0 %

Наночасточки сквалену, поєднані з гемцитабіном, – ​новий підхід до забезпечення цільової доставки хіміопрепарату

27.07.2017

30 травня 2017 р. у журналі Nature Communications вийшла друком стаття «Кон’югація сквалену з гемцитабіном як унікальний підхід до доправлення ліків, що використовує ендогенні ліпопротеїни». Одним з її співавторів у складі великого міжнародного колективу дослідників є провідний науковий співробітник відділу фізики біологічних систем Інституту фізики НАН України, доктор ­фізико-математичних наук Семен Єсилевський.

Наукову роботу виконано в галузі ­наномедицини – ​міждисциплінарного наукового напряму на перетині медицини, молекулярної біології, біофізики, ­біохімії та фармакології, який займається застосуванням наночасточок з лікувальною та діагностичною метою.
Значною проблемою лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями є адресна доставка токсичних лікарських речовин безпосередньо до пухлини з ­мінімізацією їхнього впливу на здорові тканини та організм у цілому. Інертні ­наночасточки можуть використовуватися як контейнери, здатні переносити лікарський препарат до клітин-­мішеней, ­вивільняючи його лише там, де необхідно. Зазначене завдання є складним для безпосередньої реалізації, адже потребує складних міжгалузевих досліджень на ­перетині медицини, молекулярної біології, біофізики, біохімії та фармакології.
Зокрема, для успішного створення ­онкологічного нанопрепарату необхідно розробити:

  • методи отримання наночасточок ­різного походження;
  • способи з’єднання наночасточок з ­лікарським препаратом;
  • способи адресної доставки до зло­якісних (або інших) клітин;
  • методи контрольованого вивільнення хіміопрепарату в пухлинні клітини;
  • шляхи забезпечення утилізації наночасточок організмом тощо.

Наразі вирішити всі поставлені завдання в повному обсязі ще не вдалося. Дослідження, присвячені нанотехнологіям в онкологічній практиці, проводяться в багатьох наукових центрах по всьому світу, мають міждисциплінарний та часто міжнародний характер, оскільки потребують об’єднання зусиль та досвіду фахівців різних спеціальностей.
За майже 30 років існування нано­медицини було запропоновано величезну кількість варіантів терапевтичних нано­час­точок: їх виготовляли на основі різно­ма­ніт­них полімерів, ліпосом (ліпідних пухирців), металевих наночасточок (заліза, золота, срібла, міді), карбонових матеріалів (фуле­ре­нів, нанотрубок, графену), багатьох інших матеріалів та їх комбінацій. Жоден із цих варіантів не увійшов до широкої медичної практики.
Сьогодні вважається, що для досягнення бажаного ефекту найкраще підходять наночасточки з нетоксичних ­біосумісних матеріалів, які можуть розпадатися й утилізуватися в організмі, не завдаючи шкоди здоровим органам і тканинам.
Одним з перспективних біосумісних ­матеріалів є сквален – ​жиророзчинна речовина, що постійно синтезується в клітинах нашого організму як попередник у синтезі холестеролу та стероїдних гормонів (рис. 1). Сквален – ​нейтральна речовина, яка давно широко використовується у парфумерії та косметології. Фахівці групи професора Патріка Кувре (Patrick Couvreur) з Універ­ситету Парі-Зюд (м. Париж, Франція) є ­піонерами у використанні сквалену для створення терапевтичних наночасточок. Вони зокрема розробили технологію хімічної модифікації низки лікарських препаратів скваленовими «хвостами», після якої утворені агрегати починають формувати наночасточки різної форми й розміру.

pic 1 page 47 Onko#3 2017
Відомо, що скваленові наночасточки ­нетоксичні та можуть бути введені безпосередньо у кров, яка успішно транспортує їх до відповідних тканин-мішеней. Водно­час не було досліджено, як саме такі часточки взаємодіють з різноманітними компонентами плазми крові. Власне, з’ясування цих механізмів і стало метою дослідження, в якому взяв участь С. Єсилевський. Роботи проводилися шляхом поєднання експериментальних методик та комп’ютерного моделювання. Останніми роками комп’ютерне моделювання стало своєрідним золотим стандартом для біомедичних досліджень.
Оскільки сквален є жиророзчинною речовиною, то окрему увагу науковці приділили вивченню його взаємодії з ліпопротеїнами плазми крові. Ліпопротеїни – ​це складні білкові молекули, синтезовані людським організмом для транспорту не розчинних у воді речовин, зокрема ліпідів і холестеролу. Самі ліпіди у крові не розчиняються, але в поєднанні з ліпопротеїдами можуть транспортуватися з током крові. Особливу роль у цьому процесі відіграє фракція ліпопротеї­нів низької щільності, надлишок яких часто спостерігається в осіб, хворих на атеросклероз. Спрощено ліпопротеїни можна описати як нанорозмірні жирові краплі, вкриті поверхневим шаром білків.
Під час дослідження виявилося, що у плазмі крові скваленові наночасточки дуже активно взаємодіють з ліпопротеїнами низької щільності. Комплекс протипухлинного препарату гемцитабіну зі скваленом (гемцитабін-сквален) вбудовується в ліпопротеїнові часточки та разом з ними транспортується в межах організму (рис. 2). Скваленовий «хвіст» при цьому виконує функцію якоря: завдяки своїй жиророзчинності він проникає всередину ліпопротеїнової жирової краплі, втягуючи за собою приєднану молекулу гемцитабіну. Без скваленового «хвоста» цей водорозчинний препарат не проникає в ліпопротеїнові ­часточки та швидко деградує в плазмі крові, не досягаючи ­клітин-мішеней.

