0 %

Антипсихотики при шизофрении: сравнение эффектов у пациентов с или без терапевтической резистентности

02.07.2017

Статья в формате PDF.

Большое количество типичных и атипичных антипсихотиков доступно в настоящее время для терапии шизофрении, что ставит клиницистов перед сложным выбором. Как сравнить их по эффективности и безопасности, имея очень разнородную доказательную базу? За последние годы проведено три метаанализа, в которых этот вопрос изучался с разных точек зрения. Некоторые находки стали неожиданными и заслуживают детального рассмотрения. В данном обзоре обобщены результаты этих метаанализов, что, возможно, поможет более критично подходить к выбору терапии.

Сравнение антипсихотиков при шизофрении без резистентности
Leucht и соавт. [1] провели сетевой метаанализ по методу Bayesian, используя данные исследований с прямыми и непрямыми сравнениями различных антипсихотиков, что позволило составить иерархию их эффективности в купировании психопатологической симптоматики, а также в отношении других исходов терапии. В анализ включили данные 212 плацебо-контролируемых рандомизированных исследований длительностью от 4 до 12 нед. Общее число пациентов – 43 049.

Изучались 15 антипсихотиков, которые назначали в режиме монотерапии пациентам с диагнозами острой шизофрении, шизоаффективного расстройства, шизофрениформного расстройства и другими психотическими состояниями, диагностированными с применением любых критериев. Наибольшее количество данных было собрано о галоперидоле, оланзапине и рисперидоне. Средний возраст участников исследований составил 38 лет, средняя длительность заболевания – 12 лет. Только 9 исследований проводились у пациентов с первым эпизодом психоза. Две трети исследований (144) спонсировались фармацевтическими компаниями.

Рейтинг влияния на психопатологию
Все 15 препаратов превзошли плацебо при оценке эффективности по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS) или короткой психиатрической рейтинговой шкале. Размер эффекта был максимальным у клозапина (стандартизованная средняя разница, SMD 0,88), средним у амисульприда, оланзапина, рисперидона и палиперидона (SMD между 0,50 и 0,66), минимальным у зотепина, галоперидола, кветиапина, арипипразола, сертиндола, зипразидона, хлорпромазина, азенапина, луразидона и илоперидона (SMD между 0,33 и 0,49) (табл.). Количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы получить один положительный результат (NNT), составило от 6 для амисульприда до 20 для галоперидола.

Таб54

Сетевой метаанализ обнаружил существенные различия эффективности антипси­хотиков при сравнении их между собой. Клозапин оказался первым в иерархии с SMD от 0,22 до 0,55 при сравнении с остальными препаратами. За ним с небольшими отрывами следуют амисульприд, оланзапин и рисперидон. Амисульприд превзошел все остальные антипсихотики, кроме клозапина, оланзапина, рисперидона и зотепина. Оланзапин превзошел все препараты сравнения (SMD от 0,14 до 0,26), кроме клозапина, амисульприда, рисперидона, палиперидона и зотепина. Хуже галоперидола оказался только илоперидон (SMD 0,12). В нижней половине рейтинга расположились также кветиапин, арипипразол, сертиндол, зипразидон, хлорпромазин, азенапин и луразидон.

Частота прекращения терапии и побочные эффекты
Общая частота прекращения терапии по всем причинам составила 35%. Самой частой причиной была неэффективность лечения (40%). Из-за побочных эффектов препараты отменяли в 17% случаев. Оланзапин, амисульприд и клозапин отменяли реже всего по любым причинам, а галоперидол, сертиндол, луразидон и зипразидон – чаще всего. Почти все изучавшиеся антипсихотики (кроме зотепина) отменяли реже, чем плацебо.

