III фазы NSABP B‑35, сравнивалась эффективность анастрозола и тамоксифена у женщин в постменопаузе с протоковой карциномой, перенесших лампэктомию в сочетании с лучевой терапией. В данном исследовании приняли участие 3104 пациентки, которые получали терапию анастрозолом или тамоксифеном в течение 5 лет с целью снижения последующего прогрессирования РМЖ. Помимо сравнения эффективности указанных препаратов, в исследовании анализировалось влияние каждого из них на качество жизни (P. Ganz, R. Cecchini, T. Julian et al., 2016).

В ходе исследования NSABP B‑35 было установлено, что при длительном наблюдении (медиана 9 лет) анастрозол по сравнению с тамоксифеном обеспечивает преимущества в выживаемости без прогрессирования, особенно у женщин в возрасте <60 лет. Авторы сделали вывод, что, исходя из полученных данных об эффективности препаратов, для пациенток в возрасте <60 лет следует отдавать предпочтение анастрозолу. В случае же если побочные эффекты анастрозола существенно снижают качество жизни женщины, альтернативой является переход на тамоксифен.

Другое рандомизированное исследование – ​IBIS-II DCIS – ​было посвящено изучению анастрозола и тамоксифена в профилактике локорегионального и контралатерального РМЖ у женщин в постменопаузе после локальной эксцизии протоковой карциномы in situ. В нем участвовали 2980 женщин из 236 медицинских центров 14 стран мира (J. Forbes, I. Sestak, A. Howell et al., 2016). При меньшей, чем в предыдущем исследовании, медиане наблюдения (7,2 года) не было выявлено четких различий по эффективности между двумя препаратами. Во время наблюдения были зарегистрированы 144 рецидива РМЖ: 67 в группе анастрозола и 77 в группе тамоксифена. Исследователи отметили, что для того чтобы в полной мере оценить различия в эффективности между исследуемыми препаратами, необходимо более продолжительное наблюдение. Тем не менее ­существующие на сегодняшний день ­результаты показывают, что анастрозол представляет собой доступный и эффективный вариант лечения для женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительной протоковой карциномой in situ, особенно для женщин с противопоказаниями к тамоксифену.

Продолжительное снижение риска рецидива, достигнутое в предыдущих исследованиях благодаря применению тамоксифена, ИА или их комбинации, вызвало повышенный интерес к изучению разных адъювантных схем. В том числе исследовалась целесообразность продления терапии тамоксифеном в течение 10 лет, терапии тамоксифеном в течение периода до 5 лет с последующим переключением на ИА в течение 5 лет, а также изначальное применение ИА в течение ≥5 лет.

В октябре прошлого года в New England Journal of Medicine были опубликованы результаты продленной адъювантной терапии ИА на период до 10 лет (P. Goss, J. Ingle, K. Pritchard et al., 2016). В данном исследовании приняли участие 1918 женщин в постменопаузе с первичным РМЖ, которые получили от 4,5 до 6 лет адъювантной терапии ИА, большинство – ​после предшествующей терапии тамоксифеном. Участницы были разделены на подгруппы в зависимости от состояния лимфатических узлов, предварительного получения адъювантной химиотерапии, интервала между получением последней дозы ИА и рандомизации и продолжительности предварительной терапии тамоксифеном. Все пациентки имели подтвержденный гормон-рецептор-положительный статус первичной опухоли. Результаты исследования продемонстрировали, что увеличение продолжительности адъювантной терапии ИА приводит к улучшению показателей безрецидивной выживаемости и снижению частоты контралатерального РМЖ, но не влияет на общую выживае­мость в анализируемых подгруппах.

Эти и другие научные данные существенно расширили представления специалистов о возможностях адъювантной гормонотерапии РМЖ и способны повлиять на изменение стандартов лечения в будущем.