pic 2 page 47 Onko#3 2017
Можливість вбудовування гемцитабін-­сквалену в ліпопротеїни є важливою ще й з огляду на те, що клітини злоякісних пухлин часто мають підвищену потребу в холестеролі й захоплюють із крові значно більшу кількість ліпопротеїнів, ніж здорові клітини. Таким чином, лікарський препарат у високих концентраціях буде адресно надходити до клітин-мішеней і активно споживатися ними.
Дослідницька група професора П. Кувре виконувала основну експериментальну частину роботи. Україн­сь­кий вчений С. Єсилевський разом з про­фесором Крістофом Рамзеєром (Chris­tophe Ram­se­yer) з Університету Бурґонь-Франш-Комте (м. Безансон, Франція) про­водили ком­п’ю­терне моделювання процесу вбудо­вування гемцитабін-сквалену в ліпопротеї­ни низької щільності за допомогою методу молекулярної ­динаміки. Розгляда­ла­ся модельна система з кількох сотень тисяч ­атомів, яка складалася з молекули ­гемцитабін-сквалену й частини ліпідного ядра ліпопротеїнової часточки (рис. 3). Обра­хо­вувалися всі фізичні міжатомні взає­модії та рух усіх атомів у такій сис­темі. Було доведено, що для молекули ­гемцитабін-сквалену проникнення в ліпопротеїнову часточку є енергетично вигідним, тоді як сам гемцитабін усередину не проникає. Розрахунки достовірно підтвердили експериментальні дані.

pic 3 page 47 Onko#3 2017

Таким чином, скваленові наночасточки можуть бути носієм для хіміопрепарату. Природні властивості сквалену дозволяють використовувати ендогенні ліпопротеїни для транспорту хіміопрепаратів та підвищувати вибіркове поглинання ­лікарського препарату злоякісними пухлинними клітинами. Зазначена робота ­пояснює лише одну з численних деталей складної картини поведінки скваленових наночасточок у живому організмі. Однак саме такі деталі є важливими для створення нових ефективних лікарських засобів, придатних для використання в онкології.

Sobot D., Mura S., Yesylevskyy S.O. et al. Conjugation of squalene to gemcitabine as unique approach exploiting endogenous lipoproteins for drug delivery. Nature Communications 8, Article number: 15678 (2017).

Підготувала Катерина Котенко

Підготовлено за підтримки прес-служби НАН України

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

18.07.2018 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Сунитиниб в онкоурологии: аспекты использования в реальной клинической практике

Сунитиниб является стандартом лечения метастатического рака почки (РП) на протяжении 11 лет. Препарат назначают в первой линии терапии, когда пациент не получал ранее медикаментозное лечение по поводу метастатической болезни. Некоторым пациентам сунитиниб назначают в случае прогрессирования на предшествующей иммунотерапии. Несмотря на достаточно большой опыт применения этого препарата, он по-прежнему остается интересным объектом изучения для ученых и исследователей, благодаря чему расширяются показания к применению сунитиниба и модифицируются режимы терапии....

18.07.2018 Онкологія та гематологія Прихована загроза – тромбоцитопенія, індукована хіміотерапією

Проблему тромбоцитопенії в онкології зазвичай пов’язують з онкогематологічними захворюваннями, при яких безпосередньо уражається кістковий мозок. Проте синдром тромбоцитопенії може виникати і у хворих із солідними (негемопоетичними) пухлинами на тлі хіміотерапії....

05.06.2018 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Метастатичний нирковоклітинний рак: особливості другої лінії терапії

Одне з засідань ювілейної науково-практичної конференції «Від урології до онкоурології: досягнення та перспективи», що відбулася 19-20 квітня у м. Києві, було присвячене проблемним питанням нирковоклітинного раку (НКР). Метастатичний НКР (мНКР) характеризується поганим прогнозом, резистентність розвивається майже в усіх пацієнтів, яким призначається лікування інгібіторами тирозинкінази VEGFR, тому важливим є пошук найбільш ефективних опцій як першої, так і другої лінії терапії. Особливостям другої лінії терапії мНКР, останнім дослідженням, а також перспективним напрямам лікування пацієнтів з мНКР була присвячена доповідь кандидата медичних наук Олександра Едуардовича Стаховського (Національний інститут раку, м. Київ). ...

05.06.2018 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Від урології до онкоурології: досягнення та перспективи

19-20 квітня 2018 року у м. Києві відбулась Х ювілейна науково-практична конференція «Від урології до онкоурології: досягнення та перспективи». Цей захід протягом багатьох років є унікальною платформою для популяризації інноваційних ідей, узагальнення наукових досягнень та обміну досвідом між провідними фахівцями в області урології та нефрології з різних регіонів України та їх зарубіжними колегами. ...