Відміна низькодозової терапії АСК і ризик кардіоваскулярних подій

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) у низьких дозах має потужну доказову базу щодо використання у вторинній профілактиці кардіоваскулярних подій, призначати АСК із цією метою рекомендують усі сучасні настанови. Разом із тим 10-20% пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (ІМ), припиняють прийом АСК протягом 1-3 років. У більш широких популяціях хворих частота припинення лікування досягає 30%, низькій комплаєнс має місце у 50% випадків.

У попередніх дослідженнях припинення вторинної профілактики АСК асоціювалося з підвищеним ризиком кардіовас­кулярних подій. Так, у дослідженні Garcia-Rodriguez і співавт. (2011) припинення прийому АСК зумовлювало підвищення ризику нефатального ІМ або смерті від ішемічної хвороби серця на 43%, ризику лише нефатального ІМ – на 63%.

АСК часто відміняють через хірургічні втручання або кровотечу, хоча ці події самі собою можуть стимулювати агрегацію тромбоцитів і підвищувати кардіоваскулярний ризик. Наслідки відміни АСК у клінічних ситуаціях, не пов’язаних із хірургічними втручаннями, залишаються невідомими.

У багатьох країнах АСК є безрецептурним препаратом, тож дослідження, що проводилися раніше, ґрунтувалися переважно на даних, які повідомляли пацієнти. Національні реєстри в країнах, де низькодозова АСК доступна лише за рецептом, надають унікальну можливість більш детально вивчити цю проблему.

Можна припустити, що пацієнти, які переривають або припиняють тривале лікування АСК у низьких дозах за відсутності великих хірургічних втручань або кровотеч, мають вищий ризик кардіоваскулярних подій, ніж ті, хто приймає АСК постійно. Отже, метою цього дослідження було проаналізувати зв’язок між постійністю прийому АСК і частотою кардіоваскулярних подій у великій загальнонаціональній когорті пацієнтів, які отримували тривалу низькодозову терапію АСК для первинної або вторинної профілактики.

Методи

Використовуючи унікальний ідентифікаційний номер, який мають усі громадяни Швеції, автори провели порівняльний аналіз двох національних реєстрів – призначень рецептурних препаратів і причин смерті, до яких в обов’язковому порядку вносяться всі відповідні випадки. У Швеції АСК є рецептурним препаратом, це дозволило відслідкувати її прийом пацієнтами за використаними в аптеках рецептами.

В аналіз включали осіб віком понад 40 років, які в період 2005-2009 рр. отримували АСК у дозах 75-160 мг (дозування АСК для профілактики кардіоваскулярних подій, наявні у Швеції). Початкова вибірка становила 889 665 пацієнтів без злоякісних новоутворень в анамнезі (коди за МКХ‑10 С00-С99). Дослідників цікавили випадки переривання або остаточного припинення прийому АСК після 12 міс постійного лікування; з подальшого аналізу виключили 207 180 пацієнтів, які протягом року після першого призначення АСК прийняли менш ніж 292 добові дози препарату (відповідає показнику комплаєнсу <80%). Крім того, було виключено пацієнтів (n=80 621), у яких протягом цього року мали місце кардіоваскулярні події (оскільки в дослідженні вивчалося довготривале лікування) або ж вони померли, а також 327 пацієнтів, які не прийняли жодної дози АСК після одного року лікування. Отже, фінальна вибірка об’єднувала 601 527 пацієнтів, які перебували на тривалій низькодозовій терапії АСК.

Пацієнтів із супутніми кардіоваскулярними хворобами, які визначалися як попередня госпіталізація з приводу ІМ (I21 та I22 за МКХ‑10) або інсульту (I63 та I64), вважали такими, що отримують вторинну профілактику АСК. Інші пацієнти склали групу первинної профілактики.

З метою якомога точнішої оцінки часу, упродовж якого пацієнти приймали або не приймали АСК, і з урахуванням того, що безпосередній момент припинення лікування визначити неможливо, були сформовані 4 часові групи постійності лікування:

1. прийом АСК: номінальна тривалість прийому кожного призначення АСК;
2. подовжений період: час після номінальної тривалості прийому кожного призначення АСК, коли пацієнт має невикорис­тані таблетки від попереднього призначення;
3. додатковий період: від завершення подовженого періоду + 25% загальної тривалості прийому АСК після останнього призначення + 20 днів (відповідає комплаєнсу 80% з перервами між призначеннями не більше 1 тиж);
4. без прийому АСК (період, коли пацієнти не отримували АСК за рецептом після завершення додаткового періоду).

Виявлені кардіоваскулярні події акумулювалися відповідно до групи часового проміжку прийому або відсутності прийому АСК.

Первинною кінцевою точкою був перший випадок кардіо­васкулярної події (госпіталізація з приводу ІМ, інсульту або кардіоваскулярна смерть) із початку спостереження, тобто після року постійного прийому АСК.

Результати

Початкові клінічні характеристики чотирьох груп пацієнтів були подібними. Жінок було 52%, середній вік учасників становив 72 роки; 16% пацієнтів страждали на цукровий діабет; підгрупи первинної та вторинної профілактики були приблизно рівними.

