0 %

Современная стратегия использования биологических маркеров в диагностике и стратификации пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью

23.01.2018

Сердечная недостаточность (СН) остается основной причиной преждевременной смерти и низкого качества жизни у пациентов с различными кардиоваскулярными заболеваниями. Современные клинические рекомендации по профилактике и лечению острой и хронической СН определяют биологические маркеры как довольно мощный инструмент для диагностики, стратификации риска и прогнозирования кли­ни­чес­ких исходов. Для этой цели наиболее часто используются натрий­уретические пептиды (НУП), галектин‑3, вы­со­ко­чувствительные сердечные тропонины и растворимый супрессор рецептора туморогенности‑2 (sST2). Тем не менее неясно, способны ли эти биомаркеры эквивалентно пред­сказать риск кардиоваскулярной смерти и связанных с СН исходов у пациентов с острой и хронической СН независимо от фенотипов последней.

СН – ​одна из важнейших причин преждевременной смерти у пациентов с верифицированным кардио­васкулярным заболеванием [1].

Распространенность СН проявляет устойчивую тенденцию к росту во всем мире, несмотря на очевидный прогресс в области профилактики и лечения кардиоваскулярного заболевания на протяжении двух последних десятилетий. Кроме того, формирование хронической СН характеризуется высоким уровнем ургентной госпитализации, сопряженной с серьезными финансовыми затратами для системы здравоохранения. Современные клинические рекомендации различных медицинских ассоциаций высокого уровня репутации придают большое значение совершенствованию методов ранней диагностики, профилактики и индивидуализированному лечению СН [2].

Предполагается, что биологические маркеры, отражающие различные патофизиологические стадии СН, сохраняют свое значение как мощный неинвазивный инструмент диагностики острой и хронической СН, стратификации пациентов в группы высокого риска возникновения и прогрессирования различных фенотипов СН, а также в качестве предиктора эффективности лечения [3, 4]. В настоящем обзоре рассматриваются место и роль различных подходов к диагностике, стратификации риска и индивидуализированной терапии пациентов с СН, основанных на измерении концентраций биомаркеров.

Традиционные биологические маркеры СН

К настоящему времени действующие клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC, 2016) [1] и объединенные рекомендации (2017) Американской коллегии кардио­логов (ACC), Американской ассоциации сердца (AHA), Американского общества по сердечной недостаточности (HFSA) [5] предполагают возможность использования в рутинной клинической практике весьма ограниченного круга биологических маркеров, благоприятно зарекомендовавших себя при проведении крупных рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с документированной СН или высоким риском ее манифестации (табл. 1). Фактически существуют доказательства улучшения уровня первичной диаг­ностики острой / остро декомпенсированной или хронической СН, повышения точности стратификации риска возникновения и/или прогрессирования миокардиальной дисфункции / хронической СН и улучшения клинических исходов в результате так называемой таргетной терапии СН независимо от ее этиологии, клинической формы или фенотипа (СН со сниженной / сохраненной / средней фракцией выброса – ФВ) при применении биомаркеров биомеханического стресса (НУП), миокардиального фиброза (галектин‑3, sST2 ) и миокардиального повреждения (высокочувствительные миокардиальные тропонины T/I) [5-7].

Тем не менее наибольший объем доказательств собран именно для уточнения диагноза острой СН, а также прогнозирования манифестации и прогрессирования хронической СН. Кроме того, большинство биологических маркеров, включая НУП, галектин‑3 и sST2, оказались достаточно надежным инструментом в оценке риска наступления неблагоприятных клинических исходов (в том числе смертельного) у пациентов с документированной хронической СН на различных этапах оказания медицинской помощи – как амбулаторном, так и стационарном [8]. В то же время опыт использования биомаркеров при остро декомпенсированной хронической СН не так высок, а их дополнительная предикторная ценность требует детального уточнения.

Натрийуретические пептиды

Большинство представителей семейства НУП (ПНУП, мозговой ПНУП и их неактивные предшест­венники: пропептиды NT-pro
ПНУП, NT-proМНУП, NT-среднерегионарный ПНУП), за исключением С-типа НУП (СНУП), являются биологическими маркерами биомеханического стресса. Они активно высвобождаются кардиомиоцитами в ответ на «перегрузку» объемом, миокардиальное повреждение, а также в результате воздействия ряда других факторов: ишемия/реперфузия/некроз, метаболическое токсическое повреждение, мембранная нестабильность, воспаление, облучение [9]. Несмотря на то что активная секреция ПНУП и МНУП осуществляется под воздействием одних и те же стимулов, активное высвобождение ПНУП из секреторных гранул кардиомиоцитов опосредуется в основном механическими (дилатация и гипертрофия предсердий и желудочков, повышение конечно-диастолического давления в желудочках сердца, легочная гипертензия), нейрогуморальными (ренин, норадреналин, ангиотензин‑2 и др.) факторами и ишемией/гипоксией. Секреция МНУП реализуется только через непосредственное повышение транскрипционного потенциала соответствующей мРНК. Напротив, CНУП секретируется активированными эндотелиоцитами и клетками капилляров клубочков почек в ответ на цитокиновую активацию или под воздействием эндотелийзависимых агонистов, таких как ацетилхолин. Роль D-типа НУП (DНУП), секретирующегося клетками тубулярного отдела нефрона, активно изучается.

