Антибіотикотерапія інфекцій органів дихання у дітей: у фокусі уваги – ​проблема антибіотикорезистентності

Стаття у форматі PDF.

За матеріалами Сідельниковських читань (20-22 вересня 2017 р.,

м. Полтава)

На науковому симпозіумі «Оптимізація антимікробної терапії респіраторних інфекцій у дітей», який був проведений у рамках XIX Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії» (­20-22 вересня 2017 р., м. Полтава), доповідь «Сучасний досвід антибіотикотерапії інфекцій органів дихання у дітей: у фокусі уваги – ​проблема антибіотико­резистентності» представив професор кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, доктор медичних наук Сергій Петрович Кривопустов.

Проблема розвитку стійкості мікроорганізмів до антибіотиків – ​глобальна та вкрай актуальна. «Парадокс антибіотиків: як чудо-ліки знищують диво» – ​під такою назвою видано книгу Стюарта Леві у 1992 році. Про ризик розвитку антибіотикорезистентності зазначав ще у 1945 році cер Александер Флемінг у своїй Нобелевській лекції, розглядаючи стійкість стрептокока до пеніциліну.

У 20-му виданні Nelson Textbook of Pediatrics 2016 року звернено увагу на те, що «резистентність пневмокока до протимікробних засобів є серйозною проблемою охорони здоров’я, а 15-30% ізолятів пневмокока є мультирезистентними, тобто стійкими до ≥3 класів антибіотиків». Streptococcus pneumoniae розвинули резистентність до препаратів груп пеніциліну та еритроміцину, а внаслідок інфекцій, спричинених резистентними S. pneumoniae, щороку помирають приблизно 7 тис. осіб (CDC, 2013).

Згідно з класифікацією Центрів з контролю та профілактики захворювань США (CDC, 2013) збудники інфекційних хвороб поділяють на ті, які:
•    несуть невідкладну загрозу (urgent);
•    несуть серйозну загрозу (serious);
•    мають третій клас загрози (concerning threats).

До збудників, які несуть серйозну загрозу, належать, зокрема, резистентні S. pneumoniae. Поза сумнівом, дуже важливе значення мають місцеві мікробіологічні дані (G. Karam et al., 2016).

За оцінками Jim O’Neill (The Review on Antimicrobial Resistance, 2014), близько 700 тис. осіб щороку помирають від інфекційних хвороб, збудники яких є резистентними до анти­біо­тиків, а за умови, якщо наявна тенденція зберігатиметься, антибіотикорезистентність до 2050 року спричинятиме смерть близько 10 млн осіб щороку.

У Глобальному плані дій щодо стійкості до протимікробних препаратів, затвердженому Всесвітньою асамблеєю охорони здоров’я у 2015 році, 4-те завдання полягає в оптимізації використання таких препаратів. Європейський центр з контролю та профілактики захворювань (ECDC) у липні 2017 р. опублікував дані проекту «Антимікробна резистентність і причини нераціонального використання антибіотиків» (ARNA): у країнах Європейського Союзу 7% усіх антибіотиків, які застосовувалися в 2016 р., приймали без рецепта, мається на увазі і продаж без рецепта, і використання залишку антибіотика після попереднього курсу лікування. Національний план дій США щодо боротьби з бактеріями, стійкими до антибіотиків, має на меті до 2020 р. скоротити недоцільне призначення антибіотиків на амбулаторному етапі на 50% (K.E. Fleming-Dutra et al., 2016).

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) у лютому 2017 р. опублікувала перелік патогенних мікроорганізмів, які становлять загрозу для людства та які насамперед слід враховувати при створенні нових антибіотиків. Так, зокрема, до критично високого рівня пріоритетності віднесена карбапенем­резистентна Pseudomonas aeruginosa, до високого рівня – ​ванкоміцинрезистентний Enterococcus faecium, до середнього рівня пріоритетності – ​пеніцилінрезистентні S. pneumoniae, ампіцилінрезистентні Haemophilus influenzae.