Прибавка массы тела. Все антипсихотики вызывали достоверное увеличение массы тела по сравнению с плацебо, кроме галоперидола, зипразидона и луразидона. Илоперидон, клозапин, зотепин и оланзапин ассоциировались с наибольшей прибавкой веса (SMD от 0,62 до 0,74). По проблеме кардиометаболических побочных эффектов антипсихотической терапии недавно был опубликован отдельный обзор [4].

Экстрапирамидные расстройства. Риск развития экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с плацебо и с поправкой на использование противопаркинсонических препаратов был наименьшим для клозапина (отношение шансов, ОШ 0,30) и самым высоким для галоперидола (ОШ 4,76). Терапия сертиндолом, оланзапином, кветиапином, арипипразолом, илоперидоном, амисульпридом и азенапином не сопровождалась достоверным риском развития экстрапирамидных расстройств. Они были более характерными для следующих антипсихотиков (по возрас­танию): зипразидон (ОШ 1,61), палиперидон (ОШ 1,81), рисперидон (ОШ 2,09), луразидон (ОШ 2,46), хлорпромазин (ОШ 2,65), зотепин (ОШ 3,01) галоперидол (ОШ 4,76).

Седация. Амисульприд, палиперидон, сертиндол и илоперидон не вызывали статистически достоверного седативного эффекта. Седация была более характерной для остальных препаратов, по величие эффекта от меньшего к большему они выстроились в следующий ряд: арипипразол (ОШ 1,84), луразидон (ОШ 2,45), риспе­ридон (ОШ 2,45), гало­перидол (ОШ 2,76), азе­напин (ОШ 3,28), олан­запин (ОШ 3,34), кветиапин (ОШ 3,76), зипразидон (ОШ 3,80), хлорпромазин (ОШ 7,56), зотепин (ОШ 8,15), клозапин (ОШ 8,82).

Повышение уровня пролактина в крови. Ни один из препаратов не вызывал существенного снижения сывороточного пролактина; преимущество арипипразола в этом аспекте не достигло статистической достоверности (SMD -0,22). По сравне­нию с плацебо повышение уровня пролактина было статистически недостоверным для кветиапина, азенапина, хлорпромазина и илоперидона. 7 антипсихотиков существенно повышали уровень пролактина, рейтинг по возрастанию эффекта: оланзапин (SMD 0,16), зипразидон (SMD 0,25), луразидон (SMD 0,34), сертиндол (SMD 0,45), галоперидол (SMD 0,70), рисперидон (SMD 1,23), палиперидон (SMD 1,30). Ни в одном из исследований, включенных в метаанализ, не было представлено результатов для клозапина, амисульприда и зотепина. Вместе с тем по данным других исследований известно, что амисульприд и зотепин также повышают уровень пролактина, а клозапин – не повышает. Важно отметить, что палиперидон и рисперидон повышали сывороточный пролактин в существенно большей степени, чем все остальные антипсихотики, включая галоперидол, а выраженность этого побочного эффекта у галоперидола была значительно большей, чем у остальных препаратов, кроме хлорпромазина и сертиндола.

Удлинение интервала QT. Пролонгация интервала QT на электрокардиограмме была не существенной по данным анализа эффектов луразидона, арипипразола, палиперидона и азенапина. Остальные препараты достоверно удлиняли QT. В порядке возрастания эффекта они разместились следующим образом: галоперидол (SMD 0,11), кветиапин (SMD 0,17), оланзапин (SMD 0,22), рисперидон (SMD 0,25), илоперидон (SMD 0,34), зипрази­дон (SMD 0,41), амисульприд (SMD 0,66), сертиндол (SMD 0,90). В этих исследованиях не были доступными данные по клозапину, хлорпромазину и зотепину.

Другие аспекты. Дополнительные метарегрессионные анализы показали, что терапия хлорпромазином в дозах >600 мг в сутки более эффективна и не сопровождается усугублением экстрапирамидных расстройств. Снижение дозы галоперидола <12 мг в сут­ки (и даже 7,5 мг в сутки) уменьшало вы­ражен­ность экстрапирамидных побочных эффек­тов без снижения эффективности.