Биологические эффекты ПНУП и МНУП обес­печиваются связыванием с соответствующими НУП рецепторами типа A. Последние широко экспрессированы на поверхности многих клеток, в том числе на клетках почек, надпочечников, в сердце, легких, эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, а также центральной нервной системе, и ассоциированы с цГМФ. ПНУП и МНУП ответственны за поддержание водно-электролитного гомеостаза, способствуют натрийурезу и диурезу, повышению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уменьшению объема циркулирующей плазмы, снижению симпатоадреналовой активности, уровня артериального давления, проявляя при этом прямой инотропный эффект. Кроме того, для НУП описаны антимитогенный и вазодилатирующий эффекты, антипролиферативная и иммуносупрессивная активность, а также способность ингибировать биологические эффекты эндотелина‑1 и альдостерона [10]. Физиологические характеристики наиболее важных представителей семейства НУП представлены в таблице 2.

Клиренс НУП осуществляется посредством двух основных механизмов: эндоцитозом с последующей лизосомальной деградацией, модулированной ­С-типом рецепторов к НУП, а также с помощью неспецифической мембран-ассоциированной нейтральной эндопептидазы (НЭП). NT-фрагмент МНУП имеет больший период полужизни, чем МНУП. Деградация NT-МНУП не связана непосредственно с активацией НЭП и может осуществляться другими менее изученными энзиматическими путями. В целом необходимо отметить, что клиренс НУП преимущественно осуществляется в печени, почках и легочной ткани (табл. 3).

Первоначально измерение циркулирующего уровня НУП было рекомендовано ESС и АHА в качестве дополнительного критерия для исключения острой или хронической СН, когда диагноз был неочевиден [1, 4, 5]. В дальнейшем мониторирование концентрации НУП, преимущественно МНУП и NT-proМНУП, оказалось полезным для стратификации пациентов в группу высокого риска возникновения и прогрессирования асимптомной миокардиальной дисфункции и СН, а также для оценки риска первичной/повторной госпитализации, смерти от всех причин и смерти в связи с прогрессированием СН [2].

Если отрицательная диагностическая ценность НУП для пациентов с подозрением на СН наиболее высока при гиперволемическом состоянии, то позитивная предсказующая ценность в отношении клинических исходов и кардиоваскулярной смерти для лиц с документированной СН демонстрирует наибольшую значимость при эуволемическом состоянии. Это положение нашло свое отражение в действующих рекомендациях ESС (2016) и АСС/AHA/HFSA (2017) [1, 5].

Таким образом, для исключения острой СН наи­более ценными оказываются нормальные или близкие к нормальным концентрации НУП. Напротив, для прогнозирования клинических исходов циркулирующий пул НУП всегда должен превышать верхний квартиль «серой зоны», а именно >100 пг/мл для МНУП и >250 пг/мл для NT-proМНУП. При этом высокая биологическая вариабельность обоих пеп­тидов исключает возможность прогнозирования риска манифестации различных фенотипов хронической СН. Тем не менее результаты недавно завершенного исследования STOP-HF (The St. Vincent’s Screening to Prevent Heart Failure) [3] убедительно продемонстрировали, что измерение плазменной концентрации МНУП у асимптомных пациентов с высоким риском возникновения миокардиальной дисфункции является эффективным методом прогнозирования манифестации СН независимо от состояния релаксационной и контрактильной функции миокарда.

На практике следует иметь в виду, что вследствие существенных различий в клиренсе НУП их диагностическая ценность у женщин, пациентов пожилого и старческого возраста, лиц с избыточной массой тела, ожирением, сниженной СКФ ограничена. Действительно, у пациентов с ожирением и СН измеряются более низкие уровни НУП, чем у пациентов без указанных метаболических нарушений.

Напротив, у лиц пожилого и старческого возраста даже при отсутствии СН плазменные уровни ПНУП и МНУП часто детектируются в пределах «серой зоны», затрудняющей интерпретацию теста [10]. Основные причины изменений плазменных концентраций НУП представлены в таблице 4.

В целом НУП рассматриваются как наиболее экономически доступный способ биомаркерной идентификации индивидуального риска у широкого круга пациентов с документированной СН и высоким риском ее возникновения [4, 5].

Биомаркеры миокардиального фиброза

Галектин‑3
Галектин‑3 представляет собой растворимый β-галактозидсвязанный протеин, который активно секретируется активированными мононуклеарами/фагоцитами вследствие активации провоспалительными цитокинами. Главной биологической ролью галектина‑3 является активация фибробластов для последующего синтеза коллагена [11]. Галектин‑3 обладает способностью к распознаванию молекул углеводов и коллагенподобных доменов, что позволяет взаимодействовать с широким спектром внеклеточных матриксных протеинов, сахаров,

N-ацетиллактозов, а также негликолизированных молекул, таких как мембран-ассоциированные (CD11b/CD18 макрофагов) и внеклеточные рецепторы (коллаген IV типа). Кроме того, галектин‑3 преимущественно связывает матриксные гликолизированные протеины, включая ламинин, фибронектин и тенасцин [12].

