Возможности использования антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии ОРВИ-индуцированного обострения бронхиальной астмы

05.02.2017

Статья в формате PDF.

Среди причин обострения бронхиальной астмы (БА) у пациентов всех возрастных категорий ведущее место занимают респираторно-вирусные инфекции. Часто препараты первой линии – ингаляционные кортикостероиды и β2-адреномиметики не в состоянии обеспечить эффективный контроль над астмой. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР), одним из немногих зарегистрированных в Украине представителей которых является монтелукаст, – сравнительно новая группа препаратов, имеющая ряд преимуществ, позволяющих использовать их в качестве монотерапии или дополнительной терапии при БА всех фенотипов и степеней тяжести.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на сегодняшний день в мире насчитывается около 150 миллионов больных БА, а расходы на ее лечение превышают сумму расходов на туберкулез и ВИЧ/СПИД. Только в Соединенных Штатах затраты на помощь больным БА ежегодно составляют более 6 миллиардов долларов.

БА поражает пациентов всех возрастных групп, но начало болезни больше характерно для детского возраста. Основными факторами риска развития БА являются воздействие аллергенов в раннем детском возрасте и сенсибилизация к ним дыхательных путей, а также генетический фактор. Так, на острове Тристан-да-Кунья, где треть жителей больны астмой, в 1996 году канадскими учеными было проведено исследование, подтвердившее повышенный риск возникновения заболевания у детей, рожденных от родителей с БА.

В документе PRACTALL, разработанном представителями ведущих медицинских учебных учреждений США и Европы с целью унификации диагностики и лечения астмы у детей, приведено определение данного заболевания как рецидивирующих эпизодов бронхиальной обструкции, нарастающей реактивности дыхательных путей в ответ на воздействие триггерных факторов, таких как физическая нагрузка, аллергены или вирусная инфекция.

О связи инфекций дыхательных путей и обострений БА известно давно. В середине прошлого века было широко распространено мнение, что основной причиной обострения данного хронического заболевания являются бактериальные респираторные инфекции. Однако с развитием ПЦР-диагностики стало ясно, что эпизоды БА вызываются в основном вирусными инфекциями. У детей и взрослых с установленной ранее БА острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самой распространенной причиной обострения заболевания – в 80% случаев эпизод бронхиальной обструкции сочетается с вирусной инфекцией. Многочисленные изменения в дыхательных путях во время ОРВИ способны усиливать существующее воспаление и гиперреактивность. Обследование пациентов, попадающих в отделения неотложной терапии с обострением астмы на фоне ОРВИ, показывает, что их мокрота содержит высокую пропорцию полиморфонуклеарных лейкоцитов и высокую концентрацию нейтрофильной эластазы, альбумина, муцина, триптазы тучных клеток и ИЛ-8 и ИЛ-6. Увеличение полиморфонуклеарных лейкоцитов особенно выражено у тех больных, у которых симптомы респираторной вирусной инфекции предшествуют обострению астмы. Все это позволило установить, что механизм обострения БА провоцирует нормальный воспалительный ответ к вирусной инфекции.

Среди вирусных заболеваний дыхательных путей чаще всего обострение БА вызывают риновирусная инфекция, у детей до двух лет причиной также могут стать респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, грипп и парагрипп. В ходе клинического исследования, проведенного Heymann и соавт., было установлено, что риновирус обнаруживался у 61% детей старше 3 лет, госпитализированных с явлениями бронхообструкции. Среди пациентов из контрольной группы этот показатель составлял 21%. Также у пациентов из первой группы в сыворотке определялось значительно повышенная концентрация IgE (386 МЕ/мл при 38 МЕ/мл в контрольной группе) и у 84% из них отмечалась сенсибилизация к по меньшей мере одному аэроантигену из панели.

Четкого ответа на вопрос, каков механизм возникновения обострения БА при респираторно-вирусных инфекциях, до сих пор не получено. Известно, что вирусное воспаление ухудшает функцию эпителия бронхов, что ведет к замедлению мукоцилиарного клиренса и накоплению в дыхательных путях поллютантов и потенциальных аллергенов, особенно учитывая большее количество продуцирующих слизь бокаловидных клеток у пациентов, страдающих БА. Также установлено, что риновирус, подобно цитокинам, выделяющимся при БА, способен активировать выработку эпителиальными клетками тимического стромального лимфопротеина (TSLP) – ростового фактора, способного путем активации дендритных клеток усиливать пролиферацию Т-хелперов 2 типа (Th2), принимающих участие в аллергическом воспалении. Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, предполагает возможные направления терапевтических воздействий. Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции, превентивная антивоспалительная терапия может способствовать восстановлению обычного механизма защиты против инфекций. Уменьшение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях будет уменьшать также вероятность тяжелых атак астмы, связанных с вирусными инфекциями.