В целом по результатам метаанализа Leucht и соавт. [1] сделаны следующие выводы:

1. Антипсихотики различаются по эффективности. Эти различия весьма невелики, в то время как различия профилей побочных эффектов значительны. Небольшие различия эффективности, тем не менее, могут иметь клиническое значение, принимая во внимание, что разница эффективности между препаратами и плацебо ненамного больше.

2. Клозапин и амисульприд оказались самыми эффективными, а луразидон и илоперидон – наименее эффективными.

3. Терапию амисульпридом, оланзапином и клозапином отменяли реже всего по всем причинам, а галоперидол, луразидон, сертиндол и зипразидон ассоциировались с высокой частотой прекращения терапии.

4. Прибавка массы тела минимальна на терапии галоперидолом, зипразидоном и луразидоном, максимальна при приеме клозапина, зотепина и оланзапина.

5. Потребность в антипаркинсонических препаратах минимальна на терапии клозапином и высока на терапии галоперидолом и зотепином.

6. Уровень пролактина повышается минимально на терапии арипипразолом и максимально при приеме рисперидона или палиперидона.

7. Наименьшим седативным эффектом обладает амисульприд, наибольшим – клозапин, зотепин и хлорпромазин.

8. Луразидон практически не удлиняет интервал QT, а максимальный эффект отмечен у сертиндола и амисульприда

Сравнение антипсихотиков при рефрактерной шизофрении
Samara и соавт. [2] опубликовали сетевой Bayesian-метаанализ с прямыми и непрямыми сравнениями антипсихотиков при лечении пациентов с шизофренией, которая была резистентна к предыдущей терапии. В анализ включили данные 40 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с общим количеством участников 5172. Изучались 12 антипсихотиков в режиме монотерапии. Средний возраст популяций исследований – 39 лет; 72% составляли мужчины. Средняя длительность заболевания – 16 лет. До включения в исследования пациенты гос­питализировались в среднем 7 раз. Все РКИ, включенные в метаанализ, были как минимум 3-недельной длительности, с медианой срока наблюдения 11 нед. Средняя частота досрочного выбывания пациентов – 30%.

Эффективность
Для сетевого метаанализа эффективности были доступными данные о 9 антипсихотиках. Оланзапин превзошел кветиапин, галоперидол и сертиндол (SMD от 0,29 до 0,46, что соответствует улучшению оценок по шкале PANSS на 6-10 баллов). Клозапин превзошел галоперидол и сертиндол (SMD от 0,22 до 0,40, что соответствует улучшению оценок по шкале PANSS на 5-8 баллов). Рисперидон оказался эффективнее, чем сертиндол (SMD 0,32, что соответствует улучшению по PANSS на 7 баллов). Другие сравнения не были статистически достоверными. Гало­перидол, флуфеназин и сертиндол заняли низшие места в рейтинге эффективности.

Согласно результатам сетевого метаанализа оланзапин, клозапин и рисперидон превзошли кветиапин по эффективности купирования позитивных симптомов (SMD 0,33-0,43, что соответствует улучшению оценок по PANSS на 2-3 балла). Клозапин и рисперидон превзошли галоперидол (SMD 0,27-0,29, что соответствует снижению оценок по PANSS на 2 балла).

Оланзапин превзошел клозапин, рисперидон, галоперидол, хлорпромазин и сертиндол по влиянию на негативные симптомы (SMD от 0,14 до 0,44, что соответствует 1-2,5 балла по PANSS). Зипразидон оказался эффективнее хлорпромазина и сертиндола (SMD 0,26-0,44).

Терапия рисперидоном, клозапином или оланзапином примерно в 2 раза повышала шансы на положительный ответ по сравнению с галоперидолом; показатели NNT для этих препаратов – 7-8. Другие попарные сравнения не выявили статистически достоверных различий по частоте терапевтического ответа на разные антипсихотики.

