Сучасні аспекти хірургічного лікування раку молочної залози

З давніх-давен і дотепер хірургічне втручання залишається основою комплексного лікування раку молочної залози (РМЗ). Французький хірург Жан-Луї Петіт (1674-1750) і незабаром після нього шотландський хірург Бенджамін Белл (1749-1806) першими запропонували видаляти при РМЗ не лише молочну залозу, а й найближчі лімфатичні вузли і грудний м’яз. Їх робота була підхоплена Вільямом Холстедом, який у 1882 р. запровадив у медичну практику технічно вдосконалений варіант цієї операції, яку автор назвав «радикальною мастектомією». Більш пізня її модифікація з 1894 р. увійшла в клінічну практику як «мастектомія за Холстедом – ​Майєром» та широко використовувалася.

У цілому можна умовно виділити чотири історичні ­епохи в розвитку підходів до хірургічного лікування хворих на РМЗ. З 1894 по 1950 р. тривала епоха операцій за Хол­стедом та їх модифікацій, пов’язаних з видаленням грудних м’язів (малого та великого), клітковини пахвової та підлопаткової ділянок. Наступний період, що охарактеризувався впровадженням функціонально-щадних мастектомій, – ​з 1950 по 1970 р. Епоха органозбережних операцій почалася у 1970-х рр. та триває донині, хоча вже можна стверджувати про початок чергового періоду в ­хірургічному лікуванні РМЗ – ​епохи обмежених лімфодисекцій.

Хірургічна стратегія сучасного лікування спрямована на виконання двох головних завдань – ​забезпечення надійності лікування і створення умов, що дозволяють здійснити реконструкцію молочних залоз після мастектомії, та відновлення високої якості життя пацієнтки.
Найбільш поширеною операцією при РМЗ в Україні залишається мастектомія, хоча відзначається зростання кількості органозбережних хірургічних втручань. Модифіковані мастектомії та органозбережні операції відбивають загальну тенденцію переходу від максимально переносного до мінімально ефективного лікування.

Сьогодні стандартними втручаннями є: радикальна мастектомія зі збереженням грудних м’язів з проведенням первинної мамопластики або без неї, ареолозбережна мастектомія ± первинна мамопластика. Туморектомія поєднується з променевою і медикаментозною терапією. Реконструктивні втручання можуть проводитися паралельно з видаленням пухлини або відстрочено, шляхом ендопротезування або реконструкції з використанням аутогенних тканин.

У хворих на місцево неоперабельний або метастатичний процес за вітальними показаннями (кровотеча, абсцес, розпад пухлини) можуть виконуватися паліативні оперативні втручання. Паліативна операція, яка проводиться у хворої за відсутності віддалених метастазів або наявності потенційної можливості подавити дисемінований онкологічний процес, по можливості повинна мати всі ознаки радикальної операції.

Ще у 2006 р. було показано, що результати загальної виживаності (ЗВ) при мастектомії або широкому локальному видаленні (>5 мм від краю пухлини) у комбінації з променевою терапією не відрізняються. В обох випадках – ​як за ­органозбережного лікування, так і за мастектомії – ​частота локальних рецидивів, що розвиваються протягом 5 років, не перевищує 10%.

Станом на 2015 р. серед усіх проведених хірургічних втручань з приводу РМЗ частка мастектомій в деяких країнах Європи складала: в Іспанії – ​66%, Нідерландах – ​48%, Швейцарії – ​47%, Німеччині – ​43%, Італії – ​41%, Франції – ​28%, тоді як у США – ​36%. В Україні частка таких операцій, на жаль, залишається високою і в деяких онкологічних центрах складає >80%. Відповідно до світових тенденцій, починаючи з 2004 р. у НІР постійно зростає частка органозбережних хірургічних втручань при РМЗ. Станом на 2014 р. на органозбережні (у тому числі онко­пластичні) та первинні реконструктивно-відновлювальні операції припадало відповідно 34,2 та 23,3%, мастектомії складали 42,5%.