Загальновідомим є відкриття теїксобактину, котрий вироб­ляє ґрунтова бактерія Eleftheria terrae з класу β-протеобактерій (L.L. Ling et al., 2015). Однак слід пам’ятати, що теїксобактин активний проти грампозитивних (наприклад, метицилін-­резистентного Staphylococcus aureus – ​MRSA), але не грамнегативних бактерій через наявність у них ще й зовнішньої мембрани. До речі, в переліку «пріоритетних» патогенів ВООЗ 2017 року, які передусім необхідно враховувати при створенні нових антибіотиків, особливу увагу приділено саме грамнегативним збудникам, які мають мультирезистентність.

При виборі стартової антибіотикотерапії інфекцій органів дихання у дітей допомагає той факт, що етіологія цих захворювань здебільшого є передбачуваною: насамперед це S. pneumoniae, H. influenzae та Moraxella catarrhalis. При цьому важливо пам’ятати про важливу роль профілактичних заходів, зокрема вакцинації проти S. pneumonia, H. influenzae типу В.

У терапії інфекцій органів дихання у дітей провідне місце належить β-лактамним антибіотикам – ​препаратам групи пеніциліну, цефалоспорину, карбапенему, які призначають за відповідними показаннями.

Зокрема, цефалоспорини достатньо широко викорис­товують, однак слід пам’ятати, в яких випадках їх не слід ­застосовувати. Для цього iснує акронiм – ​Lame, ​тому що ­препарати цієї групи не є активними проти Listeria, Atypicals (Mycoplasma і Chlamydia), MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – ​метицилінрезистентного золотистого стафілокока, крім препаратів V покоління) та Enterococci.

З 5 поколінь цефалоспоринів три випускаються і в парентереральній, і в пероральній формах. Існує досвід використання в педіатрії перорального цефалоспорину III покоління цефподоксиму проксетилу. У 20-му виданні Nelson Text book of Pediatrics зазначено, що цефподоксим зазвичай використовується в амбулаторній практиці при синопульмонарних інфекціях та середньому отиті (M.R. Schleiss, 2016).

З 2006 року накопичується досвід застосування препарату Цефодокс у формі таблеток по 100 мг та 200 мг цефподоксиму проксетилу та у формі суспензії (5 мл містить 50 мг або 100 мг цефподоксиму проксетилу). Внаслідок того, що цефподоксиму проксетил є високогідрофобним, він повільно розчиняється і має низьку біодоступність, а отже, необхідні спеціальні допоміжні речовини для поліпшення розчинення. Тому у складі Цефодоксу є компоненти, які посилюють розчинність, підвищують біодоступність цефподоксиму проксетилу (гідроксипропілцелюлоза та ін.).

Розглянемо міжнародні рекомендації та приклади лікування бактеріальних інфекцій органів дихання у дітей.
Так, при виборі стартової антибіотикотерапії гострого бактеріального риносинуситу важливо пам’ятати про основні етіологічні чинники захворювання: близько 30% – S. pneumoniae, 20% – нетипові H. influenzae та 20% – M. catarrhalis, причому приблизно 50% H. influenzae і 100% M. catarrhalis є β-лактамазопозитивними, а приблизно 25% S. pneumoniae можуть бути стійкими до пеніциліну.

Початкову терапію амоксициліном рекомендовано більшості дітей з нетяжким синуситом, а у разі алергії на пеніцилін призначають цефалоспорини, зокрема цефподоксим. Азитроміцин і триметоприм/сульфаметоксазол не показані до застосування через високу резистентність збудникiв до них. За наявності факторів ризику (антибіотикотерапія 1-3 міс тому, відвідування дитячої дошкільної установи, вік молодше 2 років), при резистентних штамах, відсутності терапевтичного ефекту амоксициліну протягом 72 год, тяжкому синуситі рекомендована висока доза амоксициліну в комбінації з клавуланатом. У разі блювання, недостатнього комплаєнсу застосовують цефтріаксон (D.E. Pappas, J.O. Hendley, 2016).

