0 %

Рибоциклиб в терапии распространенного HR-позитивного/HER2-негативного рака молочной железы

21.10.2017


Ингибиторы циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) являются перспективной группой препаратов для лечения гормон-рецептор-позитивного (HR+) рака молочной железы (РМЖ) и, согласно данным исследований, замедляют развитие резистентности к эндокринной терапии при распространенной форме заболевания. Одним из таких препаратов является рибоциклиб – селективный пероральный ингибитор CDK4/6, который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в августе 2016 г. для применения в терапии метастатического РМЖ, а в марте 2017 г. – в качестве первой линии терапии HR+/HER2-негативного (HER2-) метастатического РМЖ.

На РМЖ приходится 16% всех случаев злокачественных опухолей у женщин, при этом 5-летняя выживаемость варьируется от 40 до 80% в странах с низким и высоким уровнем экономического развития соответственно. Большинство (60%) всех злокачественных опухолей молочной железы являются HR+ и HER2-.

В 1896 г. проведенная Г.Т. Битсоном операция по удалению яичников у женщины с РМЖ доказала эффективность гормональной супрессии в борьбе с этим заболеванием, и с тех пор гормональная терапия стала широко применяться. Однако, несмотря на ее эффективность, неизбежно развивается резистентность к используемым в лечении препаратам и, следовательно, прогрессирование заболевания. Резистентность может возникать по ряду причин, в том числе вследствие активации сигнальных путей, таких как PI3K/Akt/mTOR, или гиперэкспрессии циклинов. Расширение научных знаний о регуляции клеточного цикла и его влиянии на рост опухоли привело к созданию ряда противоопухолевых ­препаратов, таких как ингибиторы CDK4/6, мишенью ­которых является сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR. В настоящее время существует три препарата – ингибитора CDK4/6, которые заслуживают особого внимания: рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб.

Доклинические исследования
Данные доклинического исследования LEE011, в котором рибоциклиб изучался в клеточных линиях нейро­бластомы, показали многообещающие антипролиферативные эффекты этого препарата. На доклиническом этапе подтверждена активность рибоциклиба против самых разных опухолей, в частности РМЖ, липосаркомы, миелоидных малигнизаций и нейробластомы. Значения ингибирующей концентрации (IC50) рибоциклиба для CDK4 (10 нМ) и CDK6 (39 нМ) незначительно отличаются от других ингибиторов CDK, таких как палбоциклиб и абемациклиб. Аналогично значения IC50 для других комплексов CDK, таких как CDK1 или CDK2, составляют >70 000 нМ, что делает рибоциклиб специфическим ингибитором CDK4/6.

Фармакокинетика и фармакодинамика
При пероральном применении препарат быстро поглощается с диапазоном Tmax 1-5 ч. T1/2 составляет 32,6 ч, повышение уровня концентрации препарата зависит от увеличения его дозы. Рекомендуемая доза составляет 600 мг/день в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю (схема 3/4 недели). Рибоциклиб метаболизируется в активный метаболит LEQ803, что соответствует 10% вводимого препарата, умеренно связывается с белками плазмы и метаболизируется CYP3A4. Более 87% препарата выводится с мочой, фекалиями и желчью.

Клиническая эффективность
I фаза клинического исследования монотерапии рибоциклибом с повышением его дозы проводилась с участием пациентов с Rb-позитивными распространенными солидными опухолями и лимфомами (NCT01237236). После оценки токсичности было установлено, что 900 мг/сутки является максимально переносимой дозой и 600 мг/сутки – ​рекомендуемой дозой в схеме 3 недели с 1 неделей перерыва. Токсичность данного препарата в основном выражалась в гематологических побочных эффектах с менее выраженными негематологическими. Что касается предварительной эффективности, то 2,3% пациентов имели частичный ответ на терапию, а 32,6% – ​стабилизацию заболевания согласно критериям RECIST. Результаты клинического исследования I фазы с участием азиатских пациентов с распространенными ранее леченными солидными опухолями показали, что препарат вызвал токсические осложнения у 17 больных (из них 4 с РМЖ), получавших рибоциклиб в дозе 600 мг/день по схеме 3 недели с 1 неделей перерыва. В этом исследовании гематологические побочные эффекты также превалировали по частоте.

