Ремиссия при ревматоидном артрите: каковы возможности снизить дозу / отменить болезнь-модифицирующие препараты?

Статья в формате PDF.

Гармиш Е. А.

В настоящее время достижение ремиссии при ревматоидном артрите (РА) и изменение прогноза заболевания стали реальностью. Диагноз РА в большинстве случаев устанавливается своевременно, определены цель лечения и инструменты для мониторинга активности болезни, что позволяет рано начинать болезнь-модифицирующую терапию (БМТ) и адаптировать существующие схемы лечения с учетом индивидуальных потребностей каждого пациента (J.S. Smolen, 2010). Кроме того, биологические агенты (БА), широко вошедшие в клиническую практику, дают шанс на достижение лучших результатов лечения всем пациентам, у которых отсутствует или недостаточен ответ на стандартную терапию.

Внедрение новой стратегии лечения РА означает не только улучшение прогноза, но и снижение риска развития коморбидных состояний. Так, по данным большого популяционного исследования, уровень смертности среди больных РА после 2000 г. сопоставим с таковым в общей популяции (D. Lacaille, 2016). У пациентов, заболевших в период с 2000 по 2006 г., смертность от сердечно-­сосудистых заболеваний была сопоставима с общепопуляционной (5,9 на 1000 ­пациенто-лет) и более чем в 2 раза ниже (5,66 на 1000 пациенто-лет) по сравнению с ­заболевшими в период с 1996 по 2000 г. (12,3 на 1000 па­циенто-лет).

Аналогичная динамика наблюдается и в показателях смертности от онко­логических заболеваний, что подтверж­дает роль воспаления в развитии коморбидности у пациентов с аутоиммунной патологией. ­Однако смертность от инфекций у больных РА превышает общепопуляционный уровень вне зависимости от сроков развития заболевания.

Согласно данным исследования ­NOR-DMARD в последнее десятилетие количество пациентов с РА, у которых удалось достигнуть ремиссии, увеличилось вдвое (Ann. Rheum. Dis. 2015). В исследовании RRR была показана возможность успешной отмены терапии у больных, находящихся в состоянии ремиссии (Ann. Rheum. Dis. 2010). По данным Y. Tanaka, 78% пациентов с РА на момент отмены инфликсимаба находились в состоянии устойчивой ремиссии по индексу DAS28-СОЭ. Ремиссия / низкая активность болезни (НАБ) сохранялась у 53% пациентов на протяжении 1 года после отмены терапии.

В связи с изменениями в диагностике и лечении РА возник новый сложный вопрос для пациентов и врачей: что делать после достижения ремиссии – продолжать прием болезнь-модифицирующих препаратов (БМП) в текущих дозах, снижать их или отменять терапию? Отсутствие четких рекомендаций по снижению/отмене терапии связано, с одной стороны, с недостаточным количеством данных клинических исследований по этой проблеме, а с другой – с невозможностью достижения ремиссии до внедрения стратегии «Treat to target» (лечение до достижения цели) с ранним и непрерывным назначением БМП.

По данным многочисленных клинических исследований, высокая эффективность в достижении ремиссии БА, назначаемых в дополнение к стандартной терапии РА, доказана и не вызывает сомнений. Не менее тридцати исследований проведено для оценки сохранения эффекта после снижения дозы / отмены БА. Наибольшее количество данных относительно длительности ремиссии накоп­лено при применении блокаторов фактора некроза опухоли (ФНО) (табл.). Результаты­ исследований свидетельствуют о сохранении НАБ после отмены блокаторов ФНО в 25-60% случаев. Согласно данным некоторых исследований, таких как DOSERA, DRESS, RETRO и STRASS, у большинства пациентов прием блокаторов ФНО может быть восстановлен с прежней эффективностью в случае обострения РА (J. Haschka, 2016).

Одним из основных направлений научных исследований в настоящее время является выделение предикторов «удержания» ремиссии при снижении дозы / отмене БМП. Наи­более значимым предиктором сохранения ремиссии при снижении дозы / отмене БМП является ранее начало терапии – до 6 мес от появления первых симптомов.

Данные рандомизированых контролируемых и проспективных клинических исследований
Согласно данным B. Saleem у 59,3% метотрексат-наивных пациентов с ранним РА сохранялась стойкая ремиссия по DAS28 через 2 года после отмены блокаторов ФНО, а у 40,7% обострение развилось в среднем через 14 мес после прекращения терапии. Важным фактом является возобновление состояния ремиссии у 73% пациентов с обострением после увеличения дозы стандартных БМП; ­возобновление приема блокаторов ФНО понадобилось в 27% случаев. При позднем РА, рефрактерном к приему метотрексата (МТХ), удержать ремиссию в течение 2 лет после отмены удалось только у 15% пациентов. Предикторами длительной ремиссии были раннее назначение терапии, высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) в начале лечения и нормализация иммунных нарушений (Ann. Rheum. Dis. 2010).

