Причини гетерогенності у дослідженнях, які повідомляли про підвищення смертності при застосуванні ГЕК 130/0,4 або 0,42 у пацієнтів з сепсисом: систематичний огляд і метааналіз

22.03.2017

Статья в формате PDF.


Завдяки більш швидкому відновленню гемодинамічної стабільності, покращенню мікроциркуляції, зменшенню оксидативного стресу і запальної відповіді гідроксиетилкрохмаль (ГЕК) в усьому світі широко застосовується для інфузійної терапії у пацієнтів із сепсисом. Проте деякі експериментальні дані вказали на те, що ГЕК, навіть найновішого покоління (ГЕК 130/0,4 або 0,42; далі – ​ГЕК 130/0,4), може викликати проліферації інтерстицію, макрофагальну інфільтрацію і пошкодження трубочок нирок з подальшим погіршенням ниркової функції. Крім того, у низці досліджень було продемонстровано, що порівняно з кристалоїдами ГЕК 130/0,4 асоціюється з підвищенням 90-денної смертності і потреби у нирковозамісній терапії у пацієнтів з тяжким сепсисом або септичним шоком. Відповідно, виникли значні побоювання щодо безпеки використання розчинів ГЕК для інфузійної терапії в цій популяції хворих.

Втім слід зазначити, що в рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД), в яких повідомлялось про ГЕК-асоційовану надмірну смертність порівняно з контрольними рідинами, спостерігалася значна гетерогенність. Наприклад, на відміну від дослідження Perner і співавт. (2012), у дослідженнях Myburgh і співавт. (2012) і Annane i співавт. ГЕК 130/0,4 не підвищував ризик смерті. Джерела цієї гетерогенності залишались нез’ясованими, але з високою ймовірністю вони зумовлені різницями у дизайні дослідження (тяжкість захворювання, осліплення, рандомізація тощо) і власне протоколі інфузійної терапії (показання, час, об’єм інфузованої рідини). Цікаво, що дози ГЕК, які застосовувались у РКД, не були ідентичними або навіть порівняними. До того ж в різних дослідженнях спостерігалися суттєві відмінності стосовно балансу рідини. Отже, мета цієї роботи – ​за допомогою систематичного огляду і метааналізу визначити, чи справді призначена доза ГЕК 130/0,4 або дельта балансу рідини є причинами гетерогенності ГЕК-асоційованої надмірної смертності порівняно з контрольними рідинами у пацієнтів з сепсисом – ​учасників згаданих РКД.

Таб1

Методи
Систематичний огляд провели відповідно до Кокранівського керівництва і методології PRISMA. У базах даних PubMed, EMBASE і Кокранівському реєстрі контрольованих досліджень (CCRCT) здійснили пошук досліджень, які відповідали всім наступним критеріям: рандомізований контрольований дизайн; порівняння 6% ГЕК з молекулярною масою 130 кДа і коефіцієнтом молярного заміщення 0,4 або 0,42 vs будь-якої контрольної рідини (кристалоїдів або колоїдів); пацієнти віком 18 років і старше; діагноз сепсису на момент рандомізації; досліджувані рідини для інфузійної терапії визначались як рідини, необхідні для збільшення або підтримання внутрішньосудинного об’єму; повідомлення показника смертності. Дельта добового балансу рідини визначалась як середній добовий позитивний баланс у групі ГЕК мінус те саме в контрольній групі впродовж періоду спостереження.

