0 %

Микросателлитная нестабильность как универсальный онкомаркер эффективной иммунотерапии рака

27.07.2017

Статья в формате PDF.

А.А. Ковалев А.А. Ковалев

23 мая 2017 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) приняло беспрецедентное решение, аналогов которому раньше не было: утверждено pan tumor показание для иммунотерапии пембролизумабом злокачественных опухолей, объединенных не анатомической локализацией, а общими молекулярными особенностями – нарушением системы репарации ДНК (dMMR) и связанной с ним микросателлитной нестабильностью (MSI).

Эффект иммунного ускользания

Современная стратегия терапии онкологических пациентов направлена на клеточное звено иммунитета – Т-лимфоцит, который после активации дендритными и антиген-презентирующими клетками должен уничтожить раковую клетку. Однако существует множество механизмов ускользания раковых клеток от их распознавания и элиминации иммунной системой.

Так, опухоль может формировать иммуносупрессивную среду вокруг своих клеток за счет цитокинов, хемокинов, метаболитов, иммунных регуляторных и ингибирующих В-клеток. Раковые клетки способны повышать вокруг себя уровни толерогенных ферментов (индоламина, аргиназы) и тем самым препятствовать распознаванию дендритной клеткой опухоль-ассоциированных антигенов. Дендритная клетка может не распознавать опухолевые антигены, производимые раковой клеткой, также из-за эпигенетического и посттранскрипционного молчания.

В целом злокачественные новообразования человека, включая гемобластозы, солидные опухоли у детей и большинство солидных опухолей у взрослых, обладают низкой иммуногенностью, и поэтому не распознаются Т-лимфоцитами. Однако существуют и иммуногенные солидные опухоли. К ним относятся новообразования с нарушенной системой репарации ДНК (dMMR – mismatch repair deficiency) и микросателлитной нестабильностью (MSI – microsatellite instability). Эти опухоли объединены в одну группу не по признаку анатомической локализации, а по общему признаку молекулярных характеристик, резко повышающих их мутагенность.

Мутагенные опухоли лучше реагируют на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек.

Нарушение системы репарации ДНК и микросателлитная нестабильность как молекулярные признаки мутагенных (иммуногенных) опухолей

Ошибки, спонтанно возникающие во время репликации ДНК, обычно успешно устраняются системой MMR (mismatch repair). Образующийся комплекс с поврежденным участком ДНК заменяется правильной последовательностью нуклеотидов.

Клетки с аномально функционирующей системой dMMR (mismatch repair deficiency) не могут исправить репликационные повреждения и, следовательно, накапливают ошибки, что приводит к созданию новых микросателлитных фрагментов.

Микросателлитами называются повторяющиеся короткие последовательности фрагментов ДНК. У каждого человека длина микросателлитов индивидуальна (обычно 1-5 нуклеотидов). Наиболее распространенным микросателлитом является повтор нуклеотидов С и А. Эта последовательность встречается в геноме человека десятки тысяч раз.

Под MSI подразумевают потерю или появление короткой последовательности нуклеотидов в аллелях микросателлита. Наличие MSI говорит о том, что система белков dMMR неспособна устранять несоответствия и ошибки репликации ДНК, которые происходят в S-фазе клеточного цикла.

Феномен MSI является уникальным, поскольку ошибки репликации изменяются по длине, а не по последовательности нуклеотидов – чем больше длина MSI, тем больше скорость мутации.

Микросателлитная нестабильность была открыта в 1970 г. Bert Vogelstein при создании теории канцерогенеза колоректального рака. Впервые эта молекулярная аномалия была обнаружена у пациента с пигментной ксеродермой.

В целом наличие MSI в клетках опухоли является доказательством ее генетической гипермутативности.

Опухоли, ассоциированные с MSI

Подобная молекулярная аномалия характерна для пациентов с наследственным раком ободочной кишки (синдром Линча) и другими опухолями, ассоциированными с этим семейным синдромом (рак эндометрия, желудка, яичника, поджелудочной железы, мочеточника, почки, тонкой кишки, опухоли билиарного тракта, головного мозга, аденомы сальных желез, кератоакантомы). Именно у пациентов с этими злокачественными опухолями наиболее часто выявляется высокий MSI-фенотип раковых клеток.

Ранее для клинической диагностики наследственного рака (доказанный MSI-фенотип) использовали так называемые Амстердамские критерии II, сегодня для этих целей рекомендуются исправленные критерии Bethesda.

Согласно критериям Bethesda, обнаружение MSI в тканях опухоли следует проводить у молодых (<50 лет) пациентов с колоректальным раком и у больных любого возраста при наличии синхронного (метахронного) колоректального рака и ассоциированных с ним опухолей других перечисленных выше локализаций.