Пацієнтки, яким планується органозбережне лікування, потребують ретельного обстеження. Онкологічний радикалізм операції при органозбережних втручаннях забезпечує «чистота» країв резекції. Інтраопераційний контроль чистоти країв резекції є ефективним методом профілактики реексцизій та локальних рецидивів РМЗ.

Оцінка чистоти країв резекції проводиться в операційній до зашивання рани з подальшою резекцією країв за необхідності. Високий ризик виникнення рецидиву навіть при негативних краях резекції наявний у хворих з мультифокальним і мультицентричним характером росту пухлини, при вираженій протоковій карциномі in situ по краю резекції, у жінок молодше 35 років, при великому розмірі пухлини, наявній відповіді на НХТ та НГТ, а також тричі негативному РМЗ (ТНРМЗ) з BRCA-мутацією.

Е. Hwang і співавт. (2013) показали, що за раннього РМЗ органозбережна операція в комплексі з променевою терапією призводить до поліпшення безрецидивної виживаності порівняно з мастектомією. Ці дані переконливо засвідчили, що органозбережне лікування є ефективною альтернативою мастектомії при ранній стадії захворювання, ­незалежно від віку пацієнтки або статусу гормональних рецепторів.

Численні дослідження підтвердили, що навіть у нинішню епоху ефективної системної терапії стадія пухлини на момент діагностики РМЗ суттєво впливає на ЗВ. Масштабне ретроспективне дослідження, проведене S. Saadatmand і співавт. (2015), показало, що пацієнтки, які проходили лікування з 2006 по 2012 р., порівняно з періодом 1999-2005 рр. мали менші за розмірами пухлини (≤T1 65 проти 60%), частіше з негативними лімфатичними вузлами (N0 68 проти 65%), але отримували більше ­хіміо-, гормональної та таргетної терапії. Відносна 5-річна виживаність у 2006-2012 рр. становила 96% та поліпшилася при всіх стадіях порівняно з 1999-2005 рр., але найбільше – ​при пухлинах ≤1 см. Смертність знижувалася завдяки хірургічним втручанням (особливо органозбережним), дії променевої та системної терапії та збільшувалася при збільшенні об’єму пухлини. Норвезьке дослідження O. Hartmann-Johnsen і співавт. (2015) підтвердило переваги органозбережного лікування над мастектомією за показниками ЗВ та безрецидивної виживаності.

За результатами метааналізу, ад’ювантна променева терапія з резекцією пов’язана із суттєвим зменшенням (на 39%) ризику локорегіонарних рецидивів у пацієнток з ТНРМЗ, порівняно з тими, яким виконувалася мастектомія, а також підвищенням ЗВ на 43% (M. O’Rorke et al., 2016). Неможливість проведення променевої терапії, так само як наявність залишкової пухлини (інвазійної та in situ), молодий вік (<35 років) та наявність BRCA1/2 мутацій є доведеними факторами ризику місцевого рецидиву після резекції (ACSO 2014).

Відповідно до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN), абсолютними протипоказаннями до проведення органозбережної операції є: виражені ­дифузні мікрокальцинати, поширеність процесу, що не дозволяє виконати видалення пухлини через один розріз із задовільним косметичним результатом, позитивні краї резекції.

Розвиток органозбережної хірургії супроводжувався тривалими дискусіями щодо розмірів краю резекції. Було доведено, що чисті краї (відсутність фарбування клітин пухлини чорнилами) забезпечують достатній локальний контроль, але в разі позитивного краю резекції ризик місцевого рецидиву збільшується в 2 рази. Зрештою міжнародні товариства (ASCO, SSO, ASTRO, ASBS) досягли одностайності в тому, що широкі краї резекції статистично значуще не поліпшують місцевий контроль (навіть у молодих пацієнток у випадку долькового раку, несприятливого молекулярного фенотипу чи вираженого внутрішньопротокового компоненту); у рутинній практиці достатньо видалення в межах мікроскопічно чистого краю. При раку in situ краї резекції >10 мм вважаються чистими, а <1 мм – ​неадекватними.