Таким образом, основной задачей в лечении БА является уменьшение аллергического воспаления в нижних отделах дыхательных путей. Наибольшую клиническую и патогенетическую эффективность в лечении БА на сегодняшний день показали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) у детей всех возрастных групп и взрослых. Однако вирусные инфекции могут способствовать развитию резистентности БА к ИГКС. Кроме ИГКС к препаратам базисной терапии относятся лекарственные средства с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (антилейкотриеновые препараты, кромоны, анти-IgЕ-препараты); длительно действующие бронходилататоры (пролонгированные β2-адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением). Все средства базисной противовоспалительной терапии назначаются на регулярной основе (принимаются ежедневно и длительно).

В последние годы была выделена группа АЛР. Лейкотриены (ЛТ) являются одними из самых мощных медиаторов воспаления при БА. Лейкотриен А4 образуется в результате метаболизма арахидоновой кислоты под действием фермента 5-липооксигеназы. В дальнейшем под действием ЛТ А4-гидролазы нейтрофилов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в ЛТ В4 или С4. Последующий метаболизм лейкотриена С4 приводит к образованию ЛТ D4 и E4. Цистеиниловыми ЛТ (цис-ЛТ) называют ЛТ С4, D4 и Е4, поскольку в их состав входит цистеин. ЛТ продуцируются эозинофилами, нейтрофилами, тучными клетками и базофилами, моноцитами, макрофагами и лимфоцитами после их активирования различными триггерами (аллергенами, физическими факторами, ацетилсалициловой кислотой). Цистеиниловые ЛТ играют важную роль при всех вариантах БА. Связываясь с рецепторами I субтипа на мембранах клеток воспаления, они способствуют гиперсекреции бронхиального эпителия и бронхоспазму, увеличивают сосудистую проницаемость. Было установлено, что при вирусных инфекциях синтез цис-ЛТ значительно увеличивается. Также повышенная концентрация цис-ЛТ наблюдается у пациентов, страдающих ожирением, и у курильщиков.

АЛР блокируют цистеинил-лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты. В результате снижается реактивность бронхов при вдыхании аллергенов, уменьшается бронхоспазм, улучшается функция легких. АЛР оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

Учитывая роль лейкотриенов в патогенезе БА, АЛР занимают важное место в лечении этого заболевания. Рекомендации по применению препаратов этой группы разные в зависимости от тяжести БА: в случае легкой персистирующей БА они могут являться альтернативой применению ИГКС и назначаться в качестве монотерапии, при БА средней тяжести и тяжелой БА – назначаются в сочетании с низкими дозами ИГКС и ИГКС + длительно действующими β2-агонистами соответственно. При назначении АЛР в качестве монотерапии у больных с тяжелой и среднетяжелой БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА. Кроме того, по мнению многих исследователей, АЛР в дальнейшем могут стать решающими в лечении астмы, резистентной к ингаляционным глюкокортикостероидам.

Множество зарубежных исследований подтвердили клиническую эффективность АЛР при купировании обострений БА, в том числе вызванных ОРВИ. Так, в исследовании, проведенном в Японии H. Matsuse и соавт., оценивалась комбинация препарата из группы АЛР пранлукаста и преднизолона при лечении обострений БА, индуцируемых ОРВИ. В ходе исследования было установлено, что добавление АЛР к терапии кортикостероидами существенно снижает необходимую дозу последних и клиническое улучшение наступает раньше, чем при монотерапии преднизолоном.

В Украине зарегистрировано два препарата из группы АЛР: зафирлукаст и монтелукаст (Монтел).