Колоректальный рак с MSI-фенотипом высокой степени диагностируется также у пациентов в возрасте до 60 лет, у больных при наличии родственников первой линии родства, страдающих синдромом Линча, или двух или более родственников первой или второй линии родства, страдающих синдромом Линча, независимо от возраста.

В целом при колоректальном раке и других опухолях, ассоциированных с синдромом Линча, MSI обнаруживается более чем в 90% случаев.

Методы обнаружения MSI в тканях опухоли

Заподозрить наличие MSI в тканях опухоли в ходе морфологического исследования можно при выявлении высокой Т-клеточной лимфоцитарной инфильтрации в межклеточных промежутках эпителиоцитов опухолевой ткани, при так называемой кроноподобной лимфоцитарной инфильтрации опухоли и окружающей ее ткани, при муцинозной и перстневидноклеточной дифференцировке опухолевых клеток, а также при медуллярной морфологии (низко-/недифференцированная карцинома с массивной лимфоцитарной инфильтрацией солидного или синцитиального строения и клетками с крупными пузырьковидными ядрами и выраженными ядрышками).

Для обнаружения микросателлитной нестабильности используют иммуногистохимический (ИГХ) анализ. При ИГХ-методе применяют антитела к четырем белкам MMR для выявления потери экспрессии этих белков – MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2.

Первое многоцентровое клиническое исследование, изменившее стандарты терапии рака

Одобрение FDA пембролизумаба для взрослых и педиатрических пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями различных локализаций с наличием MSI или dMMR было основано на данных 149 пациентов – участников 5 клинических исследований KEYNOTE, опухоли которых прогрессировали после предшествующего лечения и у которых «отсутствовали дальнейшие удовлетворительные терапевтические альтернативы». У 90 пациентов был колоректальный рак (прогрессирование после FOLFOX или FOLFIRI), у 59 – один из 14 других типов рака с молекулярными аномалиями MSI-H или dMMR.

Определение MSI-H или dMMR-статуса опухоли в исследовании проводили проспективно. Для этого использовали полимеразную цепную реакцию или иммуногистохимический анализ.

Пациенты получали пембролизумаб в дозе либо 200 мг каждые 3 недели, либо 10 мг/кг каждые 2 недели. Лечение продолжалось до неприемлемой токсичности или до прогрессирования заболевания.

Объективная частота ответа по критериям RECIST 1.1 составила 39,6%. У 78% больных, которые ответили на пембролизумаб, ответы сохранялись 6 мес и более. Зарегистрировано 11 полных и 48 частичных ответов независимо от того, был ли это колоректальный рак, или опухоль другой локализации.

Полученных данных оказалось достаточно, чтобы FDA ускоренно расширило показания к применению пембролизумаба, распространив их на множество иммуногенных (мутагенных) солидных опухолей.

Перспективы терапии онкологических больных, основанные на биологии, а не на анатомической локализации опухоли

Достижения постгеномной эры, создание молекулярно-генетических классификаций рака, дополняющих клиническую классификацию TNM, идентификация мутаций-драйверов, определяющих общие механизмы прогрессирования опухоли для различных злокачественных образований, сделали возможным планирование терапевтических стратегий по совершенно новому принципу.

Иммунотерапия опухолей не по их принадлежности к анатомической локализации, а по признаку общих молекулярных событий (MSI) открывает новые возможности для современного персонифицированного лечения.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олексій Терещенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

Пазопаніб при нирково-клітинній карциномі пізніх стадій 07.10.2019 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Пазопаніб при нирково-клітинній карциномі пізніх стадій

Протягом останніх 10 років таргетні протипухлинні препарати, спрямовані проти VEGF (судинного ендотеліального фактора росту) або mTOR (мішені рапаміцину ссавців), витіснили цитокіни (інтерферон-α, інтерлейкін [IL]-2) у лікуванні метастатичної нирково-клітинної карциноми (НКК). Анти-VEGF препарати включають низку пероральних мультитаргетних інгібіторів тирозинкінази, які діють переважно на рецептори VEGF (VEGFR). Одним із таких препаратів є пазопаніб (Вотрієнт®), схвалений у Європейському союзі, США, Японії та інших країнах для лікування НКК пізніх стадій. Пазопаніб може застосовуватися у першій лінії терапії або після лікування цитокінами. ...

09.09.2019 Кардіологія Онкологія та гематологія Клинический случай тромбоэмболии легочной артерии в кардиоонкологической практике: акцент на ведение пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболиями

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является частым осложнением у онкологических больных. ВТЭ – ​независимый негативный фактор прогноза, который повышает вероятность летального исхода у таких пациентов и считается второй по значимости причиной смерти у госпитализированных больных раком. Риск ВТЭ у лиц с онкозаболеваниями, перенесших оперативное вмешательство, в 3‑5 раз выше, чем у таковых без рака. Профилактика развития ВТЭ – ​один из важных шагов для увеличения выживаемости данных пациентов [2]....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...