Рибоциклиб в терапии распространенного HR-позитивного/HER2-негативного рака молочной железы

Ингибиторы циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) являются перспективной группой препаратов для лечения гормон-рецептор-позитивного (HR+) рака молочной железы (РМЖ) и, согласно данным исследований, замедляют развитие резистентности к эндокринной терапии при распространенной форме заболевания. Одним из таких препаратов является рибоциклиб – селективный пероральный ингибитор CDK4/6, который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в августе 2016 г. для применения в терапии метастатического РМЖ, а в марте 2017 г. – в качестве первой линии терапии HR+/HER2-негативного (HER2-) метастатического РМЖ.

Инструкция для медицинского применения

На РМЖ приходится 16% всех случаев злокачественных опухолей у женщин, при этом 5-летняя выживаемость варьируется от 40 до 80% в странах с низким и высоким уровнем экономического развития соответственно. Большинство (60%) всех злокачественных опухолей молочной железы являются HR+ и HER2-.

В 1896 г. проведенная Г.Т. Битсоном операция по удалению яичников у женщины с РМЖ доказала эффективность гормональной супрессии в борьбе с этим заболеванием, и с тех пор гормональная терапия стала широко применяться. Однако, несмотря на ее эффективность, неизбежно развивается резистентность к используемым в лечении препаратам и, следовательно, прогрессирование заболевания. Резистентность может возникать по ряду причин, в том числе вследствие активации сигнальных путей, таких как PI3K/Akt/mTOR, или гиперэкспрессии циклинов. Расширение научных знаний о регуляции клеточного цикла и его влиянии на рост опухоли привело к созданию ряда противоопухолевых ­препаратов, таких как ингибиторы CDK4/6, мишенью ­которых является сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. В настоящее время существует три препарата – ингибитора CDK4/6, которые заслуживают особого внимания: рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб.

Доклинические исследования
Данные доклинического исследования LEE011, в котором рибоциклиб изучался в клеточных линиях нейро­бластомы, показали многообещающие антипролиферативные эффекты этого препарата. На доклиническом этапе подтверждена активность рибоциклиба против самых разных опухолей, в частности РМЖ, липосаркомы, миелоидных малигнизаций и нейробластомы. Значения ингибирующей концентрации (IC50) рибоциклиба для CDK4 (10 нМ) и CDK6 (39 нМ) незначительно отличаются от других ингибиторов CDK, таких как палбоциклиб и абемациклиб. Аналогично значения IC50 для других комплексов CDK, таких как CDK1 или CDK2, составляют >70 000 нМ, что делает рибоциклиб специфическим ингибитором CDK4/6.

Фармакокинетика и фармакодинамика
При пероральном применении препарат быстро поглощается с диапазоном Tmax 1-5 ч. T1/2 составляет 32,6 ч, повышение уровня концентрации препарата зависит от увеличения его дозы. Рекомендуемая доза составляет 600 мг/день в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю (схема 3/4 недели). Рибоциклиб метаболизируется в активный метаболит LEQ803, что соответствует 10% вводимого препарата, умеренно связывается с белками плазмы и метаболизируется CYP3A4. Более 87% препарата выводится с мочой, фекалиями и желчью.

Клиническая эффективность
I фаза клинического исследования монотерапии рибоциклибом с повышением его дозы проводилась с участием пациентов с Rb-позитивными распространенными солидными опухолями и лимфомами (NCT01237236). После оценки токсичности было установлено, что 900 мг/сутки является максимально переносимой дозой и 600 мг/сутки – ​рекомендуемой дозой в схеме 3 недели с 1 неделей перерыва. Токсичность данного препарата в основном выражалась в гематологических побочных эффектах с менее выраженными негематологическими. Что касается предварительной эффективности, то 2,3% пациентов имели частичный ответ на терапию, а 32,6% – ​стабилизацию заболевания согласно критериям RECIST. Результаты клинического исследования I фазы с участием азиатских пациентов с распространенными ранее леченными солидными опухолями показали, что препарат вызвал токсические осложнения у 17 больных (из них 4 с РМЖ), получавших рибоциклиб в дозе 600 мг/день по схеме 3 недели с 1 неделей перерыва. В этом исследовании гематологические побочные эффекты также превалировали по частоте.

Комбинация рибоциклиба с гормональной терапией в клинических исследованиях I фазы
Исследовались комбинации рибоциклиба с разными препаратами для применения в гормональной терапии. Сочетание летрозола и рибоциклиба изучено в трехкомпонентном ­клиническом исследовании фазы IB (NCT01872260), где ­рекомендованная доза составила 600 мг 1 р/день по схеме 3 недели с 1 неделей перерыва в комбинации с 2,5 мг летрозола 1 р/день. У 47 пациентов наиболее распространенными побочными эффектами разных классов были нейтропения и тошнота. Комбинация этих препаратов показала выраженную клиническую активность, особенно у ранее не получавших лечения пациентов (общая частота ответа – ​46%, частота клинической эффективности – ​79%). Уровень частичного ответа составил 5%, стабилизация заболевания выявлена у 37% пациентов, которые ранее проходили лечение. Сочетание рибоциклиба с фулвестрантом также исследуется в IB/II фазах другого клинического исследования в 3 группах пациентов (NCT02088684). Предварительные данные свидетельствуют о хорошем профиле безопасности и переносимости. Клиническое исследование NCT02088684 также оценило различные режимы применения рибоциклиба, включая низкие его дозы (400 мг/день), показана высокая клиническая активность с более низкой гематологической токсичностью и снижение частоты удлинения интервала QT в сравнении с прерывистыми схемами с использованием высоких доз.

