Двойная бронходилатация при ХОЗЛ: эффективность и перспективы применения

Статья в формате PDF

19 октября в Киеве, в рамках XI Национального астма-конгресса (далее – ​Конгресс), состоялась научно-практическая конференция «Целевое применение современных возможностей диагностики и лечения в эффективном ведении бронхообструктивных заболеваний в общей специализированной медицинской практике». Ключевой частью мероприятия были доклады авторитетных профильных специалистов. Особое внимание в своих выступлениях спикеры уделили инновационным препаратам, используемым для базисной терапии хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), в частности фиксированной комбинации длительно действующих β2-агониста индакатерола и М-холинолитика гликопиррония.

В рамках Конгресса состоялся симпозиум ­«Рациональность двойной бронходилатации с точки зрения современных рекомендаций и ежедневной клинической практики» при поддержке компании «Новартис», в портфеле продуктов которой современная фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний представлена препаратом Ультибро Бризхайлер.

О возможностях и перспективах применения фиксированной комбинации индакатерол/гликопир­роний, ос­но­ванных на обширной доказательной базе, рассказала член-­кор­рес­пон­дент НАМН Укра­ины, ректор Днепропетровской медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Перцева.

– Рекомендации GOLD-2017 года содержат изменения, касающиеся терапии первого выбора при ХОЗЛ, особенно для групп B, C и D. С этой целью предлагается новая лечебная опция: фиксированные комбинации β₂-агонистов длительного действия (БАДД) с М-холинолитиками длительного действия (МХДД). В клинической практике эта опция используется относительно недавно, однако в большинстве исследований, где изучалась эффективность фиксированных комбинаций БАДД/МХДД, были получены результаты, доказывающие их безусловное превосходство по сравнению с терапией монокомпонентами, обладающими бронходилатационным действием.

Мировой фармацевтический рынок предлагает ряд фиксированных комбинаций БАДД/МХДД, которые можно применять совместно с помощью одного ингалятора: индакатерол/гликопирроний, умеклидиний/вилантерол, олодатерол/тиотропий, аклидиний/формотерол и формотерол/гликопирролат. Одной из наиболее обширных доказательных баз среди комбинаций БАДД/МХДД на сегодняшний день обладает индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер).

Масштабная программа IGNITE (Indacaterol and Glycopyrronium Bromide Clinical Studies) включает 12 завершенных клинических исследований с участием >11 тыс. пациентов с ХОЗЛ. Во всех наблюдениях фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний использовалась в виде однодозного порошкового ингалятора Бризхайлер 1 р/сут.

По результатам независимых исследований, проведенных в рамках программы IGNITE, комбинация индакатерол/гликопирроний продемонстрировала достоверные преимущества по сравнению с плацебо и традиционной терапией монокомпонентами или комбинацией БАДД/ИГКС.

В исследованиях SHINE, SPARK, BLAZE было показано значительное повышение качества жизни пациентов вследствие облегчения симптомов одышки по сравнению с монотерапией тиотропием, применением комбинации сальметерол/флутиказон (ILLUMINATE, FLAME) и монокомпонентами тиотропием и формотеролом (QUANTIFY).

Исследование SHINE продемонстрировало, что применение фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний приводило к ­достоверному улучшению транзиторного индекса одышки (TDI) по сравнению с плацебо и монотерапией бронхолитиками (тиотропий, гликопирроний, индакатерол) через 12 нед, а на фоне приема плацебо и тиотропия – ​через 26. Улучшение качества жизни пациентов (по сравнению с терапией плацебо и ­тиотропием), оцениваемое по шкале SGRQ, отмечалось на 26-й нед применения комбинации индакатерол/гликопирроний (E.D. Bateman et al., 2013).

Комбинация индакатерол/гликопирроний способствует значимому увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) по сравнению с монотерапией тиотропием (SHINE, SPARK, BRIGHT), применением комбинации сальметерол/флутиказон (ILLUMINATE, FLAME, LANTERN) и приемом тиотропия и формотерола (QUANTIFY).

Учитывая, что смертность от обострений ХОЗЛ превышает таковую при инфаркте миокарда, возможность профилактики обострений с помощью терапии комбинацией индакатерол/гликопирроний приобретает для пациентов ­необычайно важное значение. В сравнительном исследовании FLAME изу­чалась эффективность комбинации индакатерол/гликопирроний в отношении снижения частоты обострений ХОЗЛ (75% пациентов ­относились к группе D). Результаты исследования показали достоверное (р=0,0003) снижение числа обострений по сравнению с использованием комбинации сальметерол/флутиказон на 11% (J.A. Wedzicha et al., 2016).

