Определение уровней активного ренина и альдостерона в крови для персонализации лечения артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) – это постоянное повышенное артериальное давление (АД) вследствие спазма сосудов, которое приводит к изменению кровотока.

АГ определяется как систолическое АД (САД), равное или превышающее 140 мм рт. ст., и/или диастолическое АД (ДАД), равное или превышающее 90 мм рт. ст., если это повышение подтверждается при повторных измерениях АД. Нормальный уровень САД и ДАД важен для эффективного функционирования таких жизненно важных органов, как сердце, головной мозг и почки. Сегодня АГ диагностирована у почти 1,5 млрд мировой популяции [1]. В Украине официально зарегистрировано 13 млн больных АГ. Отсутствие контроля над целевыми значениями АД может привести к развитию хронической сердечной и хронической почечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, ретинопатии, атеросклероза и другим нарушениям жизнедеятельности организма (рис. 1).
Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов (АГП) и наличие международных и нацио­нальных рекомендаций по лечению АГ, показатели контроля АД по-прежнему недостаточно информативны. В последние годы вновь возник интерес к определению ренина и альдостерона как возможности влияния на тактику выбора и изменения антигипертензивной терапии (АГТ).
К системам, регулирующим АД, относятся:
• натрий (объем) зависимая система;
• ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

Натрий-объемзависимая система
Механизмы повышения АД при гипернатриемии:
• накопление натрия в крови ведет к увеличению ее объема;
• накопление натрия в эндотелии ведет к его набуханию и сужению просвета артериол;
• избыток натрия в гладкомышечных клетках сосудов повышает их возбудимость.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
В ответ на снижение уровня АД почки начинают продуцировать ренин. Поступивший в кровь фермент оказывает воздействие на белок крови – ангиотензиноген, преобразуя его в ангиотензин I, который сам по себе является инертным. Последний под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), находящегося преимущественно на эндотелии сосудов, преобразуется в ангиотензин II (АТ II) – главный эффектор РААС, мощный вазопрессор, непосредственно воздействующий на системные артериолы и резко увеличивающий периферическое сопротивление. Опосредованно через корковое вещество надпочечников ангиотензин II приводит к повышению уровня альдостерона, задержке натрия в организме и увеличению объема внеклеточной жидкости. В итоге происходит повышение АД (рис. 2).

Для оценки функционального состояния РААС используется определение следующих показателей: ренин, альдостерон и их соотношение.

Ренин
Ренин (от лат. ren – почка), или ангиотензиногеназа, – это протеолитический фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз продуцируемого печенью белка ангиотензиногена по пептидной связи между двумя остатками лейцина с образованием ангиотензина I. Ренин синтезируется клетками, расположенными в непосредственной близости от почечных клубочков, т. н. юкстагломерулярных клеток. Хотя по месту синтеза ренин можно отнести к гормонам, однако он не является истинным гормоном, так как не имеет клеточной мишени. Ренин продуцируется как препрорениновый белок (406 а/к-т), который переносится в эндоплазматический ретикулум. Во время переноса происходит отщепление сигнального пептида, и образующийся проренин (383 а/к-т) направляется в аппарат Гольджи, где происходит его гликозилирование и ­определение дальнейших регуляторных путей. Из области транс-Гольджи высвобождаются прозрачные везикулы, содержащие проренин, которые секретируются по конститутивному пути. Проренин регуляторного пути содержится в протогранулах, объединяющихся с образованием зрелых гранул ренина. При этом происходит отщепление просегмента, и ренин (340 а/к-т) превращается в активную форму (рис. 3).

Протогранулы содержат проренин и протеазы, такие как прогормон конвертаз [2] и катепсин В [3], обладающие способностью отщеплять просегемент. В плотных секреторных гранулах внутриклеточный рН создается Н⁺- аденозинтрифосфатазами (АТФ-азами). Низкий рН является оптимальным для протеазной активности, что способствует превращению проренина в ренин, отделяя 43-аминокислотный NH₂-концевой пропептид. Активация протеаз из их собственных проформ с ­помощью аутоактивации зависит от низкого рН (4-6). Ренин представлен в двух основных формах: обыкновенный (активная форма) с м.м. около 40 кДа и связанный, или т. н. «большой» ренин (проренин, неактивная форма) с м.м. около 60 кДа. Обе формы ренина присутствуют в плазме крови и экстрактах почечной ткани. В юкстагломерулярных клетках сортирование ренина по регулируемому секреторному пути осуществляется не полностью. Только 25% синтезируемого ренина попадают в плотные основные секреторные гранулы (активный ренин), в то время как остальные 75% направляются по конститутивному пути и синтезируются как проренин (неактивный ренин) [4].