Результати
Пошук виявив 327 досліджень, з яких 11 відповідали критеріям і були включені у метааналіз. Смертність і загальна доза ГЕК 130/0,4 повідомлялися в усіх дослідженнях, проте добовий баланс рідини – ​лише в 6 дослідженнях з 11.
Характеристики досліджень, що увійшли у метааналіз, представлені в таблиці 1. Загалом в цих РКД взяли участь 4408 пацієнтів із сепсисом. ГЕК 130/0,4 порівнювався з лактатом Рінгера, 0,9% розчином NaCl, ацетатом Рінгера або людським альбуміном у якості контролю.
Аналіз методологічної якості досліджень показав, що лише 5 РКД мали низький ризик систематичної помилки за всіма категоріями. Три дослідження, які проводились у Китаї, Аргентині та Італії, мали високий ризик помилки, і ще в трьох РКД цей ризик був помірним.
Узагальнений аналіз відношення ризиків (ВР) показав відсутність статистично значущої різниці в загальній смертності у пацієнтів, що отримували ГЕК 130/0,4, порівняно з хворими, яким призначалися контрольні рідини (ВР 1,02; 95% довірчий інтервал 0,90-1,17; р=0,73; I2=34%; рис. 1). В аналізі підгруп ГЕК 130/0,4 так само не асоціювався з підвищеною загальною смертністю порівняно з кристалоїдами (ВР 1,01; 95% ДІ 0,88-1,16; р=0,90; I2=42%) або з альбуміном (ВР 1,64; 95% ДІ 0,72-3,73; р=0,65; I2=0).
В 6 з 11 досліджень повідомлялося про надмірну смертність у пацієнтів групи ГЕК 130/0,4 порівняно з контрольними рідинами (кристалоїдами 4 у РКД і альбуміном у 2 РКД), проте статистична значущість мала місце лише в дослідженні Perner і співавт. (2012). В інших 5 дослідженнях, навпаки, повідомлялося про нижчу смертність у групі ГЕК порівняно з контролем (кристалоїдами в усіх 5 РКД), хоча і без статистичної значущості.
Під час оцінки смертності в загальній популяції було встановлено помірну гетерогенність (I2=34%; р=0,13; рис. 1). У підгрупі з кристалоїдами в якості контрольної рідини спостерігалася значна варіабельність з I2=42% (р<0,1), проте тест підгрупової різниці був статистично незначущим (χ2=1,29; р=0,26; I2=22,4%).

hbc

Після виключення 3 досліджень з високим ризиком систематичної помилки аналіз чутливості показав, що узагальнене ВР для ГЕК 130/0,4 стосовно смертності залишилося статистично незначущим порівняно з контрольними рідинами (ВР 1,06; 95% ДІ 0,95-1,17; р=0,29), хоча варіабельність між дослідженнями (I2) зменшилася з 34 до 16% (рис. 2).

hbc 2

Загальна доза ГЕК 130/0,4 становила від 500±0 мл (упродовж 1 дня) до 4017±462 мл (упродовж 3 днів) (табл. 2). Дельта добового балансу рідини була позитивною (від 86 до 667 мл; тобто більш позитивний добовий баланс у групі ГЕК 130/0,4 порівняно з контролем) у 3 дослідженнях і негативною (від –61 до –3749 мл) у 3 інших дослідженнях (табл. 2). Метарегресійний аналіз не виявив статистично значущого зв’язку між ВР смертності і загальною дозою ГЕК 130/0,4, проте була продемонстрована тенденція до взаємозв’язку «доза-ефект» між дельтою добового балансу рідини і ВР смертності у пацієнтів, які отримували ГЕК 130/0,4.

nf, 2

Тест Еггера показав наявність систематичної помилки, пов’язаної з переважною публікацію досліджень з позитивними або негативними результатами (р=0,31).