Галектин‑3 экспрессируется на поверхности мембран макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов, мастоцитов, а также идентифицируется в составе тканей легких, селезенки, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, мочеточников, яичников. В физиологических условиях содержание последнего в почках, сердце, мозге, поджелудочной железе и печени минимально [10].

При СН галектин‑3, вероятно, является интегральным протеином, обеспечивающим взаимодействие различных индукторов кардиоваскулярного ремоделирования, в частности, таких как трансформирующий фактор роста-β, интерферон-γ, ангиотензин‑2 и альдостерон [13]. Получены данные о способности галектина‑3 регулировать интенсивность апоптоза и накопления внеклеточного матрикса в различных тканях за счет активации фибробластов, миофибробластов и макрофагов, а также принимать участие в гликации внутриклеточных протеинов. Установлено, что внутриклеточные эффекты галектина‑3 опо­средуются тетрапептидом N-ацетил-Ser-Asp-Lys-Pro (ас-SDKP), который деградирует при непосредственном участии ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Предполагают, что позитивное влияние ингибиторов АПФ в отношении реверсии кардиоваскулярного ремоделирования и гипертрофии миокарда в частности могут быть обусловлены снижением экспрессии ac-SDKP как вторичного мессенджера галектина‑3. Более того, за счет супрессии накопления конечных продуктов гликации внутриклеточных протеинов путем снижения экспрессии тетрапептида ac-SDKP ингибиторы АПФ способны оказывать благо­приятное влияние в отношении «жесткости» сосудистой стенки [11].

Предшествующие доклинические и клинические исследования продемонстрировали центральную роль галектина‑3 в прогрессировании внеклеточного ремоделирования и накоплении экстрацеллюлярного матрикса, способствующих фиброзу и нарушению глобальной контрактильной и релаксационной способности миокарда, сопровождающихся повышением аритмогенной активности и дилатацией полос­тей сердца [13-16].

Повышение экспрессии галектина‑3 обнаруживается при острой / остро декомпенсированной и хронической СН независимо от ее фенотипа и этиологии [13]. Вместе с тем избыточный уровень галектина‑3 обычно детектируется у пациентов ­ с кардиоваскулярным заболеванием и высоким риском манифестации СН [14].

Установлено, что при острой и остро декомпенсированной СН концентрация галектина‑3 позитивно коррелирует с уровнем NT-proМНУП и негативно – ​с СКФ [14]. Однако взаимосвязь между галектином‑3, возрастом пациентов и циркулирующим пулом миокардиальных тропонинов обнаружена не была [15].

Несмотря на то что экспрессия галектина‑3 воз­рас­тает у пациентов с острой / остро декомпен­си­ро­ван­ной СН, диагностическая ценность ­элевации NT-proМНУП оказалась выше, чем у галектина‑3 [17]. Напротив, предсказующая ценность в отношении краткосрочного прогноза с учетом всех случаев повторной госпитализации вследствие прогрессирования СН, величины общей и кардиоваскулярной смерти для галектина‑3 оказалась выше по сравнению с таковой у NT-proМНУП.

В настоящее время галектин‑3 является достаточно чувствительным биомаркером высокого риска общей смерти, кардиоваскулярной смерти и клинических событий, ассоциированных с прогрессированием СН. Вместе с тем в ходе рандомизированных клинических исследований не было доказано каких-либо преимуществ галектина‑3 перед NT-proМНУП, sST2, фактором роста/дифференцировки‑15 и высокочувствительным С-реактивным протеином по способности предсказывать наступление кардиоваскулярной смерти и смерти вследствие СН. С другой стороны, комбинация МНУП и галектина‑3 у больных с хронической СН более точно отражает риск наступления смертельного исхода, чем каждый из этих биомаркеров отдельно [10]. Установлена корреляционная взаимо­связь между уровнем галектина‑3 и сывороточными маркерами экстрацеллюлярного ремоделирования (аминотерминальный пропептид проколлагена типа I и III, матриксная металлопротеиназа-2 (ММП‑2), тканевой ингибитор ММП‑1) у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ).

Интересно, что у пациентов с позитивным ответом на лечение СН не было обнаружено существенной динамики содержания маркеров миокардиального фиброза в крови, в то время как концентрация NT-proМНУП достоверно снижалась. Таким образом, роль биомаркерной стратегии, основанной на измерении галектина‑3 и его комбинации с иными индикаторами кардиоваскулярного риска выглядит оптимистично, хотя и требует дальнейшего серьезного изучения.

Растворимый супрессор рецептора туморогенности‑2
sST2 принадлежит к семейству рецепторов интерлейкина‑1 (ИЛ‑1), которые идентифицированы в двух изоформах: мембран-ассоциированной (ST2L) и растворимой (sST2). Как мультифункцио­нальный протеин ST2 взаимодействует со своим лигандом ИЛ‑33 и через экспрессию миокардиальной mРНК, зависящей от Th1-цитокинов (фактор некроза опухоли-a) способствует гипертрофии миокарда, увеличению внеклеточного фиброза, дилатации полостей сердца и снижению контрактильных/релаксационных качеств миокарда [18].