Комбинация рибоциклиба с гормональной терапией в клинических исследованиях I фазы
Исследовались комбинации рибоциклиба с разными препаратами для применения в гормональной терапии. Сочетание летрозола и рибоциклиба изучено в трехкомпонентном ­клиническом исследовании фазы IB (NCT01872260), где ­рекомендованная доза составила 600 мг 1 р/день по схеме 3 недели с 1 неделей перерыва в комбинации с 2,5 мг летрозола 1 р/день. У 47 пациентов наиболее распространенными побочными эффектами разных классов были нейтропения и тошнота. Комбинация этих препаратов показала выраженную клиническую активность, особенно у ранее не получавших лечения пациентов (общая частота ответа – ​46%, частота клинической эффективности – ​79%). Уровень частичного ответа составил 5%, стабилизация заболевания выявлена у 37% пациентов, которые ранее проходили лечение. Сочетание рибоциклиба с фулвестрантом также исследуется в IB/II фазах другого клинического исследования в 3 группах пациентов (NCT02088684). Предварительные данные свидетельствуют о хорошем профиле безопасности и переносимости. Клиническое исследование NCT02088684 также оценило различные режимы применения рибоциклиба, включая низкие его дозы (400 мг/день), показана высокая клиническая активность с более низкой гематологической токсичностью и снижение частоты удлинения интервала QT в сравнении с прерывистыми схемами с использованием высоких доз.

Были сообщены результаты клинического исследования II фазы (MONALEESA‑1), в котором сравнивалась моно­терапия летрозолом со схемой летрозол + рибоциклиб (в двух различных дозах – ​400 или 600 мг/день по схеме 3 недели с 1 неделей перерыва) в качестве неоадъювантной терапии пациенток с РМЖ ранней стадии. Эффективность терапии была определена с помощью маркеров пролиферации клеток Ki‑67 (базовый уровень сравнивался с уровнем на 15-й день терапии). Среднее уменьшение уровня Ki‑67 от базовой линии составило 69% в группе больных, получавших летрозол (диапазон 38-100%), 96% – ​летрозол в комбинации с 400 мг рибоциклиба (диапазон 78-100%) и 92% – ​летрозол в комбинации с 600 мг рибоциклиба (­диапазон 75-100%).

Информация о клинических исследованиях III фазы представлена в таблице. В клиническом исследовании III фазы MONALEESA‑2 сравнивалась эффективность рибоциклиба в комбинации с летрозолом (600 мг по ­схеме 3 недели с 1 неделей перерыва) и летрозола с плацебо. ­Примерно 43% пациенток получили предшествующую ­неоадъювантную химиотерапию и около 52% – ​адъювантную гормональную терапию. При медиане наблюдения 26,4 мес медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) увеличивалась с 16,0 (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​13,4-18,2) до 25,3 мес (95% ДИ 23,0-30,2) в группе рибоциклиба (относительный риск – ​ОР – ​0,568; 95% ДИ 0,457-0,704; p<0,001). В клинических исследованиях III фазы MONALEESA‑3 и MONALEESA‑7 исследуется применение рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом гозерелином и/или тамоксифеном / ингибиторами ароматазы соответственно.

Следующие шаги в терапии: применение триплетов рибоциклиб / гормональная терапия в комбинации с другими таргетными препаратами
В дополнение к сочетанию рибоциклиба с гормональной терапией в настоящее время также изучаются его комбинации с другими таргетными препаратами. Сочетание ингибиторов PI3K/Akt/mTOR и CDK4/6 было предложено в ­качестве способа преодоления резистентности к гормональной терапии PI3K-ингибиторами. Триплеты комбинаций рибоциклиба с летрозолом или фулвестрантом с ингибиторами PI3K изучены на ранних стадиях. Получены первичные данные клинических исследований, касающихся применения сочетаний рибоциклиба/летрозола и альпелизиба/летрозола, летрозола/рибоциклиба и бупарализиба и фулвестранта/рибоциклиба с бупарализибом или альпелизибом. Кроме того, рибоциклиб оценивается в комбинации с новыми блокаторами рецепторов эстрогенов (LSZ 102) при прогрессирующем HER2-позитивном РМЖ.

Безопасность и переносимость
Гематологическая токсичность рибоциклиба зависит от дозы вследствие селективного воздействия препарата на CDK4/6. Согласно данным клинических исследований, нейтропения при лечении рибоциклибом возникает к 15-му дню терапии и разрешается через 7-14 дней после отмены препарата. Симптомы токсического влияния на желудочно-­кишечный тракт, такие как диарея, тошнота и рвота, являются вторыми по частоте побочными эффектами ингибиторов CDK4/6. Удлинение интервала QT зависит от дозы и разрешается с прерыванием лечения или уменьшением дозы. Всего 7,5% пациенток, получавших комбинацию ­рибоциклиба и летрозола, были вынуждены прекратить ­лечение из-за токсичности препарата. Снижение дозы выполнено у 53,9% пациенток в группе рибоциклиба при конечной медиане относительной интенсивности дозы 87,5%.

