Комбинация обинутузумаба с бендамустином в сравнении с монотерапией бендамустином у пациентов с ритуксимаб-рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой

08.11.2017

Статья в формате PDF.

Представлены результаты рандомизированного контролируемого открытого многоцентрового клинического исследования III фазы (GADOLIN)

Пациенты с индолентной неходжкинской лимфомой (НХЛ), у которых не удалось достичь адекватного контроля заболевания с помощью терапии ритуксимабом, имеют ограниченные варианты последующего лечения и плохой прогноз. В исследовании оценена эффективность обинутузумаба (Газива), моноклонального антитела II типа с модифицированной схемой гликозилирования, обладающего специфичностью к антигену CD20, в комбинации с бендамустином в данной популяции пациентов.

Результаты лечения пациентов с индолентными НХЛ, в том числе с фолликулярными лимфомами, в последнее десятилетие заметно улучшились. В значительной степени это обусловлено применением ритуксимаба – ​химерного моноклонального анти-CD20 антитела I типа, в результате использования которого повысились показатели ответа на терапию, выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов с поздней стадией ­заболевания. Несмотря на эти достижения, индолентная НХЛ остается неизлечимой и у пациентов возникают реци­дивы, требующие дальнейшей терапии. Бендамустин в качестве монотерапии ­позволяет достичь ответа у 75-80% больных, но ответ относительно краткосрочен, медиана ВБП составляет 7-9 мес. Разработка новых методов лечения имеет жизненно важное значение, так же, как и решение вопроса, могут ли моноклональные антитела другого типа против CD20 улучшить результаты при отсутствии ритуксимаба.

Обинутузумаб (Газива), моноклональное анти-CD20 антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, был разработан с целью превзойти эффективность ритуксимаба. В клинических исследованиях ранних фаз обинутузумаб показал обнадеживающую активность у пациентов с рецидивом индолентной НХЛ, ­ответ на терапию был отмечен также у пациентов с ритуксимаб-рефрактерными типами заболевания. В рандомизированном клиническом исследовании II фазы у 174 пациентов с рецидивирующей индолентной НХЛ объективный ответ на обинутузумаб был выше, чем при применении ритуксимаба, хотя в ВБП не наблюдалось существенной разницы.

Методы
В открытое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование III фазы GADOLIN были включены ­пациенты из 83 клинических центров в 14 странах Европы, Азии, Северной и Центральной Америки. Основными критериями включения были: возраст 18 лет и старше; наличие гисто­логически подтвержденных CD20-позитивных индолентных НХЛ (включая фолликулярную лимфому I-IIIA стадии, лимфомы маргинальной зоны, мелкоклеточные лимфоцитарные лимфомы и макроглобулинемию Вальденстрема), рефрактерных к ритуксимабу.

Пациенты имели по меньшей мере один измеримый опухолевый очаг в двухмерном измерении (>1,5 см в ­наибольшем измерении КТ), функциональный статус (ECOG) 0-2 и ожидаемую продолжительность жизни около 5 лет, а также ранее получали ≤4 режимов химиотерапии. Главными критериями исключения были предыдущее использование любых моноклональных антител (кроме ритуксимаба) за 3 мес до скрининга; химиотерапия или другая терапия в течение 28 дней до начала 1-го цикла; предыдущее лечение бендамустином в течение 2 лет до 1-го цикла; существующие сердечно-­сосудистые ­заболевания или заболевания дыхательной системы; активные ­инфекции; ­лимфома с поражением цент­ральной нервной системы; гистологичес­кая трансформация лимфомы.

В критерии ис­ключения также входили отклонения от ­референтных значений лабораторных исследований: концентрация креатинина, превышающая в >1,5 раза верхнюю границу нормы (несмотря на нормальный клиренс креатинина), или клиренс креатинина <40 мл/мин; уровень аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы, в >2,5 раза превосходящий верхнюю границу нормы; общий билирубин в ≥3 раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы в группы терапии в соотношении 1:1 с использованием алгоритма иерархической динамичес­кой рандомизации с помощью системы с интерактивным голосовым ответом. Выполнена стратификация по критериям наличия фолликулярной лимфомы, количества предшествующих линий ­терапии (≤2 или >2), рефрактерности к ритуксимабу в монорежиме, комбинации с химиотерапией в фазе индукции или в фазе консолидации ремиссии.

