Обструктивні захворювання легень: реалії клінічної практики

Стаття у форматі PDF.

Менеджмент пацієнтів з обструктивними захворюваннями легень сьогодні набуває особливого значення, адже захворюваність на бронхіальну астму (БА) та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) з кожним роком зростає. Безумовно, високий попит на ефективні методики лікування стимулює не тільки науковців та лікарів, а й фармацевтичні компанії на нові відкриття. Обструктивні захворювання легень є патологією, де впровадження нових технологій у клінічну практику йде дуже динамічно, отже, наукові заходи, на яких висвітлюються нові події та презентуються оновлені клінічні настанови, користуються великою увагою лікарів-інтерністів. Одним із найяскравіших заходів, присвячених бронхообструктивним захворюванням, стала щорічна конференція Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського «Актуальні проблеми лікування пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень», яка відбулася 13 квітня в м. Києві.

Програма конференції була дуже насиченою: на відвідувачів чекали майстер-класи, роз­­гляди клінічних випадків, оглядові доповіді. Розпочав конференцію науко­вий симпозіум за участю провідних українських фахівців за підтримки фармацевтичної компанії «АстраЗенека». Першим доповідачем симпозіуму виступив завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини Вінницького національного медичного університету (ВНМУ) ім. М.І. Пирогова, директор Медичного ­центру «Пульс», доктор медичних наук, ­професор Юрій Михайлович Мостовой.

– Останніми роками підходи до діагностики, лікування та профілактики загострень ХОЗЛ змінюються досить динамічно. Так, в 2011 році відмовилися від класифікації ХОЗЛ за стадіями, заснованої лише на порушенні бронхіальної прохідності (згідно з показником обсягу форсованого видиху – ОФВ₁), оскільки було доведено, що кореляція між ОФВ₁, симптомами та пов’язаною із захворюванням якістю життя слабка. Тому класифікація за стадіями GOLD I, II, III, IV змінилась на класифікацію за категоріями GOLD A, B, C, D – розподіл пацієнтів на 4 групи, так звані квадрати ХОЗЛ (рис. 1). Фармакотерапія пацієнта визначається його належністю до тієї чи іншої групи. Зміни в GOLD 2011 р. були відображені в Наказі МОЗ України № 555 від 27 червня 2013 р. «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хронічному обструктивному захворюванні легень». З 2011 року і дотепер міжнародні рекомендації GOLD продовжували зазнавати змін тією чи іншою мірою.

Згідно з GOLD 2016 року ХОЗЛ визначається як персистуюче обме­ження повітряного потоку, яке зазвичай прогресує та пов’язане з хронічною патологічною запальною відповіддю дихальних шляхів на вплив шкідливих часток чи газів, характеризується стійким, зазвичай прогресуючим, обмеженням прохідності дихальних шляхів. Загострення та супутні захворювання зумовлюють тяжкість захворювання. У визначенні відображено фокус на патогенез ХОЗЛ, в основі якого є запалення. Однак у редакції GOLD 2017 р. у визначенні ХОЗЛ спостерігається наступне: ХОЗЛ є поширеним захворюванням, яке можна попередити та лікувати, що характеризується стійкими респіраторними симптомами та обмеженням прохідності дихальних шляхів через патологічні зміни дихальних шляхів і/або альвеол. Тобто фокус зміщується на симптоми та незворотні зміни, навіть на рівні дрібних структур бронхолегеневого дерева, тим самим звертається увага клініциста на необхідність коригування симптомів для покращення стану пацієнта та якості його життя.

При цьому бачення патогенезу ХОЗЛ не змінилося. Симптоми захворювання напряму пов’язані з хронічним запаленням, яке спостерігається навіть на найбільш ранніх стадіях захворювання. Характерні для ХОЗЛ патологічні зміни, які виявляються в дихальних шляхах, включають хронічне запалення зі збільшенням кількості клітин і медіаторів запалення, що привертає клітини запалення із кровообігу, посилює запальний процес і викликає структурні зміни. Запальні та структурні зміни в дихальних шляхах зростають разом із тяжкістю захворювання і зберігаються навіть у разі припинення куріння. Наявне системне запалення відіграє роль у множинних коморбідних станах, виявлених у пацієнтів із ХОЗЛ, обтяжуючи їх перебіг, а також прогноз пацієнта.

