Антигипертензивная терапия у пациентов с хронической болезнью почек: оптимальные пути к цели

Статья в формате PDF.

По материалам XVIII Национального конгресса кардиологов Украины (20-22 сентября, г. Киев)

Хроническая болезнь почек (ХБП) – ​одно из самых частых коморбидных артериальной гипертензии (АГ) состояний. Она является причиной, с одной стороны, повышения артериального давления (АД), с другой – возникновения и/или прогрессирования ХБП.

Ведущий научный сотрудник отдела симп­томатических артериальных гипертензий ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук Анна Дмитриевна Радченко осветила особенности лечения пациентов с АГ и ХБП.

В начале доклада были озвучены критерии Американской национальной фундации почек для установления диагноза ХБП. Так, под ХБП понимают заболевание почек длительностью как минимум 3 мес, определяющееся структурными или функциональными нарушениями в почках с или без снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которые включают:

– патологические изменения в почках по данным визуализирующих исследований;
– наличие лабораторных маркеров поражения почек (изменения в крови, моче или показателях визуализирующих исследований). Особое внимание уделяется наличию микроальбуминурии (30-300 мг/сут) и протеинурии (>300 мг/сут);
– СКФ <60 мл/мин/1,73 м² на протяжении 3 мес, независимо от наличия или отсутствия других симптомов поражения почек.

В 2014 году Институтом совершенствования клинической практики Великобритании (NICE) были предложены критерии ускоренного прогрессирования ХБП:

– стойкое снижение СКФ на ≥25% или изменение категории СКФ за последние 12 мес;
или
– стойкое снижение СКФ на 15 мл/мин/1,73 м² в год.

Таким образом, для подтверждения ХБП и оценки темпов прогрессирования необходимо как минимум два последовательных измерения уровня креатинина крови с расчетом СКФ.

! При лечении АГ у пациента с ХБП необходимо подбирать такую терапию, которая дополнительно обеспечивала бы замедление снижения СКФ и/или предупреждала, замедляла прогрессирование или вызывала регресс протеинурии.

Считается, что после 45 лет у человека начинается угасание функции почек со скоростью снижения СКФ 1 мл/мин/год (W.A. Wilmer, 2003). При таком темпе снижения почечной функции маловероятно, что человек доживет до терминальной стадии поражения почек. Если скорость снижения СКФ будет составлять 5 мл/мин/год, то шансы дожить до терминальной почечной недостаточности значительно увеличиваются. Существуют факторы, которые значительно ускоряют угасание функции почек. Их можно разделить на связанные и не связанные с типом поражения почек (диабетическая нефропатия, поражение клубочков, поликистоз почек, поражение почек после трансплантации). Кроме того, выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы. К последним относятся африканская раса, низкий уровень СКФ при рождении (у недо­ношенных детей не успевает созреть достаточное количество нефронов), мужской пол, пожилой возраст. К факторам, на которые мы в силах повлиять, относятся АГ, протеинурия, низкий уровень альбумина в крови, гипергликемия, курение.

Контроль АД – ​необходимое условие лечения нефропатии любого происхождения. То, что по мере снижения АД замедляются темпы снижения СКФ, стало известно еще в 80-х годах прошлого века, когда стандартом лечения гипертензии были β-блокаторы и диуретики.

Сегодня же для контроля АД доступны более эффективные антигипертензивные средства, причем многие из них обладают еще и нефропротективными свойствами.

На сегодняшний день нет четкого понимания того, до какого уровня необходимо снижать АД, чтобы замедлить прогрессирование почечной дисфункции. Достаточно долго нефрологи использовали данные метаанализа, в котором было показано, что при уровне АД <130/85 мм рт. ст. скорость снижения СКФ оптимальна – ​2 мл/мин/год (G. Bakris, 2000). В исследовании ESCAPE более жесткий контроль АД у детей с поражением почек приводил к замедлению прогрессирования заболевания. Однако другие наблюдения опровергали это.

Так, в исследовании AASK не наблюдали достоверной разницы между группой интенсивного контроля АД и стандартного лечения по частоте развития общей конечной точки (терминальная почечная недостаточность, удвоение уровня креатинина, гемодиализ) у афроамериканцев с недиабетическим поражением почек. Только при наличии протеинурии появлялась разница в пользу более интенсивного контроля АД. При поликистозе двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) не влияла на скорость снижения СКФ, несмотря на лучший контроль АД (R.W. Schrier, 2014). В исследовании SPRINT стремление достигнуть целевого уровня систолического АД <120 мм рт. ст. не сопровождалось уменьшением развития почечных событий у гипертоников с исходной ХБП, а у пациентов без исходной ХБП, напротив, способствовало увеличению частоты случаев снижения СКФ >30% (The SPRINT research group, 2015).