Слід зазначити, що чутливість S. pneumoniae до цефдиніру, цефподоксиму та цефуроксиму становить від 60 до 75%, а чутливість H. influenzae до них – ​від 85 до 100% (American Academy of Pediatrics; E.R. Wald et al., 2013). Американське товариство з інфекційних захворювань (IDSA) також зазначає про важливу роль цефподоксиму в лікуванні гострого бактеріального риносинуситу, зокрема в комбінації з кліндаміцином (A.W. Chow et al., 2012).

У терапії гострого бактеріального риносинуситу слід надавати перевагу цефподоксиму у разі, якщо є: алергія на β-лактами (крім гіперчутливості I типу); підозра на наявність резистентних збудників (насамперед грамнегативних); погіршення або відсутність покращення через 3 доби від початку лікування (T.M. Woo, 2017). Тривалість лікування дітей становить 10-14 діб (A.W. Chow et al., 2012), при цьому слід пам’ятати про важливість ерадикації збудника.

У лікуванні негоспітальної пневмонії у дітей орієнтуються на керівництво The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America (2011). Так, амоксицилін слід застосовувати як терапію першої лінії в належним чином імунізованих дітей з легкою та середньотяжкою пневмонією при підозрі на бактеріальну етіологію.

Дітям з історією нетяжкої алергічної реакції на амоксицилін призначають оральний цефалоспорин, який є активним проти S. pneumoniae, наприклад цефподоксим. При збудниках, які продукують β-лактамази, – ​амоксицилін клавуланат або цефалоспорин II покоління (цефуроксим) або III покоління (наприклад, цефподоксим). При атипових збудниках для лікування дітей, насамперед шкільного віку, в тому числі госпіталізованих, застосовують макроліди (азитроміцин) у поєднанні з β-лактамними антибіотиками (J.S. Bradley et al., 2011).

Госпіталізованим дітям призначають ампіцилін або пеніцилін G, якщо вони повністю імунізовані, якщо MICs пеніциліну для S. pneumoniae ≤2 lg/mL. Якщо епідеміологічні дані вказують на резистентність S. pneumoniae (MICs ≤4.0 lg/mL) – ​цефтріаксон. Емпірична терапія парентеральним цефалоспорином III покоління (цефтріаксоном, цефотаксимом) рекомендована для дітей, які не повністю імунізовані (J.S. Bradley et al., 2011).

Застосовуючи цефподоксим у лікуванні пневмонії, слід ураховувати дані C. Muller-Serieys та співавт. (1992) про те, що його концентрація в паренхімі легень через 6 год після прийому або дорівнює, або є вищою MIC для 90% штамів більшості мікроорганізмів. Про це зазначено у Кокранівському огляді R. Lodha (2013), це підтверджують результати зарубіжних та вітчизняних досліджень, зокрема багатоцентрового дослідження «Цеф-Просто» (2011).

У районах без істотного високого рівня стійкості S. pneumoniae до пеніциліну для лікування дітей, які повністю вакциновані проти H. influenzae типу B та S. pneumoniae і не є тяжкохворими, слід використовувати ампіцилін або пеніцилін G. Однак дітям, які не відповідають цим критеріям, слід призначати цефтріаксон або цефотаксим. Окрім цього, якщо клінічні дані вказують на стафілококову пневмонію, до схеми лікування слід включати ванкоміцин або кліндаміцин (M.S. Kelly, J.Th. Sandora, 2016). Застовуючи цефтріаксон або цефотаксим як стартову терапію пневмонії, доцільно більш широко використовувати можливості ступінчатої антибіотикотерапії – ​step-down терапії.

За даними N.S. Scheinfeld та співавт. (2016), Intravenous-to-Oral Switch терапію можна застосовувати у 40-50% усіх паці­єнтів. Про доцільність ступінчатої антибіотикотерапії при поза­лікарняній пневмонії у дітей зазначають, зокрема, S. In-iw та співавт. (2015), S.S. Shah (2016). Це може бути перехід від внут­рішньовенного введення цефалоспорину III покоління (цеф­тріаксону або цефотаксиму) до його перорального прийому (наприклад, прийому цефподоксиму проксетилу у формі суспензії або таблеток). Отже, цефподоксим у терапії пневмонії у дітей має бути в фокусі уваги педіатра не лише як пероральний засіб лікування, а й як другий крок ступінчатої терапії.