В оновленій редакції GOLD-2017 дещо змінили критерії клінічної класифікації визначення групи ХОЗЛ. Постановка діагнозу ХОЗЛ залишилася без змін, тобто базується на симптомах, анамнезі захворювання і даних спірометрії (ОФВ₁/форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ) <0,7). Клінічна класифікація групи ХОЗЛ тепер базується тільки на 2 показниках-критеріях: оцінка симптомів, оцінка загострень/госпіталізацій за попередній рік. Оцінка тяжкості обструкції за класифікацією GOLD I-IV (ОФВ1 від належного) винесена «за квадрат» і є важливим предиктором клінічних наслідків, таких як смертність, госпіталізація, покази для ­нефармакологічних методів терапії, а також індикатором оцінки якості лікування.

У 2016 році було опубліковано дослідження FLAME (порівняння ефективності лікування індакатеролом/глікопірронієм із сальметеролом/флюти­казоном), що змінило структуру квадратів в 2017 році з погляду лікування. Оскільки це дослідження показало, що індакатерол/глікопірроній більш ефективний, ніж сальметерол/флютиказон у запобіганні загостренням ХОЗЛ у пацієнтів з історією загострень упродовж попереднього року, комбінація β₂-агоніст тривалої дії БАТД/М-холінолітик тривалої дії (МХТД) увійшла в квадрати лікування пацієнтів. Узагалі структура всіх квадратів зараз відображає персоніфікований підхід до лікування ХОЗЛ, тобто стратегію ескалації/деескалації терапії всередині одного квадрата.

Особливої уваги потребують пацієнти групи С і D, оскільки це хворі з частими загостреннями. Використання інгаляційних кортикостероїдів ІКС/БАТД у пацієнтів, що загострюються, знижують частоту загострень, покращують легеневу функцію та якість життя (рівень доказовості А). Відповідно до клінічних досліджень високий рівень еозинофілів у крові може бути біомаркером ризику загострень у пацієнтів з історією загострень, предиктором ефективності ІКС у запобіганні ризику загострень, що приводить до зменшення частоти загострень ХОЗЛ. Еозинофілія мокротиння також зумовлює відповідь на кортикостероїди при ХОЗЛ, як на системні, так і на інгаляційні (C.E. Brightling et al. Lancet 2000; 356: 1480-5, C.E. Brightling et al. Thorax 2005; 60: 193-8).

Підвищення рівня маркерів запалення відіграє роль при коморбідних станах, що спостерігаються у ­пацієнтів з ХОЗЛ, обтяжуючи їхній перебіг і в цілому прогноз пацієнта. Будесонід здатний знижувати інтенсивність ­локального та системного запалення у хворих ХОЗЛ шляхом зниження рівнів нейтрофілів, інтерлейкіну (IL-) 8 та особливо С-реактивного протеїну. Прийом будесоніду протягом 3 років асоціювався зі зниженням ішемічних коронарних подій на 43% (C.G. Lofdahl et al., 2007). Застосування ІКС асоціювалося з 20% зниженням ризику смерті від серцево-судинних захворювань (T.A. Lee et al., 2008). Формотерол, у свою чергу, крім цільових бронходилатаційних властивостей має небронходилатаційні ефекти, що відіграють позитивну роль у боротьбі із запальним процесом. Формотерол здатний впливати на нейтрофіли, зменшуючи їх кількість у дихальних шляхах; знижує концентрацію IL‑8 в індукованому мокротинні; перешкоджає вивільненню бронхоконстрикторних медіаторів та гістаміну опасистими клітинами; знижує ексудацію плазми, що приводить до зменшення локального набряку (Barnes Eur Respir J 2007; 29; 587-595).