Монтелукаст разрешено применять для лечения детей в возрасте от 6 лет, однако множество исследований и обзоров свидетельствуют о потенциальных преимуществах и безопасности монтелукаста у детей младше 5 лет, важность применения которого возрастает и потому, что в этой возрастной группе недостаточно изучена эффективность и безопасность длительно действующих агонистов β2-адренорецепторов и кромонов, а лечение пролонгированными теофиллинами может сопровождаться существенными побочными эффектами и не рекомендовано детям до 12 лет. Монтелукаст рекомендован также к применению для предотвращения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, у пациентов старше 15 лет. Кроме того, монтелукаст может применяться для купирования симптомов сезонного аллергического ринита и персистирующего аллергического ринита.

Препарат Монтел доступен в Украине в виде таблеток 5 и 10 мг. Лекарственная форма здесь является ощутимым преимуществом, поскольку при ингаляционном пути введения большое значение имеет техника ингаляции. Иногда детям, пациентам пожилого возраста или больным с неврологическими или психическими нарушениями сложно пользоваться ингаляторами, что может привести к уменьшению желаемого терапевтического эффекта. Для детей в возрасте 6-14 лет рекомендовано принимать 1 таблетку 5 мг за час до еды или спустя два часа после еды вечером, детям старше 14 лет и взрослым – 1 таблетку 10 мг вечером.

Единственным противопоказанием к применению монтелукаста является гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Как правило, АЛР в целом и монтелукаст в частности хорошо переносятся, побочные эффекты немногочисленны и в основном проявляются головной болью, диспептическими явлениями, очень редко – зудом кожи и гриппоподобным синдромом или вообще отсутствуют. В период с 1999 по 2004 год сотрудниками американской Исследовательской лаборатории Merck было проведено семь рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых регистрационных и пострегистрационных исследований и три активно контролируемых открытых исследования, показавших, что профиль безопасности монтелукаста был сравним с плацебо.

Таким образом, монтелукаст рекомендуется для постоянного лечения легкой персистирующей и интермитирующей БА в качестве монотерапии, а также в качестве дополнительного средства при тяжелой БА и БА средней тяжести. Особенно эффективен монтелукаст при резистентной БА и обострениях, вызванных острыми респираторными вирусными заболеваниями. Дополнительными плюсами Монтела являются его безопасность, возможность приема препарата 1 раз в сутки и удобная таблетированная форма выпуска.

Подготовил Антон Буркуш

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

24.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Досвід застосування комплексних препаратів у хворих із гострим вірусним і поствірусним риносинуситом

Риносинусит (РС) незмінно потрапляє до десятки найпоширеніших діагнозів в амбулаторній лікарській практиці та посідає 5-те місце серед захворювань, щодо яких призначається антибактеріальна терапія [1]. Симптоми гострих РС маніфестують тоді, коли уражаються слизові оболонки приносових пазух і порожнини носа. Оскільки слизова оболонка носа та приносових пазух – ​єдине ціле, гострий запальний процес уражатиме ці слизові оболонки, а ізольоване запалення слизової оболонки порожнини носа чи будь-якої з приносових пазух може визначатися при хронічних захворюваннях [2]. Це обґрунтовує доцільність використання терміна «РС». ...

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

13.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність застосування натурального комплексу на основі респіраторного пробіотика Lactobacillus helveticus MiMlh5 і гіалуронової кислоти при хронічному фарингіті та хронічному тонзиліті

Хворі на хронічний фарингіт (ХФ) і хронічний тонзиліт (ХТ) складають вагому частку пацієнтів у щоденній практиці оториноларингологів та лікарів сімейної медицини в усьому світі. Симптоми ХФ і ХТ досить суттєво впливають на якість життя хворих (дискомфорт, відчуття стороннього тіла в глотці, сухий кашель від подразнення в горлі, неприємний запах із рота), змушують пацієнтів звертатися до спеціалістів у галузі патології верхніх дихальних шляхів, гастроентерологів, психотерапевтів, психологів....

06.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Цинабсин у лікуванні пацієнтів із гострим та хронічним риносинуситом

Пацієнти з риносинуситами (РС) складають ≈30% усіх хворих оториноларингологічного профілю, причому їхня кількість продовжує зростати через тенденцію до ослаблення місцевого та системного імунітету популяції світу, збільшення кількості випадків алергічних реакцій та наростання резистентності мікроорганізмів. Основними клінічними ознаками РС є утруднене носове дихання, виділення з носа та головний біль, які значно знижують якість життя пацієнтів. Окрім того, РС може спричиняти орбітальні та внутрішньочерепні ускладнення, погіршувати функцію нижніх відділів дихальної системи та несприятливо впливати на стан серцево-судинної системи....