Збільшення відступу в інтервалі від 1 до 10 мм корелює зі зменшенням ризику локального рецидиву.
Неоад’ювантна терапія розширює можливості для проведення органозбережних операцій, дозволяє прогнозувати відповідь на ад’ювантну терапію, визначити групу хворих з несприятливим прогнозом. Повна патологічна відповідь (пПВ) на неоад’ювантну терапію запропонована як сурогатний маркер для оцінки ефективності, а також віддалених результатів лікування РМЗ, таких як виживаність без прогресування (ВБП), ЗВ.

Масштабний аналіз, проведений J. Boughey і співавт. (2014), показав, що найбільший ефект (за пПВ) після неоад’ювантної терапії досягається при ТНРМЗ і HЕR2-позитивному РМЗ. За висновками авторів, хворі з цими підтипами найчастіше будуть кандидатами на менш інвазивні хірургічні підходи після завершення НХТ. Зокрема, частота органозбережних втручань у дослідженні була значно вищою серед хворих на ТН РМЗ (46,8%) та HER2-позитивний РМЗ (43,0%), ніж у хворих з гормонозалежними пухлинами (34,5%).

Об’єднаний аналіз 12 міжнародних досліджень за участі 11 955 хворих підтвердив, що досягнення пПВ, визначеної як ypT0 ypN0 або ypT0/is ypN0, призводить до достовірного поліпшення виживаності. Прогностична цінність пПВ виявилася найбільшою при агресивних підтипах пухлин, асоціюючись із достовірним поліпшенням показників ВБП та ЗВ при HER2-позитивному та ТНРМЗ. При HER‑2-позитивному РМЗ застосування відповідної таргетної терапії в неоад’ювантному режимі значно поліпшує показники ВБП та ЗВ. У кількох дослідженнях доведене значне підвищення рівнів безрецидивної виживаності хворих на HER2-позитивний РМЗ при додаванні таргетного препарату до режимів хіміотерапії, що містять антрацикліни й таксани; таке лікування добре переноситься хворими.

Гормонотерапія в неоад’ювантному режимі розглядається як можлива опція при гормон-рецептор-позитивному РМЗ, що має потенціал до підвищення вірогідності проведення органозбережних операцій. Додатковою перевагою НГТ є низька токсичність. У дослідженні II фази застосування НГТ призвело до зміни в хірургічних рекомендаціях у 91 з 163 пацієнток (56%) та дозволило змінити хірургічний підхід від мастектомії до органозбережної операції у 84 з 163 хворих (51%) (M.J. Ellis et al., 2011).

Післяопераційна променева терапія застосовується лише за наявності несприятливих морфологічних факторів і включає зону первинного раку й зони регіонарного метастазування. Опромінення може застосовуватися після різних варіантів консервативної хірургії в комбінації з медикаментозною терапією або без неї (J. Bellon et al., 2005). Строки застосування променевої терапії можуть бути різними: одразу після операції з подальшою медикаментозною терапією, одночасно або після медикаментозної терапії, але не пізніше 6 міс після її завершення. При дослідженні великої когорти хворих на THРМЗ стадії Т1-2N0, які отримували різні варіанти лікування, було показано, що відсутність променевої терапії в групі мастектомії – ​це єдиний незалежний прогностичний фактор, що асоціюється з високим ризиком локорегіонарного рецидиву (B. Abdulkarim et al., 2011).