У виборі антибіотикотерапії гострого середнього отиту у дітей слід враховувати рекомендації Американської академії педіатрів (AAP; A.S. Lieberthal et al., 2013). Провідне місце у стартовому емпіричному лікуванні займають амінопеніциліни, у тому числі захищені.

Кокранівський огляд R.P. Venekamp та співавт. (2015) підкреслює особливо важливу роль антибіотикотерапії в лікуванні гострого середнього отиту у дітей молодше 2 років з білатеральним отитом та отореєю.

Враховуючи основні етіологічні фактори гострого серед­нього отиту у дітей – ​S. pneumoniae, нетипові H. influenzae та M. catar­rhalis (поширеність основних збудників змінилася з використанням вакцинації), у 20-му виданні Nelson Text book of Pediatrics зазначено таке.

Амоксицилін залишається препаратом першого вибору для лікування неускладнених отитів. Резистентність збудників інфекційних хвороб до антибіотиків у різних країнах різниться, у США приблизно 40% штамів нетипових H. influenzae і майже всі штами M. catarrhalis є стійкими до амінопеніцилінів, а приблизно 50% штамів S. pneumoniae є пеніцилін-нечутливими. Резистентність збудників до макролідів, у тому числі азитроміцину та кларитроміцину, стрімко зростає (J.E. Kerschner, D. Preciado, 2016).

Цефподоксим має важливе значення для лікування гострого середнього отиту, якщо дитина приймала амоксицилін протягом останніх 30 днів, при алергії на пеніциліни або підозрі на наявність стійких до β-лактамних антибіотиків H. influenzae та M. catarrhalis (T.M. Woo, 2017).

Ефективність цефподоксиму в лікуванні гострого середнього отиту у дітей підтверджують результати сучасних дослідженнях, зокрема M.H. El-Shabrawi (2016); A. Ghosh, S. Chatterjee (2017).

Тривалість лікування гострого середнього отиту у дітей до 2 років або з тяжким перебігом має становити 10 діб, у дітей віком 2-5 років з легким або середньотяжким перебігом – ​7 діб, у дітей старше 6 років з легким або середньотяжким перебігом – ​5-7 діб (A.S. Lieberthal et al., 2013; T.M. Woo, 2017). При цьому слід пам’ятати про важливість ерадикації збудника. Якщо порівняти стандартне лікування, тривалість якого становить 10 днів, та менш тривалу терапію у вигляді 5-денного курсу у дітей віком від 6 до 23 місяців з гострим середнім отитом, то остання забезпечує менш сприятливі результати. Крім того, як зазначає A. Hoberman (2016), ні частота побічних явищ, ні виникнення резистентності до антимікробного препарату не є нижчими при призначенні більш короткого курсу.

Загалом цефподоксиму проксетил (Цефодокс) займає важливе місце в антимікробній терапії бактеріальних інфекцій дихальних шляхів у дітей, як верхніх, так і нижніх. Цей пероральний цефалоспорин III покоління завдяки відповідним фармакокінетичним властивостям впливає на основні збудники цих хвороб – ​S. pneumoniae, H. influenzae та M. catarrhalis. Цефодокс містить спеціальні допоміжні речовини, які поліпшують його біодоступність. Препарат доцільно використовувати у складі ступінчатої антибіотикотерапії, зокрема при пневмонії. Як проліки Цефодокс сприяє мінімізації ризику розвитку антибіотикасоційованої діареї. Проведено відповідні клінічні дослідження, а також накопичено власний багаторічний досвід його використання в амбулаторному та стаціонарному лікуванні дітей.

Тематичний номер «Педіатрія» №4 (43), грудень 2017 р.