Возможна ли медикаментозная профилактика аденом гипофиза?

Преимущества и риски назначения пациентам медикаментозной терапии после хирургического лечения для предотвращения рецидива гормонально неактивных аденом гипофиза (ГНАГ) стали первой темой для обсуждения в серии дебатов, проходивших на Европейском конгрессе эндокринологов (ЕСЕ) 21 мая в г. Лиссабоне (Португалия). По итогам окончательного голосования мнения экспертов разделились поровну.

ГНАГ являются вторым по распространенности типом гипофизарной опухоли (после пролактиномы). У пациентов с ГНАГ наблюдается множество симптомов, вызванных ростом опухоли и ее давлением на окружающие ткани (рис.), включая головную боль и нарушения зрения. Стандартом лечения при данной патологии является хирургическое вмешательство; дискуссия была сосредоточена на том, что делать дальше.

Лучевая терапия может быть эффективной в пред­упреждении роста опухоли, но используется ограниченно из-за серьезных побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота, поражение гипофиза и зрительного нерва. А так как у 50% пациентов наблюдается повторный рост новообразования, то требуется повторная операция и лучевая терапия.
В качестве варианта изменения текущего стандарта медицинской помощи пациенту – ​лучевой терапии или повторного хирургического лечения при рецидиве опухоли – ​предложено использование агониста дофаминовых (D2) рецепторов каберголина сразу после операции. Данные ретроспективного анализа, опубликованные в 2016 г., свидетельствуют о значительном преимуществе этого нового подхода (Eur J Endocrinol, 2017, 175, 63-72).

Можно ли предсказать, какие опухоли будут прогрессировать?
В поддержку медикаментозной терапии выступила доктор Yona Greenman из медицинского центра «Тель-Авив Сураски» (Израиль), которая была ведущим автором этого исследования в 2016 г.
«Использование каберголина предотвращает необходимость инвазивных вмешательств, приводящих к гораздо более серьезным побочным эффектам и осложнениям, чем пероральная терапия», – ​настаи­вала она.
И хотя доктор признала, что при профилактическом назначении каберголина еще не было известно, у каких пациентов заболевание будет прогрессировать после хирургического вмешательства, она отметила, что число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) каберголином, чтобы предотвратить рост одной опухоли, составляет всего 2,5. Этот же показатель для пред­отвращения дополнительного хирургического вмешательства или лучевой терапии составляет 3,3.
Для сравнения: показатель ЧБНЛ для профилактической терапии статинами с целью предотвращения одного нефатального инфаркта миокарда у пациента, который уже перенес его ранее, составляет около 40.
Против такого подхода выступил доктор медицинских наук Stylianos Tsagarakis (Генеральный госпиталь Evangelismos, г. Афины, Греция), который вместо профилактического медикаментозного лечения при резидуальной опухолевой болезни предпочитает использовать лучевую терапию уже после роста опухоли.
«Мое главное возражение против медикаментозной терапии заключается в том, что невозможно предсказать, у каких именно пациентов разовьется рецидив», – ​сказал доктор S. Tsagarakis. – «Если опухоль является агрессивной, пациенты должны немедленно получить хирургическое лечение и лучевую терапию. Если отмечается индолентный рост опухоли, нужно выждать и провести исследование на предмет повторного роста, а при необходимости применить лучевую терапию как более эффективный подход. Дозы облучения, используемые в случаях повторного роста опухоли, являются низкими и представляют минимальный риск отрицательного воздействия на пациента. Немало­важно, что только у 40-50% больных развивается рецидив.
Эти опухоли медленно растут, и многие из них будут спонтанно уменьшаться в размерах. Если широко при­менять медикаментозную терапию после хирургического вмешательства, то многие пациенты будут получать потенциально ненужное лечение, причем на протяжении многих лет», – ​аргументировал доктор S. Tsagarakis.

Терапия агонистом дофаминовых рецепторов уменьшает размер опухоли
Обсуждая данные ретроспективного анализа, доктор Y. Greenman объяснила, что в исследование включали пациентов, которые подверглись хирургическому вмешательству по поводу ГНАГ и имели остаточную опухоль, обнаруженную при проведении МРТ после операции.
Одна группа участников исследования получала профилактическую послеоперационную медикаментозную терапию каберголином (n=55, группа профилактического лечения). Во вторую группу были включены пациенты, которые получали каберголин после выявления рецидива опухоли в период наблюдения (группа коррекционного лечения, n=24). Участники контрольной группы после хирургического вмешательства находились под наблюдением без лечения (n=60).
По результатам исследования у 38% пациентов в группе профилактического лечения масса опухоли достоверно уменьшилась, тогда как этого не наблюдалось ни у одного участника контрольной группы. Кроме того, в этих группах соответственно отмечалась стабилизация заболевания (у 49% по сравнению с 53%) и его прогрессирование (у 13% по сравнению с 47%). Таким образом, в группе профилактической терапии уменьшение размера опухоли или стабилизация заболевания были достигнуты у 58% пациентов (р<0,0001).