Окрім зменшення обсягу видалення тканин молочної залози, поступово зменшується і обсяг виконання лімфоди­секції. При ранньому РМЗ без клінічно визначених метастазів в аксилярних лімфовузлах перевага віддається біопсії сигнальних лімфовузлів. Аксилярна лімфодисекція не виконується за:

• відсутності метастатичного ураження сторожових лімфовузлів;
• наявності ізольованих пухлинних клітин у сторожових лімфовузлах;
• наявності мікрометастазів (<2 мм) у сторожових лімфовузлах і проведення ад’ювантного системного лікування;
• наявності макрометастазів у 1-2 сторожових лімфовузлах у разі сприятливого гістологічного варіанту пухлини та проведення ад’ювантного системного лікування і променевої терапії.

Слід зазначити, що променева терапія може бути ефективною альтернативою аксилярній лімфодисекції (AMAROS2013).
Істинне значення видалення первинної пухлини у хворих на РМЗ IV стадії наразі невідоме, однак воно може бути рекомендовано деяким пацієнткам. Результати низки досліджень показали, що хірургічне лікування в таких випадках ефективне лише за умов дотримання всіх вимог (наприклад, чисті краї резекції), як і при ранніх стадіях. Необхідне проведення проспективних досліджень (критерії відбору пацієнток та оптимальні строки проведення операції нині обговорюються). Однак можливості паліативної хірургії РМЗ не мають бути недооцінені. Подібні операції дозволяють усунути локальні ускладнення прогресування пухлинного процесу та підвищити показники виживаності. Зокрема, ретроспективне дослідження за участі 16 023 пацієнток з метастатичним РМЗ (1990-1993 рр., Khan et al., 2002) показало, що 3-річна виживаність пацієнток з чистими краями резекції досягла 35%, з позитивними краями – ​26%, тоді як без хірургічного лікування вона не перевищувала 17%. Виконання аксилярної лімфодисекції в цьому дослідженні не корелювало з поліпшенням виживаності. Ще однією важливою перевагою паліативних операцій є запобігання повторним дисемінаціям клонів пухлинних клітин, резистентних до системної терапії.

У цілому при запущених стадіях прогрес у лікуванні РМЗ переважно пов’язують з появою нових біологічних препаратів (інгібітори факторів росту, внутрішньоклітинні таргетні молекули та імунотерапія). Тривають численні дослідження, спрямовані на призначення таргетних препаратів у режимі неоад’ювантної, ад’ювантної терапії та в комбінації з гормонотерапією.

Розглядаючи сучасні рекомендації, слід звернутися до останнього консенсусу St. Gallen‑2017, який фокусує увагу на необхідності погодження експертами обґрунтування стратегії лікування хворих на РМЗ. Цього року аспекти локорегіонарного лікування були основною темою для обговорення й відображали загальну тенденцію до подальшої деескалації хірургічного лікування та ескалації локорегіонарної променевої терапії. Зазначений консенсус вказує, що органозбережна операція в поєднанні з променевою терапією залишається стандартом лікування протокової карциноми in situ. Більшість (62%) експертів вважають, що краї резекції 2 мм є достатніми для того, щоб уникнути повторної резекції. Хірургічне лікування хворих на РМЗ з мультифокальним або мультицентричним ростом, за умови, що краї резекції негативні, передбачає променеву терапію. Повторюється правило «немає чорнила на пухлині» для оцінки країв резекції, ця рекомендація діє незалежно від біологічних особливостей пухлини.

Ареолозбережна мастектомія підтверджена як можливий вибір навіть у носіїв BRCA1/2 мутацій – ​за умови уважного та детального огляду ареолярної тканини. Щоб уникнути аксилярної лімфодисекції в жінок з одним або двома позитивними сторожовими лімфатичними вузлами, при органозбережній операції рекомендована променева терапія всієї молочної залози та системна ад’ювантна терапія незалежно від біологічного підтипу пухлини. Рекомендоване додаткове опромінення пахвової ділянки в жінок, які перенесли мастектомію і біопсію сторожового вузла та в яких були виявлені макрометастази у 1 або 2 лімфатичних вузлах.