sST2 рассматривается как биомаркер миокардиального фиброза и биомеханического стресса, обладающий высокой предсказующей ценностью в отношении кардиоваскулярных событий у пациентов с острой и хронической СН. Действительно, циркулирующий уровень sST2 при острой и остро декомпенсированной СН достоверно превышает таковой при асимптомной дисфункции миокарда и при манифестной хронической СН. При этом достижение эуволемического состояния и реверсия клинических признаков сердечной декомпенсации сопровождается существенной редукцией концентрации sST2 в крови больных [4, 5]. Установлено, что содержание sST2 в плазме крови пациентов с манифестной СН независимо от ее этиологии устойчиво и позитивно коррелирует с концентрациями МНУП и фактора роста/дифференцировки‑15 [19]. Важно, что по сравнению с другими биологическими маркерами, включая НУП, галектин‑3, фактор роста/дифференцировки‑15, sST2 отличается наименьшей биологической вариабельностью [20].

sST2 сохраняет свое прогностическое значение в отношении общей смерти, кардиоваскулярной смерти и риска госпитализации вследствие СН независимо от фенотипа хронической СН и этиологии острой / остро декомпенсированной СН [21, 22]. Вместе с тем уровень sST2 при выписке пациентов с острой / остро декомпенсированной СН из стационара после достижения эуволемического состояния и клинической стабилизации обладает более высоким предикторным потенциалом в отношении повторной госпитализации, чем концентрация sST2 в день поступления [23, 24]. Хотя оба биологических маркера фиброза (галектин‑3 и sST2) хорошо предсказывают риск СН-зависимых клинических событий, включая повторные госпитализации и смерть [25], прямое сопоставление sST2 и галектина‑3 показывает преимущества sST2 перед последним [26]. В то же время sST2 и галектин‑3 демонстрируют гораздо более высокий прогностический потенциал, чем НУП, у пациентов с острой / остро декомпенсированной и хронической СН [26].

Биомаркеры миокардиального повреждения

К настоящему времени среди биомаркеров миокардиального повреждения (тропонины I/T, протеин, связывающий свободные жирные кислоты (СЖК-связывающий протеин), миоглобин, модифицированный ишемией альбумин, легкие цепи миозина и глутатионтрансфераза P1) ­наиболее ­изученными предикторами клинических исходов при СН являются миокардиальные тропонины и СЖК-связывающий протеин [27, 28].

Высокочувствительные миокардиальные тропонины
Клиническое значение повышения плазменного пула тропонинов I/T для пациентов с острой / остро декомпенсированной или хронической СН без ИМ или ОКС обычно рассматривалось в фокусе увеличения риска кардиоваскулярной и общей смерти, смерти от СН и других кардиоваскулярных событий [29]. Прогрессирование СН сопровождается интенсификацией процессов кардиоваскулярного ремоделирования, изменением цитоархитектоники и пространственной конфигурацией полостей сердца, гипертрофией и апоптозом кардиомиоцитов, экспансией внеклеточного коллагенового матрикса, иногда сопряженного с субэндокардиальной ишемией, периваскулярной воспалительной реакцией [30]. Эти процессы могут оказывать индуцирующее влияние как на активную секрецию свободной фракции тропонинов I/T, так и на высвобождение связанной с миофибриллами фракций после нарушения структуры мембран кардиомио­цитов (табл. 5). В связи с этим предполагалось, что уровень тропонинов должен коррелировать с другими маркерами биомеханического стресса миокарда, особенно с содержанием NT-proМНУП, МНУП и NT-proПНУП [31-33]. В дальнейшем эта гипотеза полноcтью подтвердилась в многочисленных клинических исследованиях [32-34]. Однако в полной мере патофизиологические причины элевации циркулирующей фракции тропонинов I/T при острой / остро декомпенсированной и хронической СН остаются не вполне понятными.

Распространенность и прогностическая значимость элевации циркулирующей фракции тропонинов у пациентов (n=364) с острой СН, не связанной с ИМ или ОКС, изучались в ходе проспективного многоцент­рового исследования FINN-AKVA [35]. Результаты показали, что в пределах первых 48 ч после поступления в госпиталь среди больных с острой СН элевация уровня циркулирующей формы тропонина I (cTnI) и тропонина Т (cTnT) выше референсных значений регистрировалась в 51,1 и 29,7% случаев соответственно.

При этом у «тропонинпозитивных» пациентов наблюдалось почти двукратное повышение риска наступления смертельного исхода на протяжении 6 мес наблюдения (для cTnI относительный риск, ОР 2,0; 95% доверительный интервал, ДИ 1,2-3,5; p=0,01 и для cTnT ОР 2,6; 95% ДИ 1,5-4,4; p=0,0006 соответственно). Для популяции пациентов с хронической СН большинство исследований демонстрируют более тесную взаимосвязь уровня тропонинов I/T не столько с показателями выживаемости и смертности, сколько с иными клиническими конечными точками, такими как риск возникновения остро декомпенсированной СН, потребность в неотложной госпитализации или трансплантации сердца [36], а также показателями кардиогемодинамики (ФВ ЛЖ, систолическое давление в легочной артерии) и маркерами нефропатии (цистатин С, липокалин, ассоци­ированный с желатиназой нейтрофилов). Кроме того, необходимо учитывать и тот факт, что у пациентов с хронической или острой СН при сопутствующей нефропатии, особенно с СКФ <35 мл/мин/м2, уровень циркулирующих тропонинов I/T практически всегда выше референсных значений [37]. Причем в данном случае элевация тропонинов также рассматривается как независимый, в том числе и от формы и тяжести дисфункции миокарда, предиктор неблагоприятного прогноза.