Регуляция ренина
Активную секрецию ренина регулируют 4 взаимозависимых фактора:
1. Барорецепторный механизм почки в афферентной артериоле, чувствительный к изменению перфузионного давления в почках.
2. Изменения в поступлении NaCl в клетки мacula densa (плотное пятно) дистального канальца нефрона.
3. Стимуляция симпатической нервной системы через β₁-адренергические рецепторы.
4. Отрицательная обратная связь прямого воздействия ангиотензина II на юкстагомерулярные клетки.

Методы измерения ренина
Концентрацию непосредственно ренина в плазме принято называть прямым, или активным, ренином (активный ренин плазмы – АРП), а скорость превращения ангиотензиногена в ангиотензин I рассматривают как активность ренина плазмы. Определение активности ренина плазмы основано на радиоиммунологическом методе, измеряющем прирост образовавшегося в течение 1 ч ангиотензина I. Метод имеет существенные ограничения, которые заключаются в том, что при низкой активности ренина резко возрастает вероятность ошибок. Необходимо отметить, что данный метод основан на трудоемком процессе подготовки материала для исследования (строгие требования к температурному режиму, объему образца, правилам хранения), а также необходимости стандартизации образцов крови. В настоящее время для определения АРП используются хемилюминесцентный иммуноанализ (CLIA) и иммуноферментный метод (ELISA).
Референсные значения АРП
Методы исследования и значения нормальных показателей ренина могут отличаться в зависимости от того, в какой лаборатории были проведены измерения (табл. 1).

Клинико-диагностические значения определения уровня ренина представлены в таблице 2.

Натрий-объемзависимая (V) и рениновая (R) формы АГ
Для обеспечения адекватного притока крови к тканям количество натрия в организме регулируется вместе с РААС. Содержание натрия определяется объемом внеклеточной жидкости (ОВЖ), которая гарантирует, что при каждом сердечном сокращении имеется достаточный объем жидкости, поступающий в артериальное пространство. В то же время почки контролируют ОВЖ и АД через юкстагломерулярные клетки, корректирующие секрецию ренина для поддержания уровня активного ренина в крови. АРП продуцирует ангиотензин II для сужения артерий и таким образом регулирует АД, обеспечивая соответствующую скорость потока для сердечно-сосудистого гомеостаза. Натрий-объемзависимая форма (V) эссенциальной гипертензии (ЭГ) с низким уровнем ренина возникает в том случае, когда содержание натрия в организме увеличивается, а активность ренин-ангиотензина снижена. В противоположность этому АГ при среднем и высоком уровне ренина (R) отмечается при слишком высокой секреции ренина относительно содержания натрия в организме.
Это двойное регулирование давления подтверждается тем, что все эффективные АГП обладают либо натрийуретическим, уменьшающим содержание соли и объем в организме (анти-V), либо антирениновым действием – для снижения или блокирования ренин-ангиотензиновой системы (анти-R).
Сегодня на основании классификации на натрий (объем) зависимую и ренин-ангиотензиновую формы АГ разработаны четкие алгоритмы назначения АГТ с учетом уровня АРП. Определение АРП поможет ответить на вопрос, какая из систем активнее ­участвует в повышении АД. Если АГ у пациента связана с задержкой натрия в организме, то уровень АРП составляет <0,65 мкМЕд/мл, что указывает на низкорениновую объем-зависимую АГ. Если АРП равен ≥0,65 мкМЕд/мл, следовательно, развитие АГ связано с чрезмерным высвобождением ренина и активацией РААС [6] (табл. 3).

У пациентов с АГ определение АРП может помочь в назначении АГП (анти-V) или (анти-R) с целью улучшения контроля и прогноза АД [7] (табл. 4).