В действующих рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с АГ (2013) принят единый целевой уровень систолического АД, к которому следует стремиться у всех пациентов – ​<140 мм рт. ст., в том числе при наличии ХБП (класс рекомендации IIa, уровень доказательств В). При наличии явной протеинурии можно рассмотреть более низкий целевой уровень – ​<130 мм рт. ст. при условии контроля СКФ (класс рекомендации IIb, уровень доказательств В).

В большинстве схем лечения больных с АГ и ХБП обязательным компонентом является один из блокаторов РАС – ​ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), которые согласно данным многочисленных исследований оказывают благоприятное влияние на функцию почек и уменьшают альбуминурию. Двойная блокада РАС комбинацией ингибитора АПФ и БРА или этих препаратов с ингибитором ренина, несмотря на более выраженную способность уменьшать выведение белка с мочой, не рекомендуется для рутинного применения в связи с опасностью острого повреждения почек и отсутствием преимуществ по влиянию на конечные точки.

Современные рекомендации по выбору антигипертензивных препаратов первой линии у пациентов с разными типами ХБП, которые изложены в консенсусных документах нефрологических и кардиологических обществ, можно представить следующим образом:

– при диабетической нефропатии рекомендован один из блокаторов РАС – ​ингибитор АПФ или БРА;
– при недиабетическом поражении почек с признаками хронической почечной недостаточности первую линию терапии составляют ингибиторы АПФ, поскольку большинство исследований у этой категории больных проводились с ними. В случае непереносимости ингибитора АПФ альтернативой является БРА;
– при недиабетическом поражении почек без признаков почечной недостаточности могут применяться любые антигипертензивные препараты первой линии, которые позволяют достигать целевого АД;
– у пациентов с посттрансплантационным поражением почек также могут применяться любые антигипертензивные препараты, поскольку не существует доказательств преимущества каких-либо из них.

! В большинстве руководств ингибиторы АПФ и БРА (сартаны) считаются эквивалентными препаратами. Однако в ряде случаев сартаны могут иметь преимущество. Это связано с их лучшей переносимостью и меньшей частотой побочных эффектов (в том числе гиперкалиемии), высокой антигипертензивной эффективностью и оптимальным фармакокинетическим профилем – ​сартаны выводятся преимущественно через печень, поэтому безопасно могут назначаться при любых уровнях СКФ без коррекции дозы.

Один из последних представителей класса – ​азилсар­тана медоксомил (Эдарби) – ​отличается наиболее стойкой связью с рецепторами к ангиотензину ІІ 1 типа и наиболее медленной диссоциацией комплекса блокатор/АТ 1-рецептор (М. Ojima et al., 2011), что и определяет длительность и стабильность антигипертензивного эффекта. Он не уступает, а в некоторых случаях и превосходит таковой у других сартанов и ингибиторов АПФ. Так, в одном из исследований установлено, что терапия азилсартаном приводит к более значительному снижению АД через 6 нед, чем терапия валсартаном или олмесартаном (W.B. White, 2011).

В контексте проблемы коморбидности ХБП и АГ важно, что азилсартан повышает солевую чувствительность (увеличивает экскрецию натрия), причем этот эффект выражен в большей степени, чем у кандесартана, что было установлено в экспериментальном исследовании у животных с субтотальной нефрэктомией (M. Hatanaka et al., 2016). K. Kusumoto и соавт. (2011) показали, что перевод пациентов с нефропатией с терапии олмесартаном на прием азилсартана способствует дополнительному уменьшению выраженности протеинурии.

Важно, что пациенты с любой степенью хронической почечной недостаточности не нуждаются в коррекции дозы азилсартана, поскольку снижение СКФ не влияет на его фармакокинетику (R. Preston et al., 2013). В исследовании T. Kusuyama и соавт. (2014) показано, что азилсартан более эффективен в снижении АД по сравнению с другими БРА у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Даже при критически сниженной функции почек азилсартан обеспечивал снижение систолического АД в среднем до 131,3 мм рт. ст., что практически соответствует жесткому целевому уровню.