Интересно, что элевация миокардиальных тропонинов является независимым по отношению к другим показателям биомеханического стресса и нейрогуморальной активации предиктором кардиоваскулярной смерти при СН [38]. Полагают, что наличие коморбидных состояний, способных оказывать самостоятельное влияние на твердые клинические конечные точки, такие как СД, нейропатия, тяжелая почечная дисфункция, могут несколько снижать прогностическую ценность тропонинов у пациентов с хронической СН, повышая таковую для других маркеров, например цистатина С, галектина‑3 или sST2 [13, 39].

Протеин, связывающий свободные жирные кислоты

Основная биологическая роль СЖК-связывающего протеина состоит в облегчении обратного захвата длинных цепей СЖК, активации транспорта ионизированного кальция в кардиомиоциты и регулировании воспалительного ответа через участие в синтезе активных молекул [40]. СЖК-связывающий протеин преимущественно экспрессируется в кардиомиоцитах и является достаточно чувствительным и высокоспецифичным маркером некроза и миокардиального повреждения.

Проведенные ранее исследования показали, что элевация СЖК-связывающего протеина в крови пациентов с ишемической СН превосходит по своей предсказующей ценности в отношении кардио­васкулярных клинических исходов, включая смерть, другие маркеры миокардиального повреждения, в частности миокардиальные тропонины и миоглобин [41, 42]. Об элевации СЖК-связывающего протеина у пациентов с неишемической СН впервые сообщили K. Setsuta и соавт. (1999) [43]. Необходимо отметить, что оригинальная публикация этих исследователей посвящена наличию прямой взаимосвязи между повышением плазменного уровня двух маркеров повреждения миокарда: СЖК-связывающего протеина и cTnT в когорте больных с тяжелой хронической СН. Клиническое значение указанного феномена заключалось в повышении риска наступления неблагоприятного клинического исхода и повторной госпитализации вследствие прогрессирования СН у пациентов с детектируемым избыточным пулом маркеров повреждения миокарда. В последующем появились сообщения о повышении плазменного уровня СЖК-связывающего протеина у больных в постинфарктном периоде, пациентов с СН в сочетании с артериальной гипертензией, гипертрофией ЛЖ, врожденными и приобретенными пороками сердца [44]. Ученые полагают, что СЖК-связывающий протеин, экспрессированный в основном в цитозоле, имеет больше шансов претендовать на роль прогностического маркера СН, чем тропонины, цитоплазменный пул которых не превышает 5% от общего содержания в клетке [10].

Считается, что нарушения пространственной цитоархитектоники кардиомиоцитов как компонент кардиального ремоделирования может сопровождаться повышением клеточной проницаемости, что приводит к появлению в периферической крови цитозольных маркеров, таких как СЖК-связывающий протеин [44]. Более тяжелые структурные нарушения могут ассоциироваться с высвобождением компонентов миофиламентов, в частности тропонинов. В этом случае последние повышают прогностическую значимость позитивного результата верификации избыточной концентрации СЖК-связывающего протеина как маркера неблагоприятного прогноза в целом [45].

Действительно, СЖК-связывающий протеин может представлять более ценную предикторную информацию о вероятности выживания пациентов с СН, госпитализированных по неотложным показаниям, чем НУП и галектин‑3. Однако отсутствие прямых сравнений между различными биомаркерами миокардиального повреждения препятствует адекватному анализу преимуществ последних и диктует необходимость в проведении новых специально спланированных клинических исследований в этом направлении.

Мультимаркерная стратификация риска клинических исходов при СН

Учитывая ограничения каждого из традиционных биологических маркеров при прогнозировании манифестации и прогрессировании острой/хронической СН, предпринимаются попытки создания мультимаркерных моделей, основанных, в частности, на дополнительном использовании новых молекулярных индикаторов, отражающих различные патогенетические этапы эволюции СН [46-49]. В таб­лице 6 отражены взаимосвязи между патогенетическими стадиями формирования СН, клиническими исходами и возможным использованием новых биомаркеров.

В современных мультимаркерных стратегиях часто используются различные НУП, галектин‑3 и sST2, поскольку предполагается, что комбинация биомаркеров будет обладать большей прогностической ценностью, чувствительностью и специфичностью в отношении твердых клинических конечных точек, таких как смерть и госпитализация [50, 51]. Этот подход в наибольшей мере реализуется при стратификации пациентов с хронической СН, в то время как для прогнозирования исходов острой и остро декомпенсированной СН НУП до сих пор рассматриваются как основа предикторной стратегии ­[52-54]. Современные рекомендации АHA/ACC (2017) по использованию мультимаркерной диагностики и прогнозированию клинических исходов, модификации лечения и стратификации риска у пациентов с острой и хронической СН основаны на серийном измерении НУП и/или оценке пиковой концентрации миокардиальных тропонинов, галектина‑3 и sST2 (рис.). Новая редакция клинических рекомендаций предполагает рутинное измерение НУП для улучшения диагностики острой / остро декомпенсированной и хронической СН, повышения точности прогноза в отношении риска возникновения и прогрессирования хронической СН независимо от ФВ ЛЖ и этиологии. Дополнительное измерение миокардиальных тропонинов, галектина‑3 и sST2 может помочь при идентификации пациентов высокого риска прогрессирования хронической СН, риска возникновения остро декомпенсированной СН, особенно при наличии коморбидных состояний. Тем не менее прямых сравнений различных мультимаркерных прогностических систем до настоящего времени не так много, а статистическая мощность подобных исследований – ​невысока. Кроме того, не реализована потенциальная возможность мультимаркерных стратегий прогнозировать риск манифестации СН со сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ, особенно когда этот риск трудно оценить иным образом (например, пациенты с терминальной почечной дисфункцией, получающие заместительную терапию диализом, больные с диабетической нефропатией, пациенты после полихимиотерапии/радиотерапии по поводу онкологических заболеваний, лица с сис­темными васкулитами и т. п.) [55].