Были сообщены результаты клинического исследования II фазы (MONALEESA‑1), в котором сравнивалась моно­терапия летрозолом со схемой летрозол + рибоциклиб (в двух различных дозах – ​400 или 600 мг/день по схеме 3 недели с 1 неделей перерыва) в качестве неоадъювантной терапии пациенток с РМЖ ранней стадии. Эффективность терапии была определена с помощью маркеров пролиферации клеток Ki‑67 (базовый уровень сравнивался с уровнем на 15-й день терапии). Среднее уменьшение уровня Ki‑67 от базовой линии составило 69% в группе больных, получавших летрозол (диапазон 38-100%), 96% – ​летрозол в комбинации с 400 мг рибоциклиба (диапазон 78-100%) и 92% – ​летрозол в комбинации с 600 мг рибоциклиба (­диапазон 75-100%).

Информация о клинических исследованиях III фазы представлена в таблице. В клиническом исследовании III фазы MONALEESA‑2 сравнивалась эффективность рибоциклиба в комбинации с летрозолом (600 мг по ­схеме 3 недели с 1 неделей перерыва) и летрозола с плацебо. ­Примерно 43% пациенток получили предшествующую ­неоадъювантную химиотерапию и около 52% – ​адъювантную гормональную терапию. При медиане наблюдения 26,4 мес медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) увеличивалась с 16,0 (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​13,4-18,2) до 25,3 мес (95% ДИ 23,0-30,2) в группе рибоциклиба (относительный риск – ​ОР – ​0,568; 95% ДИ 0,457-0,704; p<0,001). В клинических исследованиях III фазы MONALEESA‑3 и MONALEESA‑7 исследуется применение рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом гозерелином и/или тамоксифеном / ингибиторами ароматазы соответственно.

Следующие шаги в терапии: применение триплетов рибоциклиб / гормональная терапия в комбинации с другими таргетными препаратами
В дополнение к сочетанию рибоциклиба с гормональной терапией в настоящее время также изучаются его комбинации с другими таргетными препаратами. Сочетание ингибиторов PI3K/Akt/mTOR и CDK4/6 было предложено в ­качестве способа преодоления резистентности к гормональной терапии PI3K-ингибиторами. Триплеты комбинаций рибоциклиба с летрозолом или фулвестрантом с ингибиторами PI3K изучены на ранних стадиях. Получены первичные данные клинических исследований, касающихся применения сочетаний рибоциклиба/летрозола и альпелизиба/летрозола, летрозола/рибоциклиба и бупарализиба и фулвестранта/рибоциклиба с бупарализибом или альпелизибом. Кроме того, рибоциклиб оценивается в комбинации с новыми блокаторами рецепторов эстрогенов (LSZ 102) при прогрессирующем HER2-позитивном РМЖ.

Безопасность и переносимость
Гематологическая токсичность рибоциклиба зависит от дозы вследствие селективного воздействия препарата на CDK4/6. Согласно данным клинических исследований, нейтропения при лечении рибоциклибом возникает к 15-му дню терапии и разрешается через 7-14 дней после отмены препарата. Симптомы токсического влияния на желудочно-­кишечный тракт, такие как диарея, тошнота и рвота, являются вторыми по частоте побочными эффектами ингибиторов CDK4/6. Удлинение интервала QT зависит от дозы и разрешается с прерыванием лечения или уменьшением дозы. Всего 7,5% пациенток, получавших комбинацию ­рибоциклиба и летрозола, были вынуждены прекратить ­лечение из-за токсичности препарата. Снижение дозы выполнено у 53,9% пациенток в группе рибоциклиба при конечной медиане относительной интенсивности дозы 87,5%.

Правовой статус
Поскольку клиническое исследование III фазы MONALEESA‑2 показало положительные результаты, ­использование рибоциклиба в комбинации с летрозолом у женщин в постменопаузе, которые не получали никакой предшествующей терапии, 12 марта 2017 г. было одобрено FDA. В июне 2017 г. получено разрешение европейского Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) на использование рибоциклиба в первичной гормональной ­терапии женщин в постменопаузе с HR+/HER2- местнораспространенным или мета­стати­ческим РМЖ.

Перспективы использования ингибиторов CDK4/6
Рибоциклиб также оценивается в качестве первой линии терапии у женщин в пременопаузе, а также после перехода с предшествующей гормональной терапии в исследованиях MONALEESA‑7 и MONALEESA‑3 соответственно; результаты исследований пока не сообщаются.
Нет сомнений в том, что ингибиторы CDK4/6 эффективны в схемах терапии метастатического HR+/HER2- РМЖ. В настоящее время проводятся клинические испытания, в которых рибоциклиб используется в схемах адъювантной терапии при HR+/HER2- РМЖ.

Выводы
Рибоциклиб является ингибитором CDK4/6, одобренным для лечения больных с метастатическим HR+/HER2- РМЖ в комбинации с гормональной терапией. В исследовании III фазы MONALEESA‑2 с участием женщин в постменопаузе с метастатическим HR+/HER2- РМЖ применение комбинации рибоциклиба с летрозолом значительно улучшило ВБП по сравнению с монотерапией летрозолом.

Токсичность рибоциклиба в комбинации с гормональной терапией, а также при монотерапии выражается преимущественно в гематологических нарушениях. Нейтропения ­является наиболее частым побочным эффектом рибоциклиба (74,3% всех классов, с 59,3% 3-4 класса), затем по частоте выявления следуют тошнота, инфекции и общая слабость. Однако с побочными эффектами можно легко справиться посредством снижения дозы или кратковременного прерывания лечения.

Lpez-Tarruella S., Jerez Y., Mrquez-Rodas I. at al. Ribociclib for the treatment of advanced hormone receptor-positive, 
HER2- negative breast cancer. Future Oncol. 2017.

Статья печатается в сокращении.

Перевела с англ. Анна Кальченко

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.