Отмена терапии
Оланзапин по разным причинам отменяли достоверно реже, чем галоперидол (ОШ 0,56) и флуфеназин (ОШ 0,24). Прекращение терапии по причине неэффективности происходило достоверно реже при использовании клозапина по сравнению с флуфеназином, галоперидолом, кветиапином и рисперидоном (ОШ 0,08-0,44; NNT 6-10). По этому же исходу хлорпромазин и оланзапин превзошли галоперидол и флуфеназин (ОШ 0,04-0,27; NNT 5-7), а рисперидон превзошел флуфеназин (ОШ 0,19; NNT 7).

Согласно результатам метаанализа Samara и соавт. [2] сделаны следующие выводы:
1. Оланзапин, клозапин и рисперидон превосходят кветиапин, галоперидол и сертиндол по эффективности купирования позитивных симптомов и в целом по влиянию на психопатологию при фармакорезистентной шизофрении.­
2. Оланзапин превосходит большинство других типичных и атипичных антипсихотиков (включая клозапин) по влиянию на негативные симптомы.
3. Клозапин превосходит по эффективности галоперидол и хлорпромазин, но не имеет преимуществ перед другими атипичными антипсихотиками.
4. Галоперидол, который часто называют эталонным нейролептиком, ассоциировался с плохими результатами в отношении негативных, позитивных симптомов и общего исхода по сравнению со многими атипичными антипсихотиками и с высокой частотой отмены по всем причинам по сравнению с оланзапином.
5. Клозапин и оланзапин реже всего отменяли по причине неэффективности терапии.

Клозапин против других антипсихотиков при рефрактерной шизофрении
Siskind и соавт. [3] представили традиционный метаанализ исследований с прямыми сравнениями клозапина и других антипсихотиков первого и второго поколений при лечении рефрактерной шизофрении. Авторы идентифицировали 25 таких сравнений в 21 исследовании. Общее количество участников – 2364. Препаратами сравнения были оланзапин (9 исследований), рисперидон (7 исследований), галоперидол (5 исследований), хлорпромазин (2 исследования), кветиапин и зипразидон (по 1 исследованию). 8 исследований спонсировались производителями препаратов сравнения, а в 2 спонсором выступал производитель клозапина. Длительность исследований варьировала от 6 до 78 нед. Всего описано 21 кратко­срочное и 13 долгосрочных сравнений.

Эффективность
В целом клозапин превосходил препараты сравнения по влиянию на позитивные, негативные симптомы и по общим психопатологическим оценкам. Более отчетливо преимущества клозапина выглядели по данным краткосрочных исследований (20 сравнений; n=1312; SMD 0,39; 95% ДИ от 0,17 до 0,61). В долгосрочных исследованиях не продемонстрировано достоверных преимуществ клозапина перед другими антипсихотиками (11 сравнений; n=819; SMD 0,11; 95% ДИ от -0,09 до 0,31).

Некоторые интересные результаты дали анализы чувствительности. Преимущества клозапина по психопатологическим шкалам подтвердились и в краткосрочных, и в долго­срочных сравнениях, после того как из анализа исключили данные исследований, спонсированных фармацевтическими компаниями. В некоторых исследованиях клозапин применяли в недостаточно высоких дозах в отличие от препаратов сравнения. Когда эти исследования исключили из анализа, превосходство клозапина стало более выраженным. Клозапин значительно превосходил препараты сравнения в исследованиях у детей (3 сравнения). Исключение исследований с участием пациентов, которые не переносили фармакотерапию, а также исследований с односторонним ослеплением в отношении назначений (только пациентов) не повлияло на общие результаты метаанализа. Разделение анализов на сравнения с препаратами первого и второго поколений также не изменило результаты. В короткие сроки клозапин превосходил оланзапин, галоперидол и хлорпромазин. В долгосрочных исследованиях клозапин не продемонстрировал преимуществ перед оланзапином и не пре­взошел рисперидон по данным краткосрочных и долго­срочных наблюдений.