Протягом 3 років спостереження (медіана; від 0,002 до 3,5 року), що відповідає 1 491 369 пацієнто-років, було зареєстровано 62 690 кардіоваскулярних подій (42,0 на 1 тис. пацієнтів на рік). Загалом померли 73 636 осіб; 19 978 пацієнто-років виключили з аналізу через зв’язок із хірургічними процедурами або кровотечами. Упродовж періоду спостереження постійність прийому АСК повільно знижувалася. Після 3 років АСК припинили приймати приблизно 15% пацієнтів.

Кумулятивну частоту кардіоваскулярних подій, розраховану з поправкою на супутні фактори, залежно від постійності прийому АСК зображено на рисунку 1. У пацієнтів, які припинили лікування АСК, частота кардіоваскулярних подій підвищувалася на 37% (табл.), що відповідає підвищенню абсолютного ризику на 13,5 подій на 1 тис. пацієнтів на рік; тобто додаткова кардіоваскулярна подія протягом року відбувалась у кожного 74-го пацієнта, який припинив прийом АСК.

Аналіз підгруп показав, що факторами більш вираженого підвищення ризику кардіоваскулярних подій після припинення прийому АСК були старший вік, кардіоваскулярні захворювання в анамнезі, натомість призначення оральних антикоагулянтів чи інших антитромбоцитарних препаратів асоціювалося з менш вираженим підвищенням цього ризику. У пацієнтів, які приймали АСК з метою вторинної профілактики (54%), припинення лікування АСК призводило до підвищення ризику кардіоваскулярних подій на 46%; у підгрупі первинної профілактики цей показник збільшувався на 28% (табл.).

У пацієнтів, які припинили прийом АСК невдовзі після початку спостереження, медіана часу до першої кардіоваскулярної події становила третину цього показника в осіб, які продовжували лікування АСК (рис. 2). Особливо стрімке зростання частоти кардіоваскулярних подій спостерігали в перші 10 днів після відмини прийому АСК.

Рис. 1. Кумулятивна частота кардіоваскулярних подій

Рис. 2. Терміни кардіоваскулярних подій у пацієнтів, які припинили або продовжили лікування АСК після 4 вчасно отриманих призначень

Висновки

У пацієнтів, які перебувають на довготривалій низькодозовій терапії АСК з метою первинної або вторинної профілактики, припинення прийому АСК за відсутності великих хірургічних втручань або кровотеч асоціювалося з підвищенням ризику кардіоваскулярних подій більш ніж на 30%. Ризик значно зростав уже невдовзі після відміни лікування, без безпечного інтервалу.

Припинення прийому АСК мало особливо негативні наслідки в пацієнтів з кардіоваскулярними подіями в анамнезі (тобто в разі вторинної профілактики): у зазначеній підгрупі це призводило до 1 додаткової події на 36 хворих на рік порівняно з 1 додатковою подією на 146 пацієнтів у підгрупі первинної профілактики.

Раннє підвищення кардіоваскулярного ризику після припинення прийому АСК може пояснюватись ефектом «рикошету», зокрема збільшенням рівнів тромбоксану, ймовірно, внаслідок протромботичних ефектів резидуальних дуже низьких концентрацій АСК. Клінічна значимість цього ефекту є значною через велику кількість пацієнтів, які отримують профілактику АСК, та високу частоту припинення лікування.

Довідка «ЗУ»

Міжнародні та національні кардіологічні товариства рекомендують застосовувати АСК у дозі від 75 мг як для первинної профілактики тромбозів і серцево-судинних захворювань (наприклад, ГКС) у пацієнтів з факторами серцево-судинного ризику (вік, стать, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, гіперхолестеринемія, ожиріння, сімейний анамнез серцево-судинних захворювань), так і для вторинної профілактики з метою зниження частоти тромботичних ускладнень у пацієнтів з гострою та хронічною формами ІХС, захворюваннями периферичних артерій і порушеннями мозкового кровообігу в анамнезі. Для досягнення максимального антитромбоцитарного ефекту при призначенні АСК у низьких дозах слід надавати перевагу препарату без кишковорозчинної оболонки, що забезпечує початок усмоктування діючої речовини в шлунку.

Призначаючи тривалу терапію для профілактики серцево-судинних катастроф, лікар має бути впевнений у якості препаратів.

В Україні представлені препарати АСК європейського виробництва компанії Takeda GmbH (Германія) – Кардіомагніл (таблетки, вкриті плівковою оболонкою; одна таблетка містить 75 мг АСК) і Кардіомагніл Форте (таблетки, вкриті плівковою оболонкою; одна таблетка містить 150 мг АСК).

Список літератури знаходиться в редакції.

Стаття друкується в скороченні.

Sundstrom J., Hedberg J., Thuresson M. et al. Low-Dose Aspirin Discontinuation and Risk of Cardiovascular Events: A Swedish Nationwide, Population-Based Cohort Study. Circulation. 2017 Sep 26; 136 (13): 1183-1192.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

UA/CVM/1117/0111
Стаття друкується за підтримки компанії 
ТОВ «Такеда Україна».

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (419), листопад 2017 р.