Важливість прийому ІКС/БАТД у хворих на ХОЗЛ, що часто загострюються, зрозуміла. З іншого боку, відміна ІКС/БАТД або ІКС у хворих із ХОЗЛ призводить до значного погіршення легеневої функції протягом наступних 5 років. Найбільша швидкість зниження функції легень ОФВ₁(-84 до -10⁶ мл/рік; p≤0,01) спостерігалася у пацієнтів, які не отримували ІКС. При цьому найменша швидкість зниження ОФВ₁ (-59 мл/рік; р=0,02) – у пацієнтів, які застосовували ІКС >50% часу (L. Kunz et al., 2015).

Нові рекомендації GOLD-2017 продовжують наголошувати на тому, що метою лікування при веденні пацієнтів з ХОЗЛ є зменшення симптоматики, покращення толерантності до фізичного навантаження, покращення самопочуття та запобігання прогресуванню захворювання; попередження і лікування загострень, зменшення смертності. Задишка – найвиснажливіший ранковий симптом, що ­зустрічається найчастіше у пацієнтів, особливо з ХОЗЛ тяжкого перебігу. Фіксована комбінація будесонід/формотерол (Симбікорт ­Турбухалер) ефективно ­зменшує задишку вранці та протягом дня, тим самим впливаючи на симптоми. Що стосується впливу на загострення, Симбікорт Турбухалер здатний знижувати частоту загострень ХОЗЛ на 24% і забезпечити 158 додаткових днів без тяжких загострень ХОЗЛ порівняно з плацебо, що доведено в рамках потужної програми клінічних ­досліджень.

Отже, для пацієнтів з високим ризиком загострень у групі С розпочинати терапію ХОЗЛ можна з МХТД, тому що він перевершує БАТД у зниженні ризиків загострення. Пацієнти з персистуючими загостреннями отримають вигоду від додавання другого бронхолітика або від прийому ІКС/БАТД. Для пацієнтів групи D старт із комбінації ІКС/БАТД слід розглядати у хворих з поєднанням БА і ХОЗЛ, а також з високим рівнем еозинофілів у крові. Якщо у пацієнтів на терапії МХТД/БАТД в групі D розвиваються загострення, необхідно розглянути 2 варіанти терапії: призначити потрійну терапію ІКС/БАТД + МХТД або перевести пацієнта на ІКС/БАТД.

Безумовно, вибір препарату для лікування ХОЗЛ залежить від конкретної клінічної ситуації та індивідуальної відповіді пацієнта на призначені ліки. Проте доказова база, що наведена експертами GOLD, дозволяє зробити висновок: ІКС/БАТД більш ефективні, ніж монокомпоненти щодо покращення функції легень, статусу здоров’я і зниження загострень у пацієнтів від середнього до вкрай тяжкого ХОЗЛ із загостреннями в анамнезі (рівень доказовості А).

Питання коморбідності ХОЗЛ з іншими захворюваннями піднімались також у низці інших доповідей. Так, виступ члена-кореспондента НАМН України, доктора медичних наук, професора Тетяни Олексіївни Перцевої був присвячений особливостям лікування хворих з бронхообструктивними захворюваннями легень у поєднанні з цукровим діабетом (ЦД) та ожирінням.

– Рекомендації GINA містять перелік супутніх захворювань, які впливають на перебіг БА настільки, що базисне лікування стає неефективним. Ці захворювання/стани значно посилюють симптоми БА, негативно впливаючи на якість життя, тому повинні діагностуватися і лікуватися якомога раніше. До таких захворювань належать риніти та риносинусити, гастроезофагальнорефлюксна хвороба, синдром нічного сонного апное, ожиріння та ЦД.