Воспаление оказывает прямое влияние на дифференцировку наивных CD4+ Т-клеток, приводя к образованию клеток с аномальным фенотипом (F. Ponchel, 2002). Эти клетки были названы воспалительно-связанными (inammation-related cells – IRC) и, по данным C. Burgoyne, являются ­предикторами обострения при лекарственно-индуцированной ремиссии у пациентов с РА (Ann. Rheum. Dis. 2008). Еще один маркер аутоиммунного заболевания – количество регуляторных Т-клеток (Treg), которое у пациентов с РА значительно снижено (S. Sakaguchi, 1995). В этом исследовании наличие устойчивой ­ремиссии ­ассоциировалось с высоким уровнем наивных Т-клеток и низким уровнем IRC (p=0,003). Уровень IRC был существенно выше у пациентов с обострением (p=0,0001).

В исследовании RETRO изучалась частота развития обострений РА после отмены всех БМП у 106 пациентов со стойкой ремиссией по DAS28 в течение 6 мес. 82% исследуемых получали МТХ, 9,9% – другие синтетические БМП, 40,6% – БА, из них 75,6% – блокаторы ФНО. Критериями исключения были прием преднизолона в дозе более 5 мг/сут и терапия ритуксимабом в ­анамнезе. Результаты ­оценивали в трех группах пациентов. У пациентов первой группы изменения в терапии не проводились, второй – дозы всех принимаемых БМП были снижены на 50%, третьей – в первые 6 мес дозы снизили на 50%, а затем препараты отменили. Обострение развилось у 38,9 и 51,9% пациентов из второй и третьей групп соответственно. В группе стабильной терапии обострение зарегистрировано в 15,8% случаев, что подтверждает данные о вторичной неэффективности терапии и волнообразном течении РА. В качестве предикторов обострения выделены позитивность по анти-ЦЦП (антитела к циклическому цитруллинированному пептиду) и, естественно, модификация дозы / отмена терапии (J. Haschka, 2016).

В исследовании PRESERVE изучали длительность ремиссии в течение 88 нед после отмены этанерцепта (ЭТА) при длительно текущем РА, средняя продолжительность болезни составила 6,4 года. В первой части данного исследования через 36 нед применения ЭТА в дозе 50 мг/нед 72,4% пациентов достигли ремиссии. В дальнейшем в первой группе пациенты продолжили прием ЭТА в дозе 50 мг/нед, во второй – доза была снижена до 25 мг/нед, в третьей –  препарат был отменен. После достижения ремиссии эффективность применения ЭТА в дозе 50 и 25 мг/нед была сопоставимой (рис. 1). При отмене препарата ремиссия/НАБ сохранялась у 29,4 и 42,6% пациентов соответственно (Lancet, 2013).

В исследовании PRIZE изучали продолжительность ремиссии после отмены ЭТА при раннем РА у пациентов со средней длительностью заболевания 6,5 мес (P. Emery, 2014). В открытой фазе комбинированной терапии длительностью 52 нед пациентам был впервые назначен МТХ в дозе 10 мг/нед с эскалацией до 25 мг/нед и ЭТА в дозе 50 мг/нед. Ремиссия по DAS28 была достигнута у 70% пациентов. В последующем 193 пациента были рандомизированы в три группы: в первой пациенты продолжили прием МТХ и ЭТА в дозе 25 мг/нед, во второй был отменен ЭТА, а в третьей отменены оба препарата. Указанная терапия проводилась 39 нед. На 39-й ­неделе состояние ремиссии сохранялось у 79, 54 и 38% пациентов в первой, второй и третьей группах соответственно. При этом количество больных с отсутствием нарушения функции суставов (индексом HAQ в норме) было сопоставимо в группах МТХ + ЭТА и МТХ: 78 и 72% соответственно. В группе плацебо данный показатель был существенно ниже – 45%. В финальной части исследования, с 39-й по 65-ю недели, у пациентов первой группы был отменен ЭТА. В этот период участники из группы комбинированной терапии значительно дольше удерживали ремиссию в сравнении с группой монотерапии МТХ (рис. 2). Важным результатом является отсутствие рентгенологического прогрессирования у пациентов вне зависимости от варианта терапии.