Общие комментарии
Многие антипсихотики не представлены в приведенных здесь метаанализах. В некоторых случаях, как, например, для брекспипразола и карипразина, возможное объяснение заключается в отсутствии данных на момент проведения метаанализов. По блонансерину было опубликовано слишком мало исследований на английском языке. Исследования других антипсихотиков, таких как перфеназин, сульпирид, левосульпирид, пимозид, пенфлуридол, трифторперазин и флупентиксол, по-видимому, не соответствовали критериям включения, принятым авторами метаанализов.

Основным выводом из первого метаанализа [1] можно считать то, что при нерефрактерной шизофрении амисульприд и оланзапин являются лучшими по соотношению высокой эффективности и низкой частоты отмены терапии по всем причинам. Вместе с тем, используя этот вывод в своей практике, клиницистам следует учитывать и другие важные аспекты, такие как побочные эффекты, связанные с гиперпролактинемией на фоне лечения амисульпридом (что не показано в данном метаанализе), или седативные и анаболические эффекты клозапина и оланзапина. Стоит напомнить, что полученные в метаанализе преимущества одних анти­психотиков перед другими в основном характеризуются небольшими размерами эффектов, а значит, для некоторых пациентов различия профилей побочных явлений могут иметь более важное значение и некоторые риски могут перевешивать преимущества эффективности. Поэтому необходим индивидуальный подход с информированным участием пациентов и родственников при выборе терапии.

Интересно, что многие из относительно новых антипсихотиков (арипипразол, кветиапин, зипразидон, азенапин, илоперидон и луразидон) оказались во второй половине рейтинга эффективности при нерефрактерной шизофрении [1]. Исключением стал палиперидон, поэтому такой результат, по-видимому, не был когортным эффектом. Год публикации исследований не влиял на результаты, как показал метарегрессионный анализ [1].

В связи с тем, что многие новые антипсихотики (луразидон, рисперидон, палиперидон, зипразидон) ассоциировались со значительным риском развития экстрапирамидных побочных эффектов, возникает вопрос: применим ли термин «атипичные» к этим препаратам? Вместе с тем в поддержку их «атипичности» свидетельствует низкий процент развития тардивной (поздней) дискинезии – характерного побочного эффекта антипсихотиков первой генерации.
Выводы разных метаанализов нельзя выносить за пределы групп пациентов, на которых они были получены. Например, результаты метаанализа по нерефрактерной шизофрении у взрослых [1] не могут распространяться на детей и подростков с шизофренией, на пациентов с первым эпизодом или только с негативными симптомами, существенной соматической коморбидностью, а также с рефрактерной шизофренией и стабильным заболеванием.

Комментарий по поводу позиции клозапина
Клозапин, который во всем мире рассмат­ривается как препарат выбора для лечения пациентов с рефрактерной шизофренией, на удивление не превзошел остальные антипсихотики второго поколения по данным сетевого метаанализа [2]. Этот результат ставит под сомнение особый статус клозапина в лечении рефрактерной шизофрении [5]. Есть несколько возможных объяснений. В исследованиях, которые вошли в метаанализ, клозапин применялся в недостаточно высоких дозах, особенно в сравнениях с антипсихотиками второго поколения. Многие важные исследования клозапина не включались в метаанализ по причине не ослепленных групп терапии. Кроме того, результаты не в пользу клозапина могут объясняться тем, что в исследованиях участвовало мало пациентов с выраженной фармакорезистентностью. Следует также учитывать специфические преимущества клозапина (купирование агрессии, снижение риска повторных госпитализаций и суицидов), которые не учитывались при составлении рейтинга по влиянию на психопатологию в этом метаанализе [5-7].