Тимовская_1О возможностях сохранения репродуктивной функции у проходящих лечение женщин с онкологическими заболеваниями, а также о роли ИА в данном процессе рассказала ассистент кафедры онкологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, врач-маммолог Клиники репродуктивной медицины «Надія», кандидат медицинских наук Юлианна Александровна Тимовская. Она отметила, что увеличение числа пациенток репродуктивного возраста, излечившихся от рака, а также их настойчивое желание иметь детей – ​главный стимул для развития методов сохранения фертильности в онкологии. В структуре онкологической заболеваемости женщин наиболее частыми являются РМЖ и опухоли женских половых органов (рак тела, шейки матки и яичников); все чаще у молодых пациенток «уже диагностирован рак, но они еще не рожали».

В зависимости от используемого подхода все современные методы сохранения фертильности можно разделить на две группы. Первая включает методы, направленные на снижение поражения яичников цитотоксическими агентами (химио- и лучевой терапией). К ним относятся овариопексия (выведение хирургическим путем яичника из зоны облучения перед проведением лучевой терапии на область малого таза) и овариальная супрессия, начатая до начала введения цитостатиков, предполагающая использование аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) во время химиотерапии, что позволяет снизить чувствительность яичников к химиотерапии. К сожалению, данные методы не гарантируют сохранения фертильности – ​их эффективность не превышает 50%. Овариопексия снижает риск овариальной недостаточности у женщин, которым проводят лучевую терапию на область органов малого таза (например, при раке шейки матки, лимфомах), однако не исключает повреждающего действия облучения, в связи с тем что яичник может смещаться в поле облучения и нет четкой границы между облучаемым участком и полем вне действия облучения. Подавление оогенеза с использованием ГнРГ способно оказать защитное действие на преморбидные фолликулы, но у многих женщин по окончании химиотерапии все равно развиваются гипогонадные состояния.

Ко второй группе относятся методы, использование которых позволяет сохранить биологический материал пациентки. Их можно условно разделить на 2 подгруппы: методы, при которых используется контролируемая гиперстимуляция яичников (КГЯ), и методы, при которых биологический материал криоконсервируют без предварительной стимуляции яичников.
Важно помнить, что проводить КГЯ у больных с гормонозависимыми опухолями можно только с одновременным применением ИА. Необходимо также заметить, что длительность цикла КГЯ составляет от 2 до 4 недель, и это необходимо учитывать при планировании противоопухолевой терапии. Также не рекомендовано проводить КГЯ перед началом неоадъювантной терапии либо у пациенток, которые подлежат только паллиативному лечению.

К первой группе методов, при которых используют КГЯ, относятся криоконсервация эмбрионов и криоконсервация ооцитов, полученных в циклах КГЯ.

Криоконсервация эмбрионов – ​самый надежный и результативный метод сохранения биологического материала с целью поддержания фертильности, который рутинно используют в клинической практике. Метод не подходит для пациенток, не имеющих постоянного партнера, а также для пар, которые не хотят криоконсервировать эмбрионы по этическим или религиозным убеждениям.
Криоконсервация ооцитов – метод, предполагающий получение яйцеклеток путем проведения КГЯ и их криоконсервацию без предшествующего оплодотворения. Этот метод подходит для женщин, у которых нет постоянного партнера или для пар, которые не хотят криоконсервировать эмбрионы. Следует отметить, что результативность (т.е. частота наступления беременностей) для циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в которых используют криоконсервированные ооциты, ниже по сравнению с таковыми при использовании криоконсервированных эмбрионов.

Вторая группа методов включает в себя криоконсервирование яичниковой ткани и последующую ее трансплантацию после завершения противоопухолевого лечения, а также криоконсервирование ооцитов, полученных в натуральных циклах (без применения КГЯ или только при использовании ИА в монорежиме в первую фазу менструального цикла).

Криоконсервация ткани яичников с последующей ее трансплантацией применима у женщин в возрасте <35 лет, имеющих высокие шансы на 5-летнюю выживаемость; возможна также у девочек <15 лет даже в случаях, когда им были проведены несколько курсов химиотерапии (не высокодозовых режимов). Недостатки этого метода связаны с риском вовлечения трансплантата в патологический процесс, с ишемическими процессами в ткани яичника, малым количеством нормальных ооцитов.