Интересные данные реальной клинической практики получены в одной из клиник Нидерландов. На фоне терапии ­инфликсимабом НАБ была достигнута у 51 из 94 пациентов с РА. При достиже­нии DAS28 <3,2 дозу препарата снижали на 25% каждые 8-12 нед при условии ­сохранения эффекта. Более чем в 50% случаев удалось снизить дозу или ­отменить инфликсимаб. 39% пациентов продолжали терапию в прежней дозе. Доза была снижена на 25-75% (в среднем с 224 до 130 г на одно введение), при этом не отмечено достоверного прироста активности заболевания, а годовая стоимость лечения была снижена более чем на 5 тыс. евро. Инте­ресен факт, что пациенты в целом осущес­твили 421 визит и на каждом осуществлялись контроль и при необходимости коррекция терапии. Так, глюкокортикоиды (ГК) локально были добавлены только на 8% визитов, восстановление БМП проведено не более чем на 5% и на 42 визитах проводилась коррекция дозы ­нестероидных ­противовоспалительных препаратов. Высоко­достоверными предикторами обострения были курение и длительность болезни, высокодостоверным предиктором ремиссии – вера пациента в успех.

Еще одно небольшое исследование реальной клинической практики привлекает внимание оригинальным дизайном. ­Пациентам в состоянии ремиссии ­заменяли текущую терапию ЭТА и ­инфликсимабом на прием голимумаба 50 мг 1 раз в 4 и 8 нед (Clin. Rheumatol. 2016). По данным Н. Wakabayashi, на фоне такой терапии (52 нед) наблюдалось не только ­сохранение достигнутого эффекта, но и значительное увели­чение количества пациентов в ­ремиссии: в группах с режимом 1 р/4 нед и 1 р/8 нед с 75,0 и 78,6% соответственно на неделе 0 до 93,8 и 92,9% на 52-й неделе по DAS28-СОЭ. По DAS28-СРБ 100% ­пациентов на 52-й неделе в обеих группах имели ремиссию. В общем группы не ­различались по час­тоте возникновения побочных явлений, однако в группе с ­удлинением интервалов между инъекциями не было побочных эффектов, характерных для блокаторов ФНО (инфекции верхних дыхательных путей, ­интерстициальные болезни легких, изменения уровней печеночных ферментов), что является дополнительным аргументом безопасности в пользу стратегии снижения дозы.

Рекомендации EULAR/ACR
Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (EULAR) по ве­дению пациентов с РА (2013) отмена био­логических БМП не рекомендована. Одним из вариантов является снижение дозы блокаторов ФНО после достижения и удержания НАБ (DAS28 <2,6) при раннем и позднем РА. Уменьшение дозы биологических БМП возможно, если пациент находится в состоянии устойчивой ремиссии после снижения/отмены ГК, особенно на фоне комбинированной ­терапии с ­использованием синтетических БМП (J.S. Smolen et al., 2014).

Рекомендации Американской коллегии ревматологов (ACR) 2015 г. не содержат пункта об отмене БА при раннем РА. Это связано с тем, что к моменту достижения ремиссии у пациентов с ранним РА ­заболевание по определению уже не будет являться ранним. Относительно позднего РА рекомендуется продолжать проводимую терапию у пациентов с НАБ и уменьшать дозы стандартных БМП, блокаторов ФНО, БА и тофацитиниба у пациентов в ремиссии при продолжении приема МТХ. Не рекомендуется отменять все препараты для лечения РА. Рекомендации по снижению дозы имеют низкий уровень доказательности и основаны на мнении экспертов и клиническом опыте (J.A. Singh et al., 2016).

Концепция снижения доз БМП
Возможность снижения доз и даже в некоторых случаях отмены БМП следует рассматривать у пациентов, которые находятся в состоянии устойчивой ремиссии. Ремиссия должна наблюдаться как минимум в течение 6 мес и быть документально подтвержденной не менее чем на трех последовательных визитах в клинику.

Основным доводом для снижения дозы и отмены БМП является безопасность терапии, так как частота развития побочных явлений, включая инфекции и опухоли, зависит от дозы. Например, у пациентов, которые принимали ЭТА, показано трехкратное снижение риска развития побочных явлений при снижении дозы вдвое (B. Raffeiner, 2010). Дополнительный аргумент – высокая стоимость БА в сравнении со стандартной терапией БМП. И наиболее важным доводом при уменьшении доз БМП является возможность разграничить истинное излечение от медикаментозной супрессии воспаления (G. Schett et al., 2016).

Условия, необходимые для снижения дозы БМП:
1. Пациент удовлетворяет критериям ремиссии по DAS28 (<2,6), DAS44 (<1,4), SDAI (<3,3), CDAI (<2,8), ACR/EULAR.
2. Ремиссия должна наблюдаться как минимум в течение 6 мес и быть документально подтвержденной не менее чем на трех последовательных визитах в клинику.
3. Применение определенных БМП в стабильной дозе в последние 6 мес.
4. Отсутствие потребности в приеме ГК для поддержания ремиссии.

С целью успешной отмены / снижения доз БПМ необходимо информировать пациента о схеме снижения и тактике поведения при развитии обострения. Из практических сооб­ражений постепенное снижение дозы более предпочтительно по сравнению с быстрой отменой при приеме как синтетических, так и биологических БМП. В случае терапии биологическими БПМ приемлемы такие варианты, как снижение дозы или увеличение интервалов между введениями. Важным является тщательный мониторинг активности болезни для своевременного выявления об­острений. Восстановление исходного режима применения БМП согласно данным литературы обеспечивает купирование обострения и возвращение к ремиссии у всех пациентов.