Обговорення
На відміну від попередніх мета­аналізів отримані результати показали, що у пацієнтів із сепсисом ГЕК 130/0,4 не підвищує загальну смертність порівняно з контрольними рідинами (кристалоїдами і альбуміном). Було встановлено помірну гетерогенність в усіх дослідженнях (I2=34; р=0,73) і високу варіабельність у дослідженнях з кристалоїдами (I2=42%; p<0,1). Крім того, метарегресійний аналіз не підтвердив, що загальна призначена доза ГЕК 130/0,4 є джерелом гетерогенності. Цікаво, що таким джерелом могла бути дельта добового балансу рідини, яка з досить високою ймовірністю асоціювалась зі смертністю у пацієнтів, що отримували ГЕК 130/0,4 в цих дослідженнях (р=0,079).
Примітно, що лише в дослідженні Perner і співавт. повідомлялося про статистично значуще підвищення віддаленої (90-денної) смертності у пацієнтів із сепсисом у разі призначення ГЕК 130/0,4 порівняно з контрольними рідинами. Результати цього РКД мали високу вагу у попередніх метааналізах Haase і співавт. (2013) (31,3%) і Patel і співавт. (2013) (47,3%), які дійшли висновків про підвищення ВР смертності у групі ГЕК 130/0,4 (хоча в обох випадках різниця ледь досягла статистичної значущості). В обговорюваному метааналізі розмір вибірки за рахунок додаткових даних був суттєво збільшений (n=4408; 11 РКД) порівняно з метааналізами Haase і співавт. (n=3414; 9 РКД) і Patel і співавт. (n=3033; 6 РКД). Це свідчить про те, що попередні висновки стосовно підвищення смертності у разі застосування ГЕК 130/0,4 були помилковими, оскільки ґрунтувалися на обмежених даних.
Частим джерелом гетерогенності є методологічна якість досліджень. Втім аналіз чутливості, в якому було досягнуто суттєве зниження варіабельності між дослідженнями (I2) з 34 до 16%, показав, що дослідження з високим ризиком систематичної похибки не мали суттєвого впливу на отриманий узагальнений результат (рис. 2). Крім того, метарегресійний аналіз не виявив залежності між смертністю і дозою ГЕК 130/0,4. Це означає, що варіабельність результатів окремих РКД не пов’язана з якістю досліджень або дозою ГЕК 130/0,4 і зумовлена іншими факторами.
Цікаво, що дельта добового балансу рідини (тобто більш або менш позитивний добовий баланс рідини в групі ГЕК 130/0,4 порівняно з контрольною групою) варіював у широких межах від –3749 до +667 мл. На додаток до цього метарегресійний аналіз показав, що дельта добового балансу рідини позитивно корелює з ВР смертності у пацієнтів, які отримували ГЕК 130/0,4. Отже, баланс рідини – ​безпосередній наслідок інфузійної терапії – ​з високою ймовірністю був причиною підвищення смертності у групі ГЕК 130/0,4 порівняно з контролем.
Раніше було переконливо продемонстровано, що неадекватний баланс рідини асоціюється з гіршими результатами у пацієнтів с тяжким сепсисом або септичним шоком. Наприклад, в дослідженні за участю 198 відділень інтенсивної терапії (ВІТ) з 24 країн Європи середній баланс рідини в перші 72 год перебування у ВІТ був незалежним фактором ризику смерті у пацієнтів із сепсисом, при цьому з кожним підвищенням кумулятивного балансу рідини на 1 л ризик смерті збільшувався на 10%. В іншому дослідженні було встановлено, що у пацієнтів з негативним балансом рідини значно знижується 90-денна смертність (ВР 0,30; 95% ДІ 0,24-0,43; р<0,0001).
На сьогодні з’являється все більше доказів того, що у пацієнтів, які отримують зайву рідину, з більшою вірогідністю розвиваються ускладнення, пов’язані з перевантаженням рідиною (набряки тканин, дисфункція органів, у тому числі гостра ниркова недостатність, або навіть смерть). Дійсно, неадекватний баланс рідини з високою ймовірністю мав місце в дослідженнях з позитивною дельтою добового балансу в групі ГЕК. Це могло бути обумовленим декількома причинами. По-перше, протоколи інфузійної терапії в цих дослідженнях не були спрямовані на попередження введення зайвої рідини, незважаючи на те що всі протоколи були заявлені як такі, що відповідають рекомендаціям Surviving Sepsis Campaign. Наприклад, у дослідженні Perner і співавт. вихідні рівні центрального венозного тиску, центральної венозної сатурації киснем і лактату в обох групах свідчили про те, що більшість пацієнтів не мали тяжкого дефіциту внутрішньосудинного об’єму, тобто вони були високочутливими до перевантаження рідиною. По-друге, загальний об’єм інфузованої рідини в групі ГЕК був подібним або навіть перевищував такий у контрольній групі. Загалом ГЕК 130/0,4 забезпечує більшу експансію об’єму плазми порівняно з кристалоїдами. Отже, пацієнти з тяжким сепсисом або септичним шоком мали більший ризик отримати зайву рідину в групі ГЕК. По-третє, добова доза ГЕК 130/0,4 і дельта добового балансу рідини не корелювали між собою. Це означає, що причина позитивної дельти балансу рідини полягала не в ефектах ГЕК 130/0,4 на експансію плазми або потенційне порушення ниркової функції (яке може призводити до значного зниження діурезу), а у відсутності стандартизації протоколу стосовно контролю балансу рідини.

Висновки
Нещодавно виникли значні побоювання щодо безпеки розчинів ГЕК, у тому числі ГЕК 130/0,4 або 0,42, які використовуються для інфузійної терапії у пацієнтів із сепсисом. Проте систематичний огляд з метааналізом показав, що ГЕК 130/0,4 або 0,42 не асоціюється з підвищеною смертністю порівняно с контролем. Проаналізовані дослідження відрізнялися гетерогенністю стосовно відносних ризиків, яка була значною в дослідженнях з кристалоїдами як контрольними рідинами. Метарегресійний аналіз не виявив дозозалежного взаємозв’язку між ГЕК 130/0,4 або 0,42 і смертністю, але свідчив про те, що добова дельта балансу рідини з високою ймовірністю асоціюється зі смертністю у пацієнтів із сепсисом, які отримували ГЕК 130/0,4 або 0,42 в цих РКД. Отже, в дослідженнях, в яких порівнювали ГЕК 130/0,4 або 0,42 з контрольними рідинами для об’ємзамісної терапії у пацієнтів із сепсисом, неоднаковий баланс рідини був одним з важливих джерел гетерогенності стосовно ВР смертності.