Увеличение потребления глюкозы инсулиночувствительными тканями у больных сахарным диабетом является дополнительным метаболическим преимуществом этого БРА (M. Iwai et al., 2007).

Учитывая взаимоотягощающие патофизиологические взаимосвязи АГ и ХБП, для достижения целевого АД, как правило, необходимо использовать рациональные комбинации с учетом фармакокинетики и влияния препаратов на функцию почек. Другие антигипертензивные препараты, которые способствуют достижению и поддержанию целевого АД у пациентов с ХБП в комбинации с блокатором РАС, – ​это диуретики, β-блокаторы и антагонисты кальция. Преимущество принадлежит фиксированным комбинациям, поскольку упрощение режима терапии способствует повышению приверженности больных к лечению.

Тиазидные (гидрохлортиазид) и тиазидоподобные (хлорталидон, индапамид) диуретики чаще всего применяются как второй компонент фиксированной комбинации при лечении АГ у пациентов с сохранной и умеренно сниженной СКФ, однако между ними есть существенные различия. Тиазидоподобные диуретики обладают более благоприятным метаболическим профилем по сравнению с гидрохлортиазидом. В метаанализе при сравнении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков показано, что последние лучше снижают и систолическое, и диастолическое АД (L. Wenjing et al., 2017). Гипотензивный эффект хлорталидона выражен в 1,5-2 раза сильнее, чем у гидро­хлортиазида в одинаковых дозах. У хлорталидона намного больше длительность действия – ​48-72 ч против 16-24 ч у гидрохлортиазида. Но самое главное, что для хлорталидона существует доказательная база влияния на клинические конечные точки.

В большое ретроспективное исследование MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention) были включены 12 866 мужчин в возрасте 35-57 лет с высоким риском ишемической болезни сердца, у которых терапию начинали с высоких доз (50 или 100 мг) гидро­хлортиазида или хлорталидона. При необходимости присоединяли второй антигипертензивный препарат для достижения целевого диастолического АД <90 мм рт. ст. В результате было показано, что хлорталидон достоверно более выражено уменьшал частоту инфаркта миокарда, стенокардии и потребность в реваскуляризации миокарда, а также снижал смертность по сравнению с гидрохлортиазидом (M.P. Dorsh et al., 2011).

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном 10-недельном исследовании ІІІ фазы изучался вопрос, какой из диуретиков в комбинации с азилсартаном обеспечивает лучшие результаты лечения АГ. Сравнивали антигипертензивный эффект комбинаций азилсартан 40 мг + хлорталидон 25 мг и азилсартан 40 мг + гидрохлортиазид 25 мг у пациентов с АГ ІІ стадии (n=609). Целевой уровень АД на фоне первой комбинации достигался через 6 нед у 64,1% пациентов, а на фоне второй – ​у 45,9%. Через 10 нед после титрования дозы показатели терапевтического ответа составили 71,5 и 62,3% соответственно (G. Bakris et al., 2012).

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы у пациентов с АГ 2 степени сравнивали фиксированную комбинацию азилсартан + хлорталидон (с быстрой титрацией до высоких доз 40/25 или 80/25 мг) и фиксированную комбинацию олмесартан + гидрохлортиазид в максимальных дозах 40/25 мг. В первой группе среднее снижение клинического систолического АД составило -42,5 мм рт. ст. против -37,1 в группе пациентов, которые получали комбинацию с олмесартаном (различия достоверны; р<0,001). Достижение целевого АД (<130/80 мм рт. ст.) на фоне приема первой комбинации наблюдалось в 56,1% случаев, а на фоне второй комбинации – ​в 41% случаев (W.C. Cushman et al., 2012).

! Таким образом, фиксированная комбинация азилсартана и хлорталидона (ЭдарбиКлор) обладает рядом преимуществ при лечении пациентов с АГ и ХБП:
1) оба компонента препарата не требуют коррекции доз при сниженной СКФ;
2) оба компонента препарата доказали эффективность и безопасность при ХБП и способны замедлять прогрессирование поражения почек;
3) получены прямые доказательства превосходства Эдарби­Клор над другими фиксированными комбинациями БРА и диуретика в отношении достижения целевого уровня АД.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Статья печатается при содействии ООО «Такеда Украина».

UA/AZI/1117/0035

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (54) листопад 2017 р.