Рекомендації щодо хірургічного лікування в поєднанні з неоад’ювантною терапією передбачають, що об’єм залишкової пухлини визначає об’єм операції, причому повна резекція початкового місця пухлини не є необхідною. Принцип «немає чорнила на пухлині» визначається як стандарт для оцінки країв резекції, але при мультифокальному типі РМЗ багато експертів голосують за більш широкі краї резекції.

Експерти рішуче підтримали як кращий підхід до лікування застосування неоад’ювантної терапії при 2-й та 3-й стадіях HER2-позитивного та ТНРМЗ; щодо лікування 2-ї стадії ТН РМЗ, майже 71% експертів висловилися на підтримку режимів, що містять препарати платини або алкілуючі агенти, незалежно від статусу BRCA. Для HER2-позитивних пухлин як найкращий неоад’ювантний режим ухвалено подвійну анти-HER2 терапію в поєднанні з хіміотерапією (із застосуванням таксанів). Не досягнуто консенсусу щодо додаткової терапії в пост-неоад’ювантному періоді, а також стосовно того, який з можливих режимів лікування може бути найкращим.

Література

1.    Hwang Е. et al. Survival after lumpectomy and mastectomy for early stage invasive breast cancer. The effect of age and hormone receptor status. Cancer, 2013. 119(7): 1402-11.

2.    Saadatmand S., Bretveld R., Siesling S. et al. Influence of tumour stage at breast cancer detection on survival in modern times: population based study in 173 797 patients. BMJ, 2015.

3.    Hartmann-Johnsen O. et al. Survival is better after breast conserving therapy than mastectomy for early stage breast cancer: A registry-based follow-up study of norwegian women primary operated between 1998 and 2008. Ann Surg Oncol, 2015; 22(12): 3836-3845.

4.    O’Rorke M.A., Murray L.J., Brand J.S. et al. The value of adjuvant radiotherapy on survival and recurrence in triple-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis of 5507 patients. Cancer Treat Rev., 2016 Jun; 47: 12-21.

5.    Millar E.K.A., Graham P.H., O’Toole S.A. et al. Prediction of local recurrence, distant metastases, and death after breast-conserving therapy in early-stage invasive breast cancer using a five-biomarker panel. Journal of clinical oncology, Vol. 27, № 28, 2009; 4701-4707.

6.    Boughey J.C., McCall L.M., Ballman K.V. et al. Tumor biology correlates with rates of breast-conserving surgery and pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: findings from the ACOSOG Z1071 (Alliance) Prospective Multicenter Clinical Trial. Ann Surg, 2014 Oct; 260(4): 608-14.

7.    Cortazar P., Zhang L., Untch M. et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet, 2014 Jul 12.

8.    Ellis M.J. et al. Randomized phase II neoadjuvant comparison between letrozole, anastrozole, and exemestane for postmenopausal women with estrogen receptor – rich stage 2 to 3 breast cancer: Clinical and biomarker outcomes and predictive value of the baseline PAM50-based intrinsic subtype – ​ACOSOG Z1031. J Clin Oncol, 2011 Jun 10; 29(17): ­2342-2349.

9.    Bellon J. et al. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in early-stage breast cancer: updated results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol, 2005 Mar 20; 23(9): 1934-40.

10.    Abdulkarim B.S., Cuartero J., Hanson J. et al. Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0 triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant radiation therapy compared with breast-conserving therapy. Journal of clinical oncology, Vol. 29, № 21, 2011; 2852-2858.

11.    Khan S.A., Stewart A.K., Morrow M. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery, 2002 Oct; 132(4): 620-6.

12.    Morrow M., Goldstein L. Surgery of the primary tumor in metastatic breast cancer: closing the barn door after the horse has bolted? J Clin Oncol, 2006 Jun 20; 24(18): 2694-6.

13.    Gnant M., Thomssen C., Harbeck N. St. Gallen/Vienna 2015: A brief summary of the consensus discussion. Breast care (Basel), 2015; 10: ­124-130.

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.