Рис. Роль биомаркеров в профилактике, диагностике и лечении СН
Примечания. ХСН – хроническая СН; ФК – функциональный класс.

В заключение необходимо отметить, что мультимаркерная стратегия стратификации, диагностики и лечения СН нашла свое отражение в современных клинических рекомендациях медицинских обществ высокого уровня репутации. Несмотря на очевидные преимущества использования биомаркеров при прогнозировании эволюции СН, не в полной мере определены подходы к серийным измерениям молекулярных индикаторов у пациентов с острой / остро декомпенсированной СН и хронической СН со сниженной или сохраненной ФВ ЛЖ у пациентов различного возраста, этнической принадлежности и с коморбидными состояниями [56, 57]. Все эти факты требуют продолжения научных исследований в данном направлении.

Литература

1.    Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. Authors / Task Force Members. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016; 37: 2129-2200.
2.    Wettersten N., Maisel A.S. Biomarkers for Heart Failure: An Update for Practitioners of Internal Medicine. Am J Med. 2016; 129 (6): 560-7.
3.    Ledwidge M., Gallagher J., Conlon C., et al. Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart failure: the STOP-HF randomized trial. JAMA. 2013; 310: 66-74.
4.    Chow S.L., Maisel A.S., Anand I., et al; American Heart Association Clinical Pharmacology Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Basic Cardiovascular Sciences; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Functional Genomics and Translational Biology; and Council on Quality of Care and Outcomes Research. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation, 2017. Doi: 10.1161/CIR.0000000000000490 [Epub ahead of print].
5.    Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., et al; 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Up­date of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failu­re: A Report of the American College of Cardiology / American Heart Asso­cia­tion Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2017. Doi: 10.1016/j.cardfail.2017.04.014 [Epub ahead of print].
6.    Boulogne M., Sadoune M., Launay J.M., et al. Inflammation versus mechanical stretch biomarkers over time in acutely decompensated heart failure with reduced ejection fraction. Int J Cardiol. 2017; 226: 53-59.
7.    Souza B.S.F., Silva D.N., Carvalho R.H., et al. Association of Cardiac Galec­tin‑3 Expression, Myocarditis, and Fibrosis in Chronic Chagas Disease Cardio­myopathy. Am J Pathol. 2017; 187 (5): 1134-1146.
8.    Berezin A.E. Prognostication in different heart failure phenotypes: the role of circulating biomarkers. Journal of Circulating Biomarkers, 2016; 5: 01. Doi: 10.5772/62797.
9.    Berezin A.E. Contemporary approaches of biological markers in heart failure. Scholars’ Press, OmniScriptum Management GmbH, Saarbrucken, Germany, 2017.
10. Berezin A.E. Up-to-date clinical approaches of biomarkers’ use in heart failure. Biomed Res Ther. 2017; 4 (6): 1341-1370.
11. Lala R.I., Lungeanu D., Darabantiu D., et al. Galectin‑3 as a marker for clinical prognosis and cardiac remodeling in acute heart failure. Herz. 2017. Doi: 10.1007/s00059-017-4538-5 [Epub ahead of print].
12. Imran T.F., Shin H.J., Mathenge N., et al. Meta-Analysis of the Usefulness of Plasma Galectin‑3 to Predict the Risk of Mortality in Patients With Heart Failure and in the General Population. Am J Cardiol. 2017; 119 (1): 57-64.
13. Besler C., Lang D., Urban D., et al. Plasma and Cardiac Galectin‑3 in Patients with Heart Failure Reflects Both Inflammation and Fibrosis: Implications for Its Use as a Biomarker. Circ Heart Fail. 2017; 10 (3). Doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003804.
14. Srivatsan V., George M., Shanmugam E. Utility of galectin‑3 as a prognostic biomarker in heart failure: where do we stand? Eur J Prev Cardiol. 2015; 22 (9): 1096-110.
15. Boulogne M., Sadoune M., Launay J. M., et al. Inflammation versus mechanical stretch biomarkers over time in acutely decompensated heart failure with reduced ejection fraction. Int J Cardiol. 2017; 226: 53-59.
16. Billebeau G., Vodovar N., Sadoune M., et al. Effects of a cardiac rehabilitation programme on plasma cardiac biomarkers in patients with chronic heart failure. Eur J Prev Cardiol. 2017. Doi: 10.1177/2047487317705488 [Epub ahead of print].
17. Berezin A., Kremzer A., Samura T., et al. The utility of biomarker risk prediction score in patients with chronic heart failure. Eur Heart J. 2015; 36 (1): 509-47.
18. Bayes-Genis A., de Antonio M., Vila J., et al. Head-to-head comparison of
2 myocardial fibrosis biomarkers for long-term heart failure risk stratification: ST2 versus galectin‑3. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (2): 158-66.
19. Berezin A.E. Diabetes mellitus related biomarker: the predictive role of growth-differentiation factor‑15. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2016; 10 (1): S154-S157.
20. Berezin A.E. Are Novel Cardiac Biomarkers Required in Prediction of Heart Failure Development and Outcomes? ARC Journal of Cardiology, 2017; 3 (1): 17-20.
21. Krintus M., Kozinski M., Fabiszak T., et al. Establishing reference intervals for galectin‑3 concentrations in serum requires careful consideration of its biological determinants. Clin Biochem. 2017. Doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.03.015 [Epub ahead of print].
22. Meijers W.C., van der Velde A.R., Muller Kobold A.C., et al. Variability of biomarkers in patients with chronic heart failure and healthy controls. Eur J Heart Fail. 2017; 19 (3): 357-365.
23. Agnello L., Bivona G., Sasso B.L., et al. Galectin‑3 in acute coronary synd­rome. Clin Biochem. 2017. Doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.04.018 [Epub ahead of print].
24. Mirо О., Gonzаlez de la Presa B., Herrero-Puente P., et al. The GALA study: relationship between galectin‑3 serum levels and short- and long-term outcomes of patients with acute heart failure. Biomarkers, 2017; 2: 1-9.
25. Wojciechowska C., Romuk E., Nowalany-Kozielska E., et al. Serum Galectin‑3 and ST2 as predictors of unfavorable outcome in stable dilated cardiomyopathy patients. Hellenic J Cardiol. 2017. Doi: 10.1016/j.hjc.2017.03.006 [Epub ahead of print].