Лечение
Пациенты, отнесенные в группу комбинированной терапии обинутузумабом и бендамустином, получали обинуту­зумаб по 1000 мг внутривенно в 1, 8 и 15-й дни 1-го цикла и 1-й день 2-6-го циклов плюс бендамустин 90 мг/м в день внутривенно 1-й и 2-й дни 1-6-го циклов. Пациенты, входящие в группу монотерапии, получали бендамустин внутривенно в дозе 120 мг/м в день в 1-й и 2-й дни каждого цикла до 6 циклов; каждый цикл составлял 28 дней. Пациенты в группе комбинированной терапии при отсутствии ­данных о прогрессировании заболевания после индукционной терапии далее получали обинутузумаб 1000 мг внутривенно каждые 2 мес в течение 2 лет в качестве поддерживающей терапии. Не допускалась смена тактики лечения пациента до первичного анализа. Доза обинутузумаба и бендамустина снижалась на срок до 4 недель при появлении нейтропении или анемии 3 или 4 степени, тромбоцитопении или негематологических ­токсических проявлений 2-4 степени.

Если побочные эффекты купировались в течение 4-недельного периода, лечение возобновляли, но доза бендамустина снижалась до 90 или 60 мг/м в день в последующих циклах в зависимости от выраженности предшествующих ­побочных эффектов. Если побочные эффекты не исчезали после снижения дозы ­препарата, пациент прекращал участие в исследовании. Снижение доз было ­разрешено для бендамустина, но не для обинутузумаба. Чувствительность к терапии оценивали в ­соответствии с пере­смотренными критериями ответа для НХЛ с помощью клинического обследования, лабораторной оценки (количество B-клеток, лейкоцитов и их форм, уровни β2-микроглобулина и лактатдегидрогеназы). Также проводились КТ-сканирование и биопсия костного мозга (при необходимости для подтверждения полного ответа). Ответ оценивался перед 4-м циклом ­индукции, ­через 28-42 дня после 6-го цикла, каждые 3 мес в течение 2 лет, затем каждые 6 мес в течение дополнительных 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Результаты
С 15 апреля 2010 по 1 сентября 2014 года в иссле­дование были включены 396 пациентов: 194 – ​в группу комбинированной терапии обинутузумабом и бендамустином и 202 – ​в группу ­монотерапии бендамустином. Демо­графические, клинические характеристики и особенности предшествующего ­лечения лимфомы были хорошо сбалансированы между группами. У большинства пациентов была диагностирована фолликулярная лимфома (321 пациент из 396, или 81%). Из 313 (79%) ­пациентов, которые получали полихимиотерапию, содержащую ритуксимаб, у 146 (47%) был рецидив во время терапии ритуксимабом или в течение 6 мес после ее завершения. Кроме того, 365 пациентов (92%) были рефрактерны к последнему лечению (­независимо от того, включало ли оно ритуксимаб) и 311 (79%) были рефрактерны как к ритуксимабу, так и к алкилирующим агентам. В общей сложности 88 ­пациентов (32 из 194, или 16%, в группе комбинированной терапии обинуту­зумабом и бендамустином, а также 56 из 198, или 28%, в группе монотерапии бендамустином) прекратили индукционную терапию до получения всех запланированных курсов.

Тридцати ­четырем (18%) пациентам в группе комбинированной терапии и 54 (27%) в группе ­монотерапии требовалось снижение дозы по крайней мере бендамустина; однако около 80% пациентов в обеих группах получили ≥90% от ­общей запланированной дозы бендамустина в фазе индукции. Количество ­пациентов, у которых по меньшей мере один курс терапии был отсрочен на ≥7 дней во время индукционной ­терапии, достигло 31 (16%) с задержкой введения обинутузумаба, 24 (12%) с ­задержкой введения бендамустина в группе комбинированной терапии и 29 (15%) – ​в группе монотерапии. Медиана продолжительности поддерживающей терапии в группе, получающей комбинацию препаратов, составила 10,8 мес (диапазон 3,7-21,4). Медиа­на продолжительности наблюдения соста­вила 21,9 мес (12,1-31,0) в группе комбинированной терапии и 20,3 мес (­9,5-29,7) в группе монотерапии. Медиана ВБП не была достигнута (95% ДИ 22,5 мес – ​не оценена) и составила 14,9 мес (12,8-16,6) в группе монотерапии (­относительный риск – ​ОР – ​0,55; 95% ДИ 0,40-0,74; р=0,0001).

ВБП была более продолжительной в группе комбинированной терапии, чем при монотерапии в большинстве анализируемых подгрупп. Достоверной разницы в частоте общего ответа (полного или частичного) на индукционную терапию или наилучшем общем ответе (в пределах 12 мес ­после начала лечения) между группами не отмечалось. Продол­жительность ответа на терапию и безрецидивная выживаемость у пациентов, достигших полного ответа на исследуемый режим терапии, свидетельствуют в пользу преимущества комбинации обинутузумаба и бендамустина по сравнению с монотерапией ­бендамустином. Однако на момент проведения анализа не было существенной разницы в ОВ между группами.