У 2010 р. Американська асоціація ­діабе­ту опублікувала результати глобаль­ного ретроспективного дослідження (n=1 811 228). Протягом 10 років науковці спостерігали прояви та перебіг різної легеневої патології залежно від наявності ЦД у пацієнтів. За результатами моніторингу були зроблені висновки, що ЦД збільшує ризик розвитку: пневмонії – в 2,5 раза, БА – в 2 рази, ХОЗЛ та пневмофіброзу – в 1,5 раза. Загалом між формуванням ЦД 1 типу і БА на популяційному рівні відмічається сильний позитивний кореляційний зв’язок: 11% хворих на ЦД 1 типу мають БА (в популяції – 9%). Пацієнти, які страждають на ЦД 1 типу + БА, вкрай тяжко досягають контролю над гіперглікемією. Особливим типом ЦД при БА є стероїдний. Останній є вкрай рідким явищем в сучасній Європі, проте, на жаль, поширений в Україні. Це пов’язано з доволі частим призначенням системних глюкокортикостероїдів (ГКС). Ще одним поширеним коморбідним станом при БА є ожиріння. Аналіз 276 смертей хворих (М. Levy, 2015), причиною яких була БА, показав, що 31% померлих мали ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м²). Наше власне дослідження показало, що надмірна вага підвищує ризик розвитку гіперреактивності дихальних шляхів у 2 рази, а ожиріння збільшує аналогічний ризик у 2,7 раза (незалежно від статі та віку).

За нашими даними, тільки 35% жінок, хворих на БА, мали нормальну масу тіла. Протягом 5 років спостереження ми виявили, що хворі БА жінки з нормальною масою тіла зберегли її, а у хворих на БА жінок з надмірною масою тіла або ожирінням ІМТ продовжував зростати. При однаковій тяжкості БА для досягнення контролю хворим з ожирінням були потрібні більш високі дози ІКС, ніж пацієнтам з нормальною масою тіла. При цьому, незважаючи на отримання більш високих доз ІКС порівняно з хворими з нормальною масою тіла, пацієнти з БА з підвищеною масою тіла та ожирінням мали більшу кількість загострень на рік з постійним щорічним збільшенням їх кількості.

Як бачимо, ожиріння є дуже несприятливим коморбідним станом. Тож як лікувати хворих з БА, що мають ожиріння?

Перше в лікуванні – це зниження ваги. Нормалізація ваги значно знижує кількість симптомів БА і потребу в лікуванні (однаково ефективні дієта та хірургічне лікування).

Друге – безпечна базисна і швидкодопомогова терапія. На жаль, основні засоби терапії БА (β-агоністи та ІКС) мають здатність підвищувати рівень глюкози в крові. Тому дуже важливо завжди обирати найбільш безпечний препарат з фармакологічної групи. Як приклад наведемо порівняння популярних засобів. Так, β-агоніст сальбутамол підвищує рівень глюкози в крові та ризик розвитку кетоацидозу у хворих з ЦД. Натомість формотерол запобігає нічній гіпоглікемії у хворих на ЦД 1 типу (D. Renata еt al., 2015). ГКС збільшують уміст глікогену в печінці і сприяють синтезу глюкози в ній (глюконеогенез). Натомість ІКС практично не мають такого ефекту, з них сприятливим профілем безпеки для дітей, дорослих і вагітних визнаний будесонід (W. Szafranski et al., 2005). Окрім того, за даними FDA (2012), будесонід не викликає ожиріння (всього 0,0463% усіх випадків небажаних явищ).

Для базисної терапії і купірування симптомів БА сьогодні широко використовують режим SMART (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy). Комбінація будесоніду/формотеролу (основа режиму) може використовуватися як для підтримувальної терапії, так і для купірування симптомів. При застосуванні режиму SMART доведено ­зменшення частоти загострень та подібний контроль БА при застосуванні відносно низьких доз ІКС (рівень доказовості А).