Список літератури знаходиться у редакції.
Стаття друкується в скороченні.

Ma P. -L., Peng X.-​X., Du B. et al. Sources of Heterogeneity in Trials Reporting Hydroxyethyl Starch 130/0.4 or 0.42 Associated Excess Mortality in Septic Patients: A Systematic Review and Meta-regression. Chin Med J (Engl).
2015 Sep 5; 128(17): 2374-2382.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Лікування розладів ковтання у пацієнтів відділення інтенсивної терапії

Дисфагія є поширеним явищем у пацієнтів відділення інтенсивної терапії (ВІТ), але вона часто залишається недостатньо розпізнаною та неконтрольованою, незважаючи на те що пов’язана з небезпечними для життя ускладненнями, тривалим перебуванням у ВІТ та госпіталізацією. Запропонований у статті експертний висновок щодо діагностики й лікування дисфагії розроблений на основі доказових клінічних рекомендацій та думок лікарів-практиків. Автори рекомендують прийняти ці клінічні алгоритми для надання стандартизованої та високоякісної допомоги, яка передбачає своєчасний систематичний скринінг, оцінку та лікування дисфагії в екстубованих пацієнтів і пацієнтів із трахеостомою у ВІТ. ...

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Контроль болю в хірургії ран та трофічних дефектів м’яких тканин різної етіології

Больовий синдром при хронічних ранах є рутинним явищем хірургічної практики. Рана вважається такою, що тривало не загоюється, якщо, незважаючи на відповідну терапію та достатній термін лікування (4-6 міс), відсутні або практично відсутні ознаки загоєння. Неопіоїдні та опіоїдні анальгетики є основними препаратами, що застосовуються для лікування больового синдрому при ранах. На науково-практичній конференції «Міждисциплінарний підхід у лікуванні коморбідних хірургічних пацієнтів», що відбулася наприкінці 2023 року, тему менеджменту хронічної ранової хвороби представив у доповіді «Контроль болю в хірургії ран та трофічних дефектів м’яких тканин різної етіології» завідувач кафедри хірургії та судинної хірургії Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Сергій Іванович Саволюк. Ключові слова: ранова хвороба, трофічна виразка, ВАК-терапія, больовий синдром, нестероїдні протизапальні препарати, Дексалгін®....

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Підтримка статусу вітаміну D та кальцію у пацієнтів ортопедо-травматологічного профілю: первинна і вторинна профілактика переломів та оптимізація відновних процесів

Актуальність проблеми переломів на сьогодні не залишає сумнівів, зокрема в контексті старіння населення та поширеності остеопорозу. Кальцій та вітамін D, виконуючи ключову роль у формуванні та підтриманні щільності кісткової тканини, є необхідними елементами для успішної профілактики переломів, особливо у вразливих груп населення. Також важливим є достатній рівень кальцію та вітаміну D в організмі для оптимального зрощення переломів і посттравматичної зміни кісток. У цьому контексті велике значення має вибір конкретного комплексу Са + D із позицій ефективності, безпеки та високого комплаєнсу. Ключові слова: остеопороз, крихкість кісток, кальцій, вітамін D, профілактика переломів. ...

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Центральні венозні катетери: використання та профілактика ускладнень

З установленням центральних венозних катетерів (ЦВК) пов’язані різноманітні ускладнення, включаючи ті, що зумовлені безпосередньо введенням і/або доступом, через який уводиться катетер, а також віддалені (>1 тижня) ускладнення, такі як дисфункція катетера, стеноз або тромбоз центральної вени та розвиток інфекції. Кількість і тяжкість ускладнень зростають зі збільшенням розміру катетера, кількості використовуваних катетерів та часу їх перебування в організмі. У статті наведено огляд сучасних даних щодо ускладнень, пов’язаних із ЦВК, а також стратегії їх профілактики та лікування. Ключові слова: центральний венозний катетер, ускладнення, пункція артерії, пневмоторакс, тромбоз центральної вени, інфекції кровотоку, дисфункція катетера. ...