Результати дослідження антибіотикорезистентності S. pneumoniae та H. influenzae в Україні (SOAR)

З часу відкриття та застосування пеніциліну принципи використання антибактеріальних препаратів (АБП) є одним з наріжних каменів сучасної медицини. Однак успішне лікування бактеріальних інфекцій значно ускладнюють два фактори – незначна кількість нових АБП на стадії розробки та антибіотикорезистентність (АБР), частота якої прогресивно зростає (Laxminarayan R. et al., 2016). Наукові дослідження виявили зв’язок між вживанням АБП та розвитком резистентності як на популяційному, так і на індивідуальному рівні (Goossens H. et al., 2005; Costelloe C. et al., 2010).

Респіраторні захворювання та АБР

Найчастішим показанням до призначення терапії АБП та основною причиною нераціонального використання цих медикаментів є позалікарняні інфекції дихальних шляхів (Ball P. et al., 2002; Фещенко Ю. И., Дзюблик А. Я., 2009; Harris R., 2003). При таких хворобах АБП переважно призначаються емпірично (Soyletir R. et al., 2016), проте невідповідний підбір АБП може призвести до зростання рівня АБР. Поява мультирезистентних штамів основних респіраторних патогенів здатна спричинити катастрофічну кризу в їх лікуванні.

Загалом, позалікарняні інфекції дихальної системи є найбільш розповсюдженою інфекційною патологією (Синопальников А. И., Зайцев А. А., 2015). Зокрема, негоспітальна пневмонія та інші інфекції нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) є другою за частотою причиною передчасної смерті у світі (Michelow I. C. et al., 2004). Серед дорослого населення України захворюваність на пневмонію становить 392,7 на 100 тис. населення, а смертність – 11,6 на 100 тис. населення (близько 3% від усіх хворих) (Линник М. І. та спів­авт., 2016). Поліпшення лікування хворих з пневмоніями – один з головних пріоритетів охорони здоров’я у всьому світі (Feikin D. R. et al., 2000).

Емпірична антибіотикотерапія базується на знанні найбільш імовірних збудників діагностованої хвороби та локальних особливостей чутливості мікрофлори до АБП (Фещенко Ю. І., 2013). Найбільш розповсюдженими бактеріальними збудниками позалікарняних ІНДШ є пневмокок (Streptococcus рneumoniae – S. pneumoniae) та гемофільна паличка (Haemophilus influenzae – H. influenzae). Встановлено, що атипові збудники не мають клінічного значення при найбільш поширених ІНДШ (Granizo J., 2008).

S. pneumoniae є грампозитивною бактерією, що здатна викликати цілий спектр хвороб, у т.  ч. отит, синусит, пневмонію, сепсис та менінгіт (WHO, 2012). У групі ризику перебувають особи похилого та старечого віку, а також діти: щороку пневмококові інфекції спричиняють смерть близько 393 тис. дітей до 5 років (A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study, 2015). Протягом кількох останніх декад рівень АБР штамів пневмокока стабільно зростає. Вважається, що близько 15-30% усіх штамів є мультирезистентними (Lynch J. P., Zhanel G. G., 2009).

У свою чергу, H. influenzae – звичний коменсал носоглотки – є опортуністичним патогеном, здатним викликати інфекційні процеси середнього вуха, кон’юнктивіт, пневмонію та загострення хронічного обструктивного захворювання легень (Agrawal A., Murphy T. F., 2011; Duell B. L., 2016). Гемофільна паличка типу b щороку спричиняє близько 3 млн випадків тяжких захворювань та майже 400 тис. смертей, переважно серед дітей дошкільного віку в країнах третього світу (Watt J. P. et al., 2009; Faden H. et al., 1997).

У сучасних умовах надмірного та безконтрольного призначення АБП збільшення поширеності антибіотикостійких штамів серед основних збудників ІНДШ є важливою глобальною проблемою, що ускладнює підбір адекватного лікування.

Дослідження резистентності мікрофлори окремих регіонів покликані визначити найбільш дієві хіміотерапевтичні агенти стосовно найбільш поширених збудників, що значно спростить підбір оптимального АБП.

Дослідження SOAR: визначення АБР у всьому світі

Одним з найбільш масштабних є міжнародне дослідження АБР основних респіраторних патогенів SOAR (Survey of Antibiotic Resistance), яке проводиться на Близькому Сході, в Африці, Латинській Америці, Азіатсько-Тихоокеанському регіоні та країнах СНД із 2002 р. і триває досі.