Как показало рандомизированное исследование LANTERN, у пациентов высокого риска (II и III стадии заболевания согласно классификации GOLD с частыми обострениями в анамнезе) при лечении комбинацией индакатерол/гликопирроний на 31% снижается риск и на 35% продлевается время до наступления среднетяжелых и тяжелых обострений по сравнению с комбинацией сальметерол/флутиказон (N. Zhong et al., 2015).

Исходя из вышеизложенного можно сделать следующие выводы:

1. Риск обострений является ключевым оценочным критерием в обновленных Рекомендациях GOLD‑2017.
2. Для большинства пациентов с выраженной симптоматикой независимо от риска обострений (группы B и D) в качестве препаратов первого выбора GOLD‑2017 рекомендуют комбинацию двух бронходилататоров (БАДД/МХДД).
3. Результаты исследований SPARK и FLAME четко демонстрируют преимущества комбинации индакатерол/гликопирроний в профилактике обострений по сравнению с БАДД/ИГКС.

Заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии с курсом профпатологии Ивано-Франковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Николай Николаевич Островский в своем выступлении подробно остановился на том, какое место занимает фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний в обновленных Рекомендациях GOLD‑2017.

– Главным изменением в обновленных ­Рекомендациях Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОЗЛ (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease) стал персонализированный подход к пациенту. А именно учет индивидуальных и клинических особенностей больного – ­​­фенотип ХОЗЛ: пол, возраст, отношение к курению, внешние факторы риска, наличие гиперинфляции, скорость падения ОФВ₁, ­сопутствующая патология, снижение толерантности к физическим нагрузкам, избыток или дефицит массы тела, склонность к обострениям, нарушения газообмена. Такой подход, соответственно, предполагает и персонализированный подбор терапии для выполнения задач, связанных с лечением ХОЗЛ.

Рекомендации GOLD‑2017, по сравнению с прошлогодней версией, предлагают:

• обновление определения ХОЗЛ;
• более персонализированный (индивидуальный) принцип оценки принадлежности к группам ABCD;
• новый алгоритм фармакологического лечения с возможностью эскалации или деэскалации терапии.

Определение ХОЗЛ в обновленных Рекомендациях GOLD существенно отличается от такового в предыдущей версии документа (табл. 1).

Так как обновленное определение ХОЗЛ учитывает поражение всего бронхиального дерева, необходимо подбирать терапию, которая будет воздействовать на рецепторы бронхов всех калибров и альвеол. Что касается стратификации пациентов по группам, оценка GOLD‑2016 базировалась на степени ограничения воздушного потока, симптомах, а также истории обострений. GOLD‑2017 предлагает индивидуальный принцип отнесения пациентов к группам «квадратов» ABCD, основанный только на оценке выраженности симптомов и истории обострений и не учитывающий данные спирометрии. Симптомы оцениваются с помощью опросников CAT или mMRC. Пример того, как определяется принадлежность того или иного пациента к группам ABCD, представлен в таблице 2.

За прошедший год у одного пациента обострений не было, у другого произошло 3 эпизода обострения. При этом оба пациента имеют ОФВ₁ <30% от должного. Согласно предыдущей классификации обоих пациентов следует отнести к группе GOLD D. Однако по новой классификации пациент с тремя обострениями будет отнесен к GOLD степень 4, группа D. Индивидуальный подход к фармакотерапии должен решать главную проблему – ​персистирующие обострения. Пациента без обострений следует отнести к GOLD степень 4, группа B. У такого пациента, помимо фармакотерапии и реабилитации, важным решением, с учетом тяжести симптомов и показателей спирометрии, может быть хирургический метод лечения.

Алгоритм фармакологического лечения с возможностью эскалации или деэскалации терапии по примеру бронхиальной астмы стал долгожданным нововведением GOLD‑2017. Смена подходов к лечению ХОЗЛ помогает более индивидуализированно достигать основных целей:

• облегчения симптомов;
• повышения толерантности к физическим нагрузкам;
• улучшения качества жизни;
• предупреждения прогрессирования заболевания;
• профилактики и лечения обострений;
• снижения уровня смертности.

Для каждой из групп ABCD предлагается новый алгоритм терапии.

Группа А. Всем больным этой группы должны назначаться бронходилататоры в зависимости от их влияния на одышку. Это могут быть препараты как короткого, так и ­длительного ­действия. Назначенное лечение необходимо продолжать, если наблюдается позитивное влияние на ­симптомы.

Группа В. Большинство пациентов этой группы – ​коморбидные, что дополняет и усиливает симптоматику, влияет на прогноз и требует дальнейшего обследования.

В качестве инициальной терапии следует выбрать бронходилататор длительного ­действия (БХДД). Доказательства относительно преимуществ того или иного класса БХДД в уменьшении симптомов у этой группы пациентов отсутствуют. Выбор между классами препаратов продиктован индивидуальным восприятием пациента и способностью облегчать симптомы.