Показания для определения активного ренина:
1. Отсутствие ответа на лечение АГ при назначении традиционной схемы применения АГП.
2. Мониторинг эффективности терапии ингибитором ренина – Aliskiren (Novartis).
3. Оценка риска сердечно-сосудистых событий.
4. Диагностика первичного альдостеронизма.
5. Недостаток калия в крови и повышенные значения АД (дифференциальная диагностика первичного и вторичного гиперальдостеронизма).
6. Выявление АГ в молодом возрасте.

Альдостерон
Альдостерон образуется в коре надпочечников и является наиболее важным минералокортикоидом. Секреция этого гормона стимулируется через РААС при уменьшении в плазме концентрации натрия, что приводит к увеличению секреции ренина и активации ангиотензина II, стимулирующего синтез альдостерона (рис. 4).

Клетки-мишени альдостерона выявлены в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках. Связывание гормона осуществляется белками-рецепторами цитоплазмы. Механизм действия альдостерона заключается в стимулировании активности Na⁺, К⁺-АТФ-азы и некоторых митохондриальных ферментов. Это приводит к увеличению проницаемости натриевых каналов на люминальной мембране.
Альдостерон обладает следующими важными биологическими функциями:
• поддерживает активное поглощение ионов Na⁺ и выведение К⁺ с мочой в дистальных почечных канальцах;
• действует на внеклеточный обмен и метаболизм воды;
• стимулирует образование Na⁺-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.
Определение уровня альдостерона имеет важное диа­гностическое значение для дифференциальной диагнос­тики АГ, почечной недостаточности, контроля лечения сердечной недостаточности.
Референсные значения альдостерона (как и в случае с ренином) могут отличаться в зависимости от конкретной лаборатории (табл. 5).

Клинико-диагностические значения уровня альдостерона даны в таблице 6.

При интерпретации результатов анализа на альдостерон необходимо учитывать уровень ренина. Только в этом случае можно делать вывод о полноценной диагностике АГ.
Дифференциальная диагностика пациентов с АГ с учетом уровней ренина и альдостерона представлена в таблице 7.

Соотношение альдостерон/ренин
Впервые на ассоциацию АГ с опухолью надпочечников обратил внимание М. Litynski [8]. Это доказал в 1954 г. J. Conn [9], удаливший опухоль надпочечника, которая провоцировала чрезмерную выработку альдостерона, тем самым продемонстрировав возможность лечения АГ. В 1956 г. Genest и соавт. (10) предположили, что первичная гипертензия – это состояние умеренного хронического альдостеронизма. Причиной первичного гиперальдостеронизма могут быть аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия. Первичный гиперальдостеронизм встречается у 5-10% пациентов с ЭГ и 17-23% пациентов с лекарственно-устойчивой гипертензией.
Для первичного гиперальдостеронизма характерно высокое содержание альдостерона в крови при низком уровне ренина. Так как показатели распределения альдостерона и ренина в нормальной популяции и группах пациентов с ЭГ в значительной степени перекрываются, в качестве начального скринингового исследования рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС). Диагностическая информативность АРС превосходит таковую отдельно применяемых показателей – уровней альдостерона или калия (низкая чувствительность) и ренина (низкая специфичность). Отрицательный результат скрининговой оценки АРС свидетельствует об отсутствии первичного гиперальдостеронизма.
Значения АРС зависят также от конкретной лаборатории, где его определяют. Например:
1. Лаборатория № 1 – АРС <12 пг/мл: мкМЕд/мл.
2. Лаборатория № 2 – АРС = 3,8-7,7 нг/дл: нг/л.

Выводы
1. С целью выбора оптимального антигипертензивного препарата у пациентов с АГ рекомендуется определить уровень АРП.
2. При низкой концентрации АРП развивается нат­рий (объем) зависимая форма АГ. При умеренном или высоком содержании АРП развивается ренинзависимая форма АГ.
3. Пациенты с АГ и низким уровнем АРП лучше реа­гируют на лечение с применением анти-V препаратов, в то время как пациенты с высоким АРП с применением анти-R препаратов.
4. Для диагностики первичного гиперальдостеронизма рекомендуется применять соотношение альдостерон/ренин (АРС).
5. Используя потенциал современных частных медицинских лабораторий в Украине, можно определять такие показатели, как активный ренин, альдостерон, альдостерон/рениновое соотношение, что позволит врачу назначить таргетную терапию АГП или провести коррекцию уже назначенного лечения.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.