26. Maisel A.S., Di Somma S. Do we need another heart failure biomarker: focus on soluble suppression of tumorigenicity 2 (sST2). Eur Heart J. 2016. Doi: 10.1093/eurheartj/ehw462 [Epub ahead of print].
27. Anguita M. High-sensitivity troponins and prognosis of heart failure. Rev Clin Esp. 2017; 217 (2): 95-96.
28. Nagarajan V., Hernandez A.V., Tang W.H. Prognostic value of cardiac troponin in chronic stable heart failure: a systematic review. Heart, 2012; 98 (24): 1778-86.
29. Masson S., Latini R., Anand I.S. An update on cardiac troponins as circulating biomarkers in heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2010; 7 (1): 15-21.
30. Berezin A.E. Novel Biomarkers in Prediction of Heart Failure Related Out­co­mes: From Bench to Bedside. Intern Med. 2017; 7 (2): 236-238.
31. Wong P.C., Guo J., Zhang A. The renal and cardiovascular effects of natriuretic peptides. Absence of clear clinical recommendations of biomarker-based HF therapy is the main cause of uncertainty regarding practical use of this approach. Adv Physiol Educ. 2017; 41 (2): 179-185.
32. Luchner A., von Haehling S., Holubarsch C., et al. Indications and Clinical Implications of the Use of the Cardiac Markers BNP and NT-proBNP. Dtsch Med Wochenschr. 2017; 142 (5): 346-355.
33. Aspromonte N., Gulizia M.M., Clerico A., et al. ANMCO/ELAS/SIBioC Con­sen­sus document: Recommendations for the use of cardiac biomarkers in heart failure patients]. G Ital Cardiol (Rome). 2016; 17 (9): 615-656.
34. Nakanishi M., Nakao K., Kumasaka L., et al. Improvement in Exercise Capa­city by Exercise Training Associated With Favorable Clinical Outcomes in Advanced Heart Failure With High B-Type Natriuretic Peptide Level. Circ J. 2017. Doi: 10.1253/circj.CJ‑16-1268 [Epub ahead of print].
35. Ilva T., Lassus J., Siirilа-Waris K., et al. Clinical significance of cardiac tropo­nins I and T in acute heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2008; 10 (8): 772-779.
36. Mueller C. Risk stratification in acute decompensated heart failure: the role of cardiac troponin. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008; 5 (11): 680-681.
37. Dierkes J., Domrоse U., Westphal S., et al. Cardiac troponin T predicts mortality in patients with end-stage renal disease. Circulation, 2000; 102: 1964-1969.
38. Berezin A. E. Current understanding of the role of new cardiac biomarkers in prediction of heart failure. Biological Markers and Guided Therapy, 2017; 4 (1): 49-55.
39. Berezin A. Biomarkers for cardiovascular risk in diabetic patients. Heart, 2016; 102 (24): 1939-1941.
40. Chmurzynska A. The multigene family of fatty acid binding proteins (FABPs): function, structure, and polymorphism. J Appl Genet. 2006; 47: 39-48.
41. Qian H.Y., Huang J., Yang Y.J., et al. Heart-type Fatty Acid Binding Protein in the Assessment of Acute Pulmonary Embolism. Am J Med Sci. 2016; 352 (6): 557-562.
42. Kitai T., Kim Y.H., Kiefer K., et al. Circulating intestinal fatty acid-binding protein (I-FABP) levels in acute decompensated heart failure. Clin Biochem. 2017. Doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.02.014 [Epub ahead of print].
43. Setsuta K., Seino Y., Takahashi N., et al. Clinical significance of elevated levels of cardiac troponin T in patients with chronic heart failure. Am. J. Cardiol. 1999; 84: 608-611.
44. Setsuta K., Seino Y., Ogawa T., et al. Use of cytosolic and myofibril markers in the detection of ongoing myocardial damage in patients with chronic heart failure. Am. J. Med. 2002; 113: 717-722.
45. Berezin A., Kremzer A., Martovitskaya Y., et al. The novel biomarker risk prediction score in patients with chronic heart failure. Clinical Hypertension, 2016; 22 (3). Doi: 10.1186/s40885-016-0041-1.
46. Nymo S. H., Aukrust P., Kjekshus J., et al; CORONA Study Group. Limited Added Value of Circulating Inflammatory Biomarkers in Chronic Heart Failure. JACC Heart Fail. 2017; 5 (4): 256-264.
47. Favresse J., Gruson D. Natriuretic peptides: degradation, circulating forms, dosages and new therapeutic approaches. Ann Biol Clin (Paris). 2017. Doi: 10.1684/abc.2017.1235 [Epub ahead of print].
48. AbouEzzeddine O.F., McKie P.M., Dunlay S.M., et al. Suppression of Tumori­genicity 2 in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2017; 6 (2). Doi: 10.1161/JAHA.116.004382.
49. Aimo A., Vergaro G., Ripoli A., et al. Meta-Analysis of Soluble Suppression of Tumorigenicity‑2 and Prognosis in Acute Heart Failure. JACC Heart Fail. 2017; 5 (4): 287-296.
50. Pouleur A.C. Which biomarkers do clinicians need for diagnosis and management of heart failure with reduced ejection fraction? Clin Chim Acta. 2015; 443: 9-16.
51. Tromp J., Khan M.A., Klip I.T., et al. Biomarker Profiles in Heart Failure Patients With Preserved and Reduced Ejection Fraction. J Am Heart Assoc. 2017; 6 (4). Doi: 10.1161/JAHA.116.003989.
52. Berezin A.E. Biological markers of cardiovascular diseases. Part 4. Diagnostic and prognostic value of biological markers at risk stratification among patients with heart failure. LAMBERT Academic Publishing GmbH, Moskow, 2015. – 329 p.
53. Berezin A.E., Kremzer A.A., Martovitskaya Y.V., et al. The utility of biomarker risk prediction score in patients with chronic heart failure. Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (10): 18255-64.
54. Berezin A.E. The risk stratification in heart failure patients: The controversial role of high-sensitive ST2. J Integr Cardiol. 2015; 1 (6): 216-217.
55. Berezin A.E. Biomarker-guided therapy of chronic heart failure / Biomarkers in Disease: Methods, Discoveries and Applications. Biomarkers in Cardiovascular Disease, edited by Victor R. Preedy and Vinood B. Patel. Springer, Switzerland, 2016. Doi:10.1007/978-94-007-7741-5_2-1.
56. Berezin A.E. Can the Growth/Differentiation Factor‑15 Be a Surrogate Target in Chronic Heart Failure Biomarker-Guided Therapy? J Int Transl Med. 2017, 5 (1): 34-37.
57. Ara-Somohano C., Bonadona A., Carpentier F., et al. Evaluation of eight biomarkers to predict short term mortality in patients with acute severe dyspnea. Minerva Anestesiol. 2017. Doi: 10.23736/S0375-9393.17.10882-5 [Epub ahead of print].

Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 3, грудень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

05.07.2018 Кардіологія Ревматологія Роль инозина, L-аргинина и L-карнитина в кардиометаболической терапии

В настоящее время не вызывает сомнений постулат, что сокращающееся сердце остро нуждается в биологическом топливе – аденозинтрифосфате (АТФ)....

05.07.2018 Кардіологія Ревматологія Смертность при применении пероральных антикоагулянтов: данные FDA

Выбор оптимального антикоагулянта, в частности для предупреждения инсульта при фибрилляции предсердий, остается нерешенной проблемой....

14.06.2018 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Рада експертів: проблемні питання тромбоцитопенії

28 квітня у м. Києві відбулася рада експертів з діагностики та лікування тромбоцитопенії, у заході взяли участь провідні спеціалісти в області гематології, онкології, акушерства і гінекології. Центральною темою обговорення стала проблема тромбоцитопенії в онкологічній практиці з урахуванням доступних терапевтичних опцій, зокрема переливання тромбоконцентрату та використання рекомбінантного людського тромбопоетину (рл-ТПО). ...

13.06.2018 Кардіологія Артериальная гипертензия и заболевания почек

Артериальная гипертензия (АГ) – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, которым страдает 23-36% взрослого населения Европы и 27-43% популяции в США [1, 2]. На сегодняшний день многими клиническими исследованиями доказана прямая взаимосвязь между уровнем артериального давления (АД) и риском возникновения сердечно-сосудистых событий [3]....