Большинство пациентов (≥98%) сообщили по меньшей мере об одном побочном эффекте, развившемся во время ­исследования. Неблагоприятные явления 3-5 степени отмечены у 132 из 194 (68%) паци­ентов в группе комбинированной тера­пии обинутузумабом и бендамустином и 123 из 198 (62%) в группе монотерапии. У 14 (10%) пациентов был по меньшей мере 1 курс лечения, отложенный более чем на 14 дней. Тридцать четыре (18%) пациента умерли в группе комбинированной терапии и 41 (21%) – ​в группе монотерапии. Из них 22 (65%) случая смерти были вызваны прогрессированием заболевания в группе комбинированной терапии и 29 (71%) – ​в группе монотерапии. Доля смертей из-за неблагоприятных эффектов в каждой группе (5 степень побочных эффектов) была сходной (12 пациентов из 34 в группе комбинированной терапии и 12 из 41 в группе монотерапии – ​или по 6% общего количества участников групп).

Выводы
Результаты данного исследования, по оценке независимого мониторингового комитета, показали, что пациенты, получающие комбинированную терапию обинутузумабом и бендамустином, имеют более высокие показатели ВБП по сравне­нию с пациентами, получавшими монотерапию бендамустином; ­медиана ВБП в группе комбинированной терапии еще не достигнута. Другие критерии эффективности, такие как время начала новой линии терапии и продолжительность ­ответа на лечение, ­также показали пре­имущество в группе комбинированной ­терапии по сравнению с монотерапией бендамустином. Предварительная оценка ­минимальной остаточной болезни в исследовании GADOLIN указывает на то, что пациенты в группе комбинированной терапии, скорее всего, имели минимальную остаточную болезнь после индукционной ­терапии. Комбинация обинутузумаба и бендамустина имеет профиль безопасности, сравнимый с монотерапией бендамустином. В группе монотерапии больше пациентов требовали редукции дозы.

В течение фазы индукции 31 пациент, получавший монотерапию, и 15 – ​комбинированную терапию были исключены из исследования из-за побочных ­эффектов; однако только 1 пациент из 15 был исключен в связи с инфузионной ­реакцией на введение обинутузумаба. Количество пациентов, у которых было прекращено введение бендамустина ­из-за его токсичности, сопоставимо между группами (31 в группе монотерапии и 24 – ​комбинированной терапии). В целом около 80% пациентов в каждой группе получали ≥90% запланированной дозы бендамустина. Из побочных явлений ­3-5 степени наиболее распространенной была нейтропения, реже встречались ­инфекции и относительно редко – ​­фебрильная нейтропения.

По доступным на сегодняшний день данным, никакое другое анти-CD20 ­антитело не показало значительных преимуществ в лечении ритуксимаб-рефрактерных индолентных НХЛ. В данном рандомизированном исследовании III фазы показаны преимущества использования анти-CD20 антител другого класса у пациентов, у которых ритуксимаб не эффективен. Добавление обинутузумаба к бендамустину с последующей консолидацией обинутузумабом привело к клинически значимому улучшению ВБП по сравнению с монотерапией бендамустином при управляемой токсичности.

По материалам: Sehn L.H., Chua N., Mayer J., Dueck G., Trnеnу M. et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent ­­non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial 

Подготовила Анна Кальченко

Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.03.2024 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Терапія та сімейна медицина Рак шийки матки. Сучасні рекомендації щодо скринінгу

Традиційно січень є місяцем обізнаності про рак шийки матки (РШМ) – однієї з найпоширеніших патологій у структурі онкогінекологічних захворювань. Протягом цього місяця світ забарвлюється в палітру бірюзового та білого з метою привернення уваги громадськості до проблеми РШМ. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Рекомендації MASAC щодо скринінгу гепатоцелюлярного раку в осіб з гепатитами В та С

У пацієнтів з гепатитами, спричиненими інфікуванням вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС), значно підвищується ризик розвитку термінальної стадії захворювання печінки, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) та смерті. Захворюваність на ГЦК зростає в багатьох країнах, включаючи США. Цироз, зумовлений інфікуванням ВГВ та ВГС, є основною причиною підвищення захворюваності у США. Також виявлено збільшення кількості випадків неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) та неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), причому останній стає найпоширенішою причиною цирозу печінки у США. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Нутритивна підтримка при онкологічних захворюваннях у дорослих

Харчування має вирішальне значення у комбінованій протипухлинній терапії. Переконливі докази вказують на те, що проблеми харчування слід враховувати в межах алгоритму лікування та діагностики ще з моменту виявлення раку та контролювати паралельно з провадженням протипухлинної терапії. Цей стандарт медичної допомоги не стосується певної специфічної нозологічної форми, а охоплює сучасні рекомендації щодо лікувального харчування пацієнтів дорослого віку з онкологічними захворюваннями. ...

15.03.2024 Онкологія та гематологія Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку

Напередодні Всесвітнього дня боротьби проти раку Президент України Володимир Зеленський відвідав дитяче відділення Національного інституту раку (НІР) у Києві. ...