Больным с персистирующей одышкой, получающим монотерапию, рекомендован прием двух бронходилататоров. У пациентов с тяжелой одышкой 2 бронходилататора могут рассматриваться в качестве начальной терапии. Если добавление второго бронходилататора не привело к уменьшению симптомов, следует вернуться к монотерапии.

Группа С. В двух прямых сравнительных исследованиях (C. Vogelmeier et al., 2014; M.L. Decreamer et al., 2013) МХДД лучше предупреждал обострения, чем БАДД. Следовательно, в этой группе рекомендовано начинать терапию с МХДД. Лечение должно начинаться с монотерапии бронходилататором. Пациенты с персистирующими обострениями могут получить преимущества от добавления второго бронхолитика или от комбинации БАДД/ИГКС (ингаляционные глюкокортикостероиды). Поскольку ИГКС у некоторых пациентов увеличивают риск развития пневмонии, препаратами первого выбора является комбинация БАДД/МХДД.

Группа D. Рекомендовано начать лечение с комбинации БАДД/МХДД, поскольку:

• БАДД/МХДД пациенты оценивали как более эффективное лечение по сравнению с монопрепаратами. Если для инициальной терапии выбран монобронходилататор, предпочтение отдают МХДД;
• БАДД/МХДД успешнее предупреждает обострения, чем БАДД/ИГКС, а также имеют преимущество в отношении влияния на конечные точки у пациентов группы D;
• прием ИГКС у пациентов группы D ассоциируется с высоким риском развития пневмоний;
• у некоторых пациентов в качестве первого выбора можно рассматривать комбинацию БАДД/ИГКС (больные с историей или признаками, указывающими на наличие оверлап-синдрома ACOS). Высокий уровень эозинофилов крови также может быть критерием выбора назначения ИГКС, однако этот вопрос остается пока дискутабельным.

У пациентов с обострениями, несмотря на лечение БАДД/МХДД, существуют альтернативные пути терапии:

• эскалация до БАДД/МХДД/ИГКС. При этом в настоящее время проводятся исследования, в которых сравнивается эффективность в профилактике обострений БАДД/МХДД и БАДД/МХДД/ИГКС;
• переключение на БАДД/ИГКС. Но доказательства преимущества указанной комбинации в предупреждении обострений в сравнении с БАДД/МХДД отсутствуют. Если терапия БАДД/ИГКС оказалась неэффективной, можно добавить МХДД.

Если у пациента на фоне приема БАДД/МХДД/ИГКС и далее отмечается обострение, необходимо в схему терапии включить либо рофлумиласт (у пациентов с ОФВ₁ ≤50% от должного и хроническим бронхитом, в частности в случае минимум одной госпитализации в связи с обострением за прошедший год), либо макролид (больным, которые в прошлом курили).

GOLD‑2017 рекомендует для пациентов групп В, С и D двойную бронходилатацию с помощью комбинации БАДД/МХДД. В большом количестве клинических исследований фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер) продемонстрировала целый ряд преимуществ в устранении симптомов и предупреждении обострений. Так, по данным Bateman и соавт. (2013), индакатерол/­гликопирроний более выраженно, по ­сравнению с монотерапией, уменьшает одышку на 12-й неделе. Уменьшение одышки на 12-й и 26-й неделе (по сравнению с комбинацией сальметерол/флутиказон) обнаружили в ходе своего исследования Vogelmeier и соавт. (2013). Также было доказано, что большее количество пациентов отмечает значимое облегчение симптомов одышки во время приема комбинации индакатерол/гликопирроний по сравнению с комбинацией тиотропий + формотерол (R. Buhl, C. Gessner, W. Schuermann et al., 2015). В известном исследовании LANTERN было доказано, что у пациентов со стадиями GOLD II и III индакатерол/гликопирроний на 31% уменьшает риск обострения и на 35% удлиняет время до наступления обострения в сравнении с комбинацией сальметерол/флутиказон (Zhong et al., 2015). Важным преимуществом препарата Ультибро Бризхайлер также является быстрое начало действия.

Таким образом, согласно Рекомендациям GOLD‑2017 Ультибро Бризхайлер является препаратом выбора:

• у впервые выявленных пациентов группы GOLD B с выраженными симптомами;
• пациентов группы GOLD B, которые, несмотря на монотерапию БАДД или МХДД, продолжают страдать выраженной одышкой;
• пациентов группы GOLD С с персистирующими обострениями, несмотря на прием МХДД;
• пациентов группы GOLD D в качестве стартовой терапии;
• пациентов, принимающих БАДД/ИГКС, с наличием выраженных симптомов и отсутствием показаний к ИГКС.