Правовой статус
Поскольку клиническое исследование III фазы MONALEESA‑2 показало положительные результаты, ­использование рибоциклиба в комбинации с летрозолом у женщин в постменопаузе, которые не получали никакой предшествующей терапии, 12 марта 2017 г. было одобрено FDA. В июне 2017 г. получено разрешение европейского Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) на использование рибоциклиба в первичной гормональной ­терапии женщин в постменопаузе с HR+/HER2- местнораспространенным или мета­стати­ческим РМЖ.

Перспективы использования ингибиторов CDK4/6
Рибоциклиб также оценивается в качестве первой линии терапии у женщин в пременопаузе, а также после перехода с предшествующей гормональной терапии в исследованиях MONALEESA‑7 и MONALEESA‑3 соответственно; результаты исследований пока не сообщаются.
Нет сомнений в том, что ингибиторы CDK4/6 эффективны в схемах терапии метастатического HR+/HER2- РМЖ. В настоящее время проводятся клинические испытания, в которых рибоциклиб используется в схемах адъювантной терапии при HR+/HER2- РМЖ.

Выводы
Рибоциклиб является ингибитором CDK4/6, одобренным для лечения больных с метастатическим HR+/HER2- РМЖ в комбинации с гормональной терапией. В исследовании III фазы MONALEESA‑2 с участием женщин в постменопаузе с метастатическим HR+/HER2- РМЖ применение комбинации рибоциклиба с летрозолом значительно улучшило ВБП по сравнению с монотерапией летрозолом.

Токсичность рибоциклиба в комбинации с гормональной терапией, а также при монотерапии выражается преимущественно в гематологических нарушениях. Нейтропения ­является наиболее частым побочным эффектом рибоциклиба (74,3% всех классов, с 59,3% 3-4 класса), затем по частоте выявления следуют тошнота, инфекции и общая слабость. Однако с побочными эффектами можно легко справиться посредством снижения дозы или кратковременного прерывания лечения.

Lpez-Tarruella S., Jerez Y., Mrquez-Rodas I. at al. Ribociclib for the treatment of advanced hormone receptor-positive, 
HER2- negative breast cancer. Future Oncol. 2017.

Статья печатается в сокращении.

Перевела с англ. Анна Кальченко

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

05.09.2018 Онкологія та гематологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Фокус на актуальну проблему – онкохірургія гепатопанкреатобіліарної зони

За ініціативи Національного інституту раку (НІР) щороку проводиться конференція, присвячена хірургічному лікуванню пухлин шлунково-кишкового тракту. Цього року вирішено виокремити тематику гепатопанкреатобіліарної хірургії, що продиктовано великою зацікавленістю спеціалістів цією проблемою. Захід об’єднав провідних науковців і лікарів-практиків у галузі онкології та хірургії з України, США, Італії, Німеччини та Швеції....

05.09.2018 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Диагностика и лечение больных раком яичника

Согласно статистическим данным, в 2012 году в мире зарегистрировано 238 719 новых случаев рака яичника (РЯ) и 151 917 (63,6%) случаев смерти от данной патологии. По прогнозам, в 2020 году во всем мире будет зарегистрировано до 190 000 новых случаев РЯ. В Украине, согласно данным Канцер-реестра, в 2015 году выявлено 3477 новых случаев РЯ и 1862 (53,5%) случаев смерти от РЯ. Выделяют эпителиальные и неэпителиальные типы РЯ. Эпителиальные опухоли составляют более 90% всех случаев РЯ. ...

05.09.2018 Онкологія та гематологія Тромбоцитопенія: перспективи діагностики та лікування

У рамках VIII науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» особливу увагу привернуло секційне засідання, присвячене проблемним питанням тромбоцитопенії. На засіданні були розглянуті різні аспекти тромбоцитопенії, а також наявні терапевтичні можливості, серед яких особливе місце займає рекомбінантний людський тромбопоетин (рлТПО). ...

05.09.2018 Онкологія та гематологія Фундаментальні засади біотерапії злоякісних новоутворень

21-22 травня в м. Києві відбувся міжнародний науковий симпозіум «Фундаментальні засади біотерапії злоякісних новоутворень», організований Інститутом експериментальної патології, онкології і радіобіології (ІЕПОР) ім. Р.Є. Кавецького Національної академії наук України (НАНУ). Симпозіум був присвячений фундаментальним дослідженням, прикладним аспектам, сучасному і майбутньому використанню протипухлинних вакцин. Він проводився у рамках проекту TWINNING VACTRAIN (використання протипухлинних вакцин на базі ДНК), який отримав підтримку з програми досліджень та інновацій Європейського Союзу «Горизонт-2020». ...