Криоконсервация ооцитов, полученных в натуральных циклах, – ​длительный и малорезультативный метод сохранения биологического материала. В одном менструальном цикле без применения сопроводительной терапии можно получить лишь одну яйцеклетку. При использовании ИА в первой половине менструального цикла можно получить несколько яйцеклеток за один цикл. Этот метод подходит для пациенток, которые на данном этапе лечения не нуждаются в цитостатической терапии, но которым в этот период противопоказана беременность в связи с онкологическим заболеванием. Ооциты подвергаются криоконсервации с целью использования в будущем: ко времени отмены противопоказаний для наступления беременности у пациентки высок риск истощения овариального резерва.
Ю.А. Тимовская подчеркнула, что любой протокол стимуляции овуляции вносит отсрочку в начало проведения химио- или лучевой терапии (на область малого таза) приблизительно на 2-4 недели. В таких случаях пациентка должна быть максимально информирована и решение должно приниматься исходя из тяжести основного заболевания совместно с онкологом и репродуктологом.

Главным недостатком криоконсервации эмбрионов и ооцитов является повышение риска рецидива при гормонозависимых опухолях, таких как РМЖ, рак эндометрия или яичника. Он связан с повышением уровня эстрогена во время циклов гормональной стимуляции при использовании ВРТ.

Предотвратить повышение уровня эстрогена можно двумя способами. Первый – ​получение незрелых ооцитов в естественном цикле. Другим способом, позволяющим избежать высокого уровня эстрадиола, является контролируемая гиперстимуляция яичников с применением ИА (в монорежиме либо в сочетании с низкими дозами гонадотропина). Ингибиторы ароматазы блокируют образование эстрогенов из андрогеновых предшественников, в результате чего уровень эстрадиола в крови определяется ниже, чем при стимуляции даже малыми дозами гонадотропина.

В руководстве Американского общества клинических онкологов (ASCO), посвященном методам сохранения фертильности у онкологических больных, помимо ИА указывается тамоксифен. Впервые этот препарат использовался с целью стимуляции пациенток с РМЖ (в дозе 40-60 мг со 2-3-го дня менструального цикла в течение 5 дней, 6 циклов) в 2002-2003 гг. в Нью-Йорке. По сравнению с натуральными циклами, тамоксифен позволяет получить большее количество яйцеклеток и эмбрионов, однако без значимого повышения количества беременностей. Начиная с 2006 г. с этой целью активно используются ИА, которые считаются более предпочтительными. Их применение не сопровождается повышением уровня эстрогенов в крови, что очень важно для онкологических больных.

Исследования показали, что ИА, по сравнению с тамоксифеном, увеличивают количество получаемых ооцитов, повышают их качество, что приводит к увеличению количества беременностей. 

В циклах ВРТ у онкологических больных можно использовать нестероидные ИА (анастрозол и летрозол). Короткий протокол КГЯ, при котором используют комбинацию ГнРГ с ИА и малыми дозами гонадотропина продолжительностью 2 недели, проводят после операции и перед назначением адъювантной химиотерапии, однако перед неоадъювантной химиотерапией его проведение не показано. Результаты исследования продемонстрировали, что протокол КГЯ с использованием ИА не влияет на исход онкологического заболевания.

Даже при раннем раке яичника, когда удален только один яичник, использование ИА с целью стимуляции остаточной ткани яичника не повышает риск рецидива. Также риск не увеличивается при стимуляции яичников ИА после завершения гормональной терапии рака эндометрия и у больных РМЖ.