Вопросу перспектив применения современной фиксированной комбинации индака­терол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер) в профилактике обострений ХОЗЛ уделил внимание в своем докладе ведущий научный сотрудник ГУ «Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук Ярослав Александрович Дзюблик.

– Согласно GOLD‑2017 основным фактором прогрессирования ХОЗЛ является обострение. Наличие в анамнезе одного обострения служит предиктором дальнейшего развития заболевания, ухудшения состояния и снижения качества жизни пациента. Было установлено, что при частых обострениях на протяжении четырех лет больной ХОЗЛ утрачивает не менее 25% ОФВ₁. Также было доказано, что среднетяжелое или тяжелое обострение ХОЗЛ в 2 раза повышает риск инфаркта миокарда в течение 5 дней после события и в 1,5 раза – ​инсульта через 49 дней (G.C. Donaldson et al., 2010). Учитывая эти факторы, значение применения современной терапии ХОЗЛ у больных с высоким риском обострений трудно переоценить.

Таким пациентам обновленные Рекомендации GOLD‑2017 в качестве базисной терапии ХОЗЛ предлагают двойную бронходилатацию с использованием современных фиксированных комбинаций БАДД/МХДД (индакатерол/гликопирроний). Этот выбор фармакотерапии подтвержден большим количеством многолетних независимых исследований.

Преимущества комбинации индакатерол/гликопирроний были продемонстрированы в фундаментальном исследовании FLAME (2016), ставшем частью большой программы исследований препарата Ультибро Бризхайлер. Изначально конечной целью исследования было сравнение эффективности комбинаций индакатерол/гликопирроний и сальметерол/флутиказон в снижении частоты всех обострений ХОЗЛ. Полученные результаты оказались еще более обнадеживающими, поскольку комбинация индакатерол/гликопирроний продемонстрировала целый ряд дополнительных преимуществ, чрезвычайно перспективных в терапии ХОЗЛ.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании FLAME на протяжении 52 нед оценивалась эффективность комбинаций индакатерол/гликопирроний в дозе 110/50 мкг 1 ­р/сут и сальметерол/флутиказон в дозе 50/500 мкг 2 р/сут у 3362 ­пациентов из 40 стран. В течение 4 нед пациенты принимали тиотропий 18 мкг 1 р/сут. Со временем пациенты были рандомизированы на 2 группы: для терапии индакатерол/гликопирронием и для приема сальметерол/флутиказона.

Критериями включения в исследование FLAME были:

• возраст >40 лет;
• постбронходилатационный ОФВ₁≥25 и ≤60% от должного;
• оценка выраженности симптомов по шкале mMRC – ​≥2 балла;
• ≥1 задокументированного обострения ХОЗЛ, требующего назначения антибиотиков и/или системных ГКС на протяжении 1 года до рандомизации.

По критериям GOLD‑2014 75% пациентов относились к группе D. Регистрировались все обострения ХОЗЛ (ухудшение симптомов в течение ≥2 дней), показатели функции дыхания. Качество жизни оценивалось по стандартным ­опросникам. В конце 52-й недели результаты исследования FLAME показали, что:

• индакатерол/гликопирроний уменьшает частоту обострений ХОЗЛ в сравнении с ­сальметерол/флутиказоном (на 11% меньше общего числа случаев, на 17% – ​среднетяжелых и тяжелых, на 13% – ​тяжелых);
• индакатерол/гликопирроний продлевает время до первого обострения у пациентов с высоким риском (всех случаев обострений – ​на 16%, среднетяжелых – ​на 22%, тяжелых – ​на 19%);
• индакатерол/гликопирроний более значимо увеличивает показатель ОФВ₁;
• уменьшение частоты обострений в группе индакатерол/гликопирроний наблюдалось независимо от исходного уровня эозинофилов в крови;
• оба препарата имеют сопоставимый профиль безопасности, однако в группе индакатерол/гликопирроний зафиксировано достоверно меньшее число случаев развития пневмонии.

Таким образом, исследование FLAME убедительно продемонстрировало преимущества препарата Ультибро Бризхайлер в профилактике обострений ХОЗЛ. Открытые указанным исследованием перспективы существенно расширяют возможности адекватной бронходилатационной терапии у пациентов высокого риска.

Основной задачей фармакотерапии при ХОЗЛ является минимизация риска обострений, замедление прогрессирования ­заболевания и снижение уровня смертности пациентов. Новая фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхайлер) успешно снижает частоту обострений, обеспечивает длительную стабилизацию дыхательных путей, стойкое улучшение бронхиальной проходимости. Такое фармакологическое «стентирование» ­существенно повышает качество жизни больных ХОЗЛ.

Подготовила Наталия Позднякова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (41), грудень 2017 р.