Отже, хворих на БА та ХОЗЛ, у яких є ЦД і/або ожиріння, лікувати можна і потрібно. При цьому ІКС/ТДБА – основа базисної терапії. Хворі на БА і ХОЗЛ із супутньою патологією, такою як ЦД і ожиріння, як базисну терапію можуть приймати Симбікорт Турбухалер. Симбікорт у режимі SMART у хворих на БА з ЦД і/або ожирінням дозволяє досягти впевненого контролю симптомів при меншій стероїдній навантаженості, а також ефективно запобігти ризику виникнення загострень.

Симпозіум продовжився доповіддю «Як і навіщо читати інструкцію. Керівництво користувача» завідувача кафедри фтизіатрії і пульмонології з курсом професійних хвороб Івано-Франківського національного медичного університету, доктора медичних наук, професора Миколи Миколайовича Островського.

– Інструкція для медичного застосування лікарського засобу – це офіційний документ, що затверджується уповноваженим органом і регламентується Наказом МОЗ України.

Інструкція – документ, що може змінюватись, як астма, що має варіабельність. Залежно від появи нових даних клінічних досліджень можуть розширюватись або звужуватись показання, вікові критерії, з’являтись нові дані небажаних явищ тощо.

Найчастіше з’являються нові показання, але можливо і протилежне: наприклад, флутиказон раніше було дозволено призначати дітям від двох років, потім в інструкцію були внесені зміни, і зараз препарат використовують тільки у дітей віком від 4 років.

Зазвичай звертається увага на показання, склад (діюча речовина), протипоказання (особливо якщо нова група препаратів або «складний» пацієнт).

Розберемо інструкцію для медичного застосування лікарського засобу на прикладі препарату Симбікорт Турбухалер.

Симбікорт Турбухалер має 3 дозовані форми: це три окремі інструкції, що різняться показами (БА та ХОЗЛ) та віком призначення, мають навіть різні режими призначення при БА, наприклад, підтримувальна терапія для всіх форм випуску, а режим SMART (можливість використовувати Симбікорт як базисно, так і за потребою) тільки для дозувань 80/4,5 мкг та 160/4,5 мкг.

До складу Симбікорту входять формотерол та будесонід, що мають різний механізм дії та проявляють адитивний ефект щодо зниження частоти загострень БА.

Гідрофільний будесонід легше розчиняється у воді, тому швидко проникає через слиз до клітин-мішеней і всмоктується з поверхні епітелію набагато швидше порівняно з іншими інгаляційними ГКС, тому його ефект також розвивається швидше.

Формотерол – це селективний β₂-адренергічний агоніст, бронхорозширювальний ефект якого є дозозалежним, препарат починає діяти протягом 1-3 хв. Тривалість дії становить щонайменше 12 год після одноразової дози.

Успішна інгаляційна терапія залежить не тільки від правильного вибору препарату, а й від адекватного способу доставки ліків за допомогою інгаляційного пристрою.

Доставковий пристрій є невід’ємною частиною препарату. Якщо ми розглядаємо Симбікорт, то його невід’ємною частиною є Турбухалер. Саме цей доставковий пристрій спроможний відтворювати турбулентні потоки для забезпечення ефективної доставки дрібнодисперсних частинок в цільову зону. Інструкцію користування Турбухалером включено в інструкцію з медичного застосування препарату Симбікорт. Необхід­но звертати увагу пацієнтів на правильне ­застосування ­Симбікорту Турбухалера, а саме на підготовку нового інгалятора Симбікорт Турбухалер до застосування. Це насправді просто.

Необхідно додатково звертати увагу на побічні реакції – це перелік всіх небажаних явищ за даними клінічних ­досліджень, а також даних рапортування в фармаконагляд, що були на тлі використання лікарського засобу.

У таблиці побічних явищ згідно з інструкцією перераховані всі можливі небажані явища. Але також необхідно звертати увагу на текст, де є розтлумачення, що базується на даних клінічних досліджень з безпеки та переносимості лікарського засобу.