У 2011-2013 рр. SOAR було проведено і в Україні. Клінічними центрами дослідження стали ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського НАМН України» (м. Київ); НДСЛ «Охматдит» (м. Київ); ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» (м. Дніпро); Вінницький національний ­медичний ­університет ім. М. І. Пирогова (м. Вінниця); клініка «Охматдит» (м. Львів); Обласний фтизіопульмонологічний центр (м. Івано-Франківськ); Міська клінічна лікарня № 7 (м. Сімферополь); Обласна дитяча лікарня (м. Запоріжжя). Протягом двох років дослідження в цих клінічних центрах було зібрано 134 клінічні штами S. рneumoniae та 67 клінічних штамів H. influenzae, виділених з рідини, отриманої при проведенні бронхоальвеолярного лаважу, випоту середнього вуха, плеврального та трахеального аспірату, харкотиння, аспірату із синусів. Для визначення збудників використовували традиційні методи (S. рneumoniae: чутливість до оптохіну та лізис у присутності солей жовчних кислот; H. influenzae: додавання факторів росту X і V). Наявність β-лактамаз у кожного ізоляту H. influenzae вивчали за допомогою використання дисків із паперу, змочених хромогенним цефалоспорином. Дублікати клінічних штамів, виділених в одного й того самого пацієнта, у дослідження не включали.

Чутливість виділених штамів мікроорганізмів до АБП визначалася методом мікророзведення в бульйоні відповідно до рекомендацій Інституту клінічних та лабораторних стандартів (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI, 2012). Проаналізовані для пневмокока АБП включали амоксицилін/клавуланат, азитроміцин, цефіксим, цефтриаксон, цефуроксим, ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин, левофлоксацин, пеніцилін та триметоприм/сульфаметоксазол. Чутливість H. influenzae встановлювали щодо амоксициліну/клавуланату, ампіциліну, азитроміцину, цефіксиму, цефтриаксону, цефуроксиму, ципрофлоксацину, левофлоксацину, кларитроміцину, триметоприму/сульфаметоксазолу.

Щодня здійснювався контроль якості оцінки чутливості з використанням контрольних штамів. Чутливість до досліджуваних препаратів була розрахована на основі критеріїв CLSI (2014), Європейського комітету з визначення протимікробної чутливості (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST, 2014) та фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД) (Anon J. B. et al., 2004). 

Резистентність пневмокока

Протягом двох років дослідження у 8 різних клінічних центрах України було виділено 134 штами S. рneumoniae. Більшість матеріалу (61,2%) було взято для аналізу в дорослих пацієнтів віком від 13 до 64 років, 34 (25,4%) – у дітей віком ≤12 років і 16 (11,9%) – у літніх пацієнтів віком ≥65 років.

Аналіз показав, що абсолютна більшість штамів S. рneumoniae (133; 99,3%) виявилися пеніцилінчутливими, 1 штам (0,7%) мав помірну резистентність, жоден ізолят пневмокока не був стійким до внутрішньовенного пеніциліну. Чутливими до пероральних форм пеніциліну виявилися 117 штамів (87,3%), 16 (11,9%) мали помірну резистентність, 1 (0,7%) був стійким.

Відповідно до критеріїв CLSI та ФK/ФД, виділені штами S. рneumoniae мали 100% чутливість до амоксициліну/клавуланату, цефтриаксону та левофлоксацину. Левофлоксацин продемонстрував 100% ефективність і за критеріями EUCAST, натомість чутливість до цефтриаксону за EUCAST була меншою (96,3%). Чутливість до цефуроксиму становила 95,5% відповідно до критеріїв CLSI та ФК/ФД і 89,6% – за EUCAST. CLSI та EUCAST не публікували критерії щодо цефіксиму, проте за ФК/ФД чутливість до цього антибіотика становила 88,8%.

Чутливість S. рneumoniae до всіх досліджуваних макролідів (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин) становила 88,1% відповідно до критеріїв CLSI, EUCAST та ФК/ФД. Найменшою антимікробна активність була в триметоприму/сульфаметоксазолу: чутливими до нього виявилися лише 13 (9,7%) із 134 виділених штамів за критеріями CLSI, ФК/ФД і 52 (38,8%) – за EUCAST.