Криоконсервация ткани яичника имеет ряд преимуществ перед криоконсервацией ооцитов и эмбрионов. Она не требует стимуляции овуляции, наличия постоянного полового партнера и, главное, отсрочки в проведении противоопухолевой терапии. Получение ткани яичника может быть отдельным хирургическим вмешательством или проводиться в комплексе с онкологической операцией. Криоконсервации подвергается только кортикальный слой. После завершения онкологического лечения ткань яичника подсаживается обратно в организм женщины в полном объеме или по частям, поскольку срок ее жизни в организме не превышает нескольких лет. Применение данного метода нежелательно при раке яичника, гемобластозах, нейробластоме, неходжкинских лимфомах, раке желудка в связи с повышенным риском вовлечения трансплантата в онкологический процесс. При использовании этого метода после приживления трансплантата также проводятся циклы ВРТ, однако возможны и спонтанные беременности.

Как отметила Ю.А. Тимовская, при проведении КГЯ у онкологических больных следует отдавать предпочтение анастрозолу. Этот высокоселективный препарат, который блокирует превращение андрогенов в эстрогены, обладает наименьшим периодом полувыведения среди всех нестероидных и стероидных ИА (41 ч против 48-96 ч для летрозола) и, таким образом, меньше воздействует на ооциты, обеспечивая высокое их качество. Кроме того, анастрозол обладает 100% биодоступностью.

По сравнению с тамоксифеном и летрозолом, анастрозол обладает меньшим количеством побочных эффектов и наилучшей переносимостью, применение этого препарата разрешено больным с венозной тромбоэмболией и артериальной гипертензией. Следует помнить, что есть группа пациенток с гормонозависимым (люминальным) типом РМЖ, которым не проводили химиотерапию после операции, а была назначена только антиэстрогенная эндокринотерапия. Пациентки, которым была проведена медикаментозная овариальная кастрация ГнРГ и которые получали в течение 2-3 лет тамоксифен с целью эндокринотерапии РМЖ, могут прекратить прием ГнРГ и перейти с тамоксифена на анастрозол. Это дает возможность через некоторое время возобновить работу яичников и получить яйцеклетки без стимуляции яичниковой ткани.

Все описанные методы сохранения фертильности у онкологических пациенток доступны в Украине. Главное – ​перед началом использования методов ВРТ с целью сохранения репродуктивной функции взвесить все риски, оценить эффективность сохранения биологического материала и выбрать ту программу, которая будет оптимальной для каждой конкретной больной.
Ю.А. Тимовская отметила значимость ответственного подхода к выбору ИА, учитывая одновременно экономические параметры и безопасность лечения. В Украине существует много генериков анастрозола, для которых не доказана эффективность и биоэквивалентность оригинальному препарату. Но в таком ответственном вопросе, как сохранение репродуктивной функции, у врача нет права на ошибку, и качество препарата приобретает особое значение.

Аксастрол® (анастрозол) – европейский генерический ингибитор ароматазы на рынке Украины, который биоэквивалентен оригинальному анастрозолу, что доказано в 2007 г. в рандомизированном открытом перекрестном исследовании биоэквивалентности (исследовательские центры «Анафарм» (Anapharm), Квебек, Канада, и «Анафарм Европа», С.Л., Барселона, Испания).

Завершая свое выступление, Ю.А. Тимовская подчеркнула, что наличие онкологического заболевания не является абсолютным противопоказанием для реализации репродуктивной функции. Обсуждать метод сохранения фертильности с пациенткой важно до начала лечения. Применение высокоселективного нестероидного ИА анастрозола (Аксастрол®) в протоколах КГЯ приводит к получению качественных ооцитов, а грамотное использование методов ВРТ не ухудшает отдаленные результаты лечения онкологических больных. Она также подчеркнула, что все обсуждаемые методы сохранения фертильности уже сегодня успешно реализуются в Украине, и подтвердила это примерами из собственной практики. Так, одна из ее пациенток, успешно завершив онкологическое лечение, использовала ранее сохраненный биологический материал и воспользовалась услугами суррогатной матери. По словам Ю.А. Тимовской, для пациентки любой метод сохранения фертильности – ​это надежда на будущее и мощный стимул к выздоровлению.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...