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов’язаними із застосуванням препарату Симбікорт, є фармакологічно передбачувані побічні ефекти агоністів β₂-адренорецепторів, такі як тремор та відчуття серцебиття. Вони зазвичай слабкі та минають через кілька днів лікування.

Про випадки пневмонії повідомлялося у пацієнтів із ХОЗЛ після застосування ІКС. Тим не менш при зваженій оцінці результатів даних, що були отримані у ході проведення 8 об’єднаних клінічних досліджень за участю 4643 пацієнтів із ХОЗЛ, які отримували будесонід, що входить до складу Симбікорту, і 3643 пацієнтів, рандомізованих для лікування неінгаляційними кортикостероїдами, підвищеного ризику розвитку пневмонії у разі застосування будесоніду виявлено не було.

Ще один важливий розділ стосується допомоги лікарю в розтлумаченні ­пацієнту важливості комплаєнсу (постійного ­прийому терапії). Додатково цей розділ відображає безпеку застосування в особливих груп хворих: пацієнти похилого віку, вплив на мінеральну щільність кісток (важливо для хворих середнього та похилого віку), пацієнти, що не переносять лактозу (мінімальна кількість, що не спричиняє проблем), вагітні та жінки, що годують, а також інші категорії пацієнтів.

Пацієнтам слід нагадати про необхідність продовжувати підтримувальне застосування Симбікорту відповідно до призначення, навіть за відсутності у них симптомів. Слід порадити пацієнту завжди мати при собі інгалятор як рятівний засіб: або Симбікорт (для пацієнтів з БА, які застосовують Симбікорт як підтримувальну терапію та для полегшення симптомів), або інший швидкодіючий бронходилататор (для всіх пацієнтів, які застосовують Симбікорт як лише підтримувальну терапію).

Щодо особливих груп пацієнтів, то особливих вимог до дозування препарату для хворих літнього віку немає. Мають бути враховані можливі ефекти на мінеральну щільність кісток, особливо у пацієнтів, які застосовують високі дози лікарського засобу протягом тривалого часу, що є додатковим фактором ризику остеопорозу. У тривалих дослідженнях інгаляційного будесоніду при середній добовій дозі 400 мкг (відміряна доза) у дітей або 800 мкг (відміряна доза) у дорослих не було помічено значного впливу на мінеральну щільність кісток. Симбікорт Турбухалер містить лактози моногідрат (<1 мг/інгаляцію). Зазвичай така кількість не спричиняє проблем у пацієнтів, які не переносять лактозу.

Дані, одержані під час приблизно 2 тис. вагітностей, не виявили будь-якого підвищення тератогенного ризику, ­пов’язаного із застосуванням інгаляційного будесоніду.

У період вагітності Симбікорт слід застосовувати, якщо користь для матері переважає потенційні ризики для плода/дитини. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу будесоніду, що забезпечує належний контроль над БА.

Будесонід проникає у грудне молоко. Однак при прийомі препарату у терапев­тичних дозах впливу на немовля не очікується.

Обов’язково необхідно звертати увагу і на протипоказання: зазначено лише надмірну чутливість до будесоніду, формотеролу або лактози (що містить невелику кількість білків молока).

Інструкції препаратів, особливо однакових груп з однаковими діючими сполуками, при різниці доставкового пристрою важливо читати для того, щоб запобігти перекладанню властивостей одного препарату на інший. Стосовно потужної доказової бази, що накопичена роками на препараті Симбікорт Турбухалер, слід пам’ята­ти, що некоректно переносити дані про ефективність і безпеку, отримані на оригінальному препараті, на будь-яку його копію. Інструкція – це юридичний документ: допомога лікарю та його ­захист.

Як бачимо, під час симпозіуму компанії «АстраЗенека» було розглянуто дуже велике коло питань. Сподіватимемося, що розширення знань про добре знайомі захворювання та лікарські засоби сприятиме покращенню рівня допомоги українським пацієнтам із бронхообструктивними захворюваннями.

Підготувала Олександра Мєркулова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (39), травень 2017 р.