Аналіз чутливості S. рneumoniae залежно від віку пацієнтів не продемонстрував істотної різниці для більшості ­антибіотиків. Лише триметоприм/сульфаметоксазол показав достовірно вищу чутливість серед пацієнтів похилого віку (37,5%) порівняно з дорослими (12,2%, р=0,012) та дітьми (8,8%, р=0,014).

Резистентність гемофільної палички

H. influenzae в дослідженні SOAR було представлено 67 штамів, зібраних з різних джерел. Слід зазначити, що чутливість S. pneumoniae та H. influenzae до АБП не відрізнялася залежно від джерела виділення збудників.

Більшість матеріалу (76,1%) було виділено в дорослих пацієнтів віком від 13 до 64 років, 8 (11,9%) – у літніх пацієнтів віком ≥65 років, 7 (10,4%) – у дітей віком ≤12 років. Три з виділених штамів виявилися β-лактамазопродукуючими (4,5%), жоден не був β-лактамазонегативним ампіцилінрезистентним.

Усі виділені штами H. influenzae продемонстрували 100% чутливість до амоксициліну/клавуланату, цефіксиму, цефтриаксону, ципрофлоксацину та левофлоксацину за всіма критеріями. Чутливість до цефуроксиму становила 100% за критеріями CLSI.

Чутливість до макролідів, зокрема до азитроміцину (100%) і кларитроміцину (98,5%), також була досить високою за критеріями CLSI. Проте показники були значно нижчими відповідно до ФК/ФД: чутливими до азитроміцину виявилися лише 15 (22,4%) штамів, жоден ізолят не був чутливим до кларитроміцину. За EUCAST аналогічні показники становили 15 (22,4%) та 29 (43,3%) штамів відповідно.

Найменш активним виявився триметоприм/сульфаметоксазол: чутливість до цього препарату встановлена лише в 59,7% ізолятів (за всіма критеріями).

Висновки SOAR

Таким чином, за результатами дослідження SOAR в Україні пневмокок виявився чутливим до перорального пеніциліну у 87,3% пацієнтів з респіраторними інфекціями (за критеріями CLSI). Для отримання чутливості, близької до 100%, необхідно використовувати вищі дози та внутрішньовенний шлях введення, проте в більшості пацієнтів з позалікарняними ІНДШ перевага надається пероральній терапії. У цьому випадку єдиними пероральними антибіотиками з 100% чутливістю є амоксицилін/клавуланат (наприклад, оригінальний препарат ­А­угментин, GlaxoSmithKline, Великобританія) та левофлоксацин. Однак левофлоксацин – препарат другої лінії лікування більшості негоспітальних ІНДШ – протипоказаний у педіатричній практиці, що обмежує його застосування. Чутливість пневмокока до макролідів (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин), які можуть використовуватися перорально, становила 88,1%, тобто ці препарати не забезпечують ерадикації збудника на рівні амоксициліну/клавуланату (Аугментину) або левофлоксацину. Найменш активним антимікробним агентом ви­явився триметоприм/сульфаметоксазол.

Вітчизняні штами H. influenzae зазвичай мали високу чутливість до більшості АБП через низьку поширеність штамів, які продукують β-лактамази (4,5%). Чутливість гемофільної палички до триметоприму/сульфаметоксазолу також ви­явилася слабкою. Суттєва різниця в показниках чутливості, зокрема до макролідів, вказує на необхідність уніфікації критеріїв визначення АБР.

Загалом, отримані в дослідженні SOAR дані вказують на низький рівень резистентності респіраторних патогенів до АБП в Україні порівняно з іншими регіонами Східної Європи та державами світу. Наприклад, резистентність до пеніциліну S. pneumoniae в Румунії 2008 року становила 50%, а резистентність до макролідів була на рівні 30,9% (Nastase E. et al., 2011). 

Крім того, дослідження SOAR показало, що тільки амоксицилін/клавуланат (наприклад, оригінальний препарат Аугментин), цефтриаксон та левофлоксацин характеризуються 100% активністю щодо основних респіраторних патогенів – S. pneumoniae та H. influenzaе. Триметоприм/сульфаметоксазол виявився найменш активним АБП, що обумовлює обмежене його застосування при лікуванні ІНДШ.

Результати SOAR в Україні опубліковані в статті Ю. І. Фещенка та співавт. у виданні Journal of Antimicrobial Chemotherapy (Feshchenko Y. et al. Results from the Survey of Antibiotic Resistance (SOAR) 2011-13 in Ukraine. J Antimicrob Chemother 2016; 71 Suppl 1: i63-i69).

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (419), листопад 2017 р.