Предикторы обострения
В исследованиях HONOR и POET показано, что риск развития обострений ассоциируется с длительностью заболевания: пациенты с ранним РА имели более высокие шансы сохранения безлекарственной ремиссии. Данные регистра CORRONA свидетельствуют, что быстрый ответ на терапию БМП ассоциируется в ­последующем с хорошим удержанием ремиссии при снижении дозы препаратов.

Наиболее важным предиктором отсутствия обострения является «глубокая» ремиссия, без наличия признаков остаточного воспаления. Концепция связи остаточного субклинического воспаления с риском развития обострения послужила основой для определения прогностической роли инструментальных методов исследования. По данным трех исследований установлено, что наличие кровотока в синовиальной оболочке в режиме энергетической допплерографии (ЭД) является строгим предиктором обострения при отмене биологических БМП. Согласно данным B. Saleem и E. Naredo пациенты с ЭД >0 более подвержены обострениям при отмене блокаторов ФНО, нежели пациенты с ЭД=0. В комбинации с базовым уровнем DAS28 прогностическое значение допплерографии при ­ультразвуковом исследовании (УЗИ) суставов возрастает. В дополнение к этому исследование Alivernini и соавт. ­продемонстрировало, что синовиальная гипертрофия также ­ассоциируется с риском развития обострений при снижении дозы / отмене блокаторов ФНО. Авторы также показали, что при отсутствии синовиальной гипертрофии наблюдаются минимальные воспалительные изменения при гистологическом исследовании.

Из сывороточных биомаркеров наилучшим предиктором обострения является позитивность по анти-ЦЦП. Эти данные подтверждены в исследованиях BeSt, HIT HARD и POET. Согласно данным исследования RETRO более 70% пациентов с об­острением были позитивны по анти-ЦЦП. Интересен факт, что анти-ЦЦП-негативные пациенты имели значительно более низкую частоту развития обострений вне зависимости от того, была ли исходная терапия продолжена, уменьшена или отменена. Таким образом, наличие анти-ЦЦП у пациентов в ремиссии может указывать на наличие субклинического аутоиммунного процесса, который будет препятствовать успешной отмене / снижению интенсивности терапии.

В отношении СРБ не доказана прогностическая значимость в контексте удержания ремиссии, несмотря на широкое использование для оценки активности заболевания в клинической практике.

Современная концепция ремиссии при РА
В настоящее время ремиссия при РА в основном определяется показателями клинических индексов, которые более сосредоточены на регистрации таких симптомов заболевания, как болезненные и припухшие суставы, нежели на непосредственном определении интенсивности синовиального воспаления. Истинная ремиссия – это стабильность всех составляющих: клинической, инструментальной/серологической и иммунологической (рис. 3, 4). В отличие от клинической ремиссии, основанной на определении суставного синдрома, инструментальная/серологическая ремиссия может быть констатирована только при полном отсутствии синовита (G. Schett et al., 2016). Высокая предиктивная значимость УЗИ суставов и сывороточных биомаркеров в прогнозировании риска развития обострений при снижении доз / отмене БМП подтверждает эту концепцию. И наиболее труднодостижимой является «перезагрузка» аутоиммунитета при РА – так называемая иммунологическая ремиссия (рис. 3).

Согласно этой концепции результаты исследований, проведенные с использованием более строгого определения понятия «ремиссия», основанного на отсутствии клинических признаков воспаления, нормализации сывороточных и инструментальных маркеров воспаления и даже исчезновении аутоантител (сероконверсия), позволят с высокой частотой прог­нозировать достижение безлекарственной ремиссии и даже выздоровления. Тщательная оценка динамики клинико-лабораторных показателей при снижении доз / отмене БМП позволит лучше понять пути и выделить маркеры, которые указывают на разрешение воспаления при РА.

В конечном итоге результатом субоптимального контроля над заболеванием является прог­рессирование суставной деструкции. В исследовании HONOR Y. Tanaka и соавт. показали отсутствие рентгенологического прогрессирования при отмене блокаторов ФНО (Ann. Rheum. Dis. 2015). В этой связи очень важно своевременно возобновить терапию при развитии обострения, чтобы не допустить формирования длительного периода высокой активности, который может являться триггером суставной деструкции.

В заключение необходимо отметить, что у пациентов в ремиссии с отсутствием синовита по данным УЗИ суставов нормализация иммунологических показателей и небольшая длительность заболевания ассоциируется с возможностью успешной отмены блокаторов ФНО при комбинации их с МТХ.

PHUA/BIO/0217/0005