Необходимы дополнительные исследования
Эксперты согласились с тем, что необходимы дополнительные исследования, оптимально – ​рандомизированные контролируемые испытания, но в настоящее время их финансирование не ожидается. «Нам также необходимо продолжительное наблюдение за результатами лечения с рецидивированием в качестве первичной конечной точки, что может занять много лет», – ​подчеркнул доктор S. Tsagarakis.
Доктор Y. Greenman отметила, что в настоящее время общепринятой практикой является отсутствие профилактического лечения, то есть пациентам исходно не предоставляется возможность получения медикаментозной терапии, поскольку врачи по-прежнему настроены скептически. Трудно изменить текущую практику, которая соблюдалась в течение многих лет.
Что касается побочных эффектов профилактического лечения, доктор S. Tsagarakis напомнил: агонисты дофаминовых рецепторов используются при болезни Паркинсона, но в очень высокой дозе (3 мг/сут), тогда как при лечении ГНАГ доза каберголина составляла 2 мг/неделю, что существенно ниже. Он указал, что существуют доказательные данные о наличии риска нарушения работы сердечных клапанов при использовании каберголина для лечения болезни Паркинсона. Однако риск остается неизвестным в отношении случаев, когда препарат используется в более низких дозах при лечении опухолей.
По данным Y. Greenman, с профилактическим ­приемом каберголина в низких дозах не было связано никаких отклонений в работе сердечных клапанов, несмотря на беспокойство по этому поводу. Она также отметила, что каберголин был и остается препаратом выбора для лечения пролактиномы, самой распространенной опухоли гипофиза, и показатели безопасности надежны – ​на основании десятилетий опыта лечения тысяч пациентов.

«Я считаю, что пациенты, прооперированные по поводу ГНАГ, должны, по крайней мере, иметь выбор и возможность его сделать вместо пассивного ожидания – ​вырастет опухоль или не вырастет», – ​подчеркнула доктор Y. Greenman.
В начале дискуссии 56% делегатов высказались за медикаментозную терапию и 44% – ​против. После дебатов результаты голосования разделились поровну для обоих мнений.

ž 
Для справки
Гормонально неактивные аденомы представляют собой доброкачественные опухоли гипофиза, не проявляющиеся клинической картиной эндокринных расстройств (последствий гиперсекреции гипофизарных гормонов). Гормонально неактивные аденомы наиболее распространены, на их долю приходится до 30% всех случаев аденом гипофиза. Объединение отличающихся по этиологии опухолевых процессов в одно понятие продиктовано тем, что они вызывают сходные клинические проявления и синдромы. В зависимости от размеров различают микроаденому, макроаденому и гигантскую аденому. Характер роста гормонально неактивных аденом гипофиза варьирует от медленного (индолентного), с замиранием на стадии микроаденомы, вплоть до бурного, с быстрым прогрессированием гипофизарной недостаточности и развитием неврологической симптоматики.
Как правило, ГНАГ диагностируются поздно, на стадии появления симптомов экстраселлярного распространения опухоли. Во многих случаях ГНАГ выявляются случайно, когда пациенту проводят МРТ по другим причинам. Поскольку гипофиз регулирует работу всей эндокринной системы, наличие новообразования в нем может негативно отражаться на состоянии всего организма.
Патогенез гормонально неактивных аденом гипофиза и инфильтративной патологии гипоталамо-гипофизарной области определяется скоростью и распространенностью деструктивного процесса, а также возрастом, в котором возникает то или иное заболевание. При этом в результате роста опухоли и деструкции гипоталамо-гипофизарных структур могут развиваться несколько типичных синдромов (аденогипофизарная недостаточность, гиперпролактинемия, несахарный диабет, хиазмальный синдром), выраженность и набор которых у отдельных пациентов значительно варьирует.

Таким образом, каберголин обладает несомненным потенциалом для эффективного предотвращения повторных хирургических вмешательств у пациентов с ГНАГ. Повторное хирургическое лечение приводит к намного более серьезным побочным эффектам и осложнениям, чем пероральная терапия. В то же время необходимы дальнейшие исследования. Этот метод лечения не встретит возражений, если удастся определить прогностические факторы прогрессирования заболевания после первичной операции.

www.medscape.com

Перевела с англ. Катерина Котенко