Исключительную позицию клозапина поддерживает более инклюзивный метаанализ прямых сравнительных исследований, который обнаружил отчетливые преимущества этого антипсихотика при рефрактерной шизо­френии [3].

Заключительные выводы
В очень упрощенном виде можно заключить, что клозапин и оланзапин обладают лучшими показателями эффективности как при рефрактерной, так и при нерефрактерной шизофрении.

Литература
1. Leucht S., Cipriani A., Spineli L., et al. Comparative ef­fi­cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schi­zo­phrenia:
a multiple-treatments metaanalysis. Lancet, 2013; 382 (9896): 951-962. PubMed doi: 10.1016/S0140-6736 (13) 60733-3.
2. Samara M.T., Dold M., Gianatsi M., et al. Efficacy, ac­cep­tability, and tolerability of antipsychotics in treat­ment-resistant schizophrenia: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry, 2016; 73 (3): 199-210. PubMed doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.2955.
3. Siskind D., McCartney L., Goldschlager R., et al. Clo­za­pine v. first- and second-generation anti­psy­chotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br. J. Psychiatry, 2016; 209 (5): 385-392. PubMed doi: 10.1192/bjp.bp.115.177261.
4. Andrade C. Cardiometabolic risks in schizophrenia and directions for intervention, 1: Magnitude and moderators of the problem. J. Clin. Psychiatry, 2016; 77 (7): e844-e847. PubMed doi: 10.4088/JCP.16f10997.
5. Kane J. M., Correll C. U. The role of clozapine in treatment-resistant schizophrenia. JAMA Psychiatry, 2016; 73 (3): 187-188. PubMed doi: 10.1001/jama­psy­chi­atry.2015.2966.
6. Mustafa F. A. Use of clozapine in schizophrenia. JAMA Psychiatry, 2016; 73 (10): 1097. PubMed doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.0976.
7. McEvoy J. P. Use of clozapine in schizophrenia. JAMA Psychiatry, 2016; 73 (10): 1097-1098.

Andrade C. J. Clin. Psychiatry, 2016; 77 (12): e1656-e1660.

Сокращенный перевод с англ. Дмитрия Молчанова

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Психіатрія

Экспертный совет: в центре внимания – антипсихотическая терапия 20.09.2017 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Экспертный совет: в центре внимания – антипсихотическая терапия

На сегодняшний день перед отечественной психиатрией стоит ряд важных задач в лечении шизофрении и других психозов. Несмотря на широкий выбор антипсихотических средств, которые уменьшают симптомы и в качестве поддерживающей терапии предотвращают рецидивы заболевания, многие из них вызывают серьезные нежелательные явления. Арипипразол – новый атипичный антипсихотик, механизм действия которого качественно отличает его от представленных на рынке препаратов этого класса. Роль и возможности антипси...

17.07.2017 Психіатрія Соматоформные расстройства: парадоксы психики и тела

Стрессы, конфликтные ситуации, неприятные жизненные события – все эти составляющие современной жизни стали уже привычными для нас. Однако человек до сегодняшнего дня не научился правильно реагировать на внешние раздражители, и армия соматических больных постоянно пополняется загадочными на первый взгляд пациентами, предъявляющими разнообразные жалобы на ярко выраженные симптомы, которые резко ухудшают качество жизни, но не могут быть объяснены наличием какой-либо значимой соматической патологии....

03.07.2017 Психіатрія Обсесивно-компульсивні розлади в педіатричній практиці

Обсесивно-компульсивний розлад (ОКР) – ​поширений психічний розлад, що характеризується нав’язливими думками, спогадами, рухами й діями, а також різноманітними патологічними страхами (фобіями), які потребують певних зусиль для боротьби з ними і спричиняють дистрес або порушення якості життя пацієнта (Американська психіатрична асоціація, 2000). Наразі інформація про поширеність ОКР украй суперечлива. Це пов’язано з використанням різних методологічних підходів, діагностичних критеріїв під час пров...