0 %

Комбінування тіазидоподібного діуретика з петльовим при рефрактерному набряковому синдромі: результати пілотного дослідження ОКСАМИТ

23.01.2018

(застОсування КСипаміду для подолАння декоМпенсації  прИ серцевій недосТатності)

Стаття у форматі PDF.

Декомпенсована хронічна серцева недостатність (ХСН) лишається однією з актуальних проблем сучасної кардіології. Становлячи, за різними даними, від 62 до 80% усіх випадків гост­рої СН [1-3], вона характеризується не тільки високим рівнем внутрішньогоспітальної летальності [4, 5], а й істотними економічними витратами, що насамперед зумовлено вимушеною пролонгацією перебування таких пацієнтів у стаціонарі [6].

З метою подолання рефрактерного набрякового синд­рому поряд зі збільшенням дози та внутрішньовенним уведенням петльового діуретика чинні (2016) рекомендації Європейського кардіологічного товариства передбачають перехід на інший петльовий засіб, комбінування останнього з тіазидом або метазолоном, з антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів, ультрафільтрацію крові [7].

Додання тіазидного чи тіазидоподібного діуретика до петльового як засіб подолання діуретичної відповіді також закріплене в чинних рекомендаціях із лікування СН Української асоціації кардіологів [8]. Нижче наводимо список діуретиків та їх дози зі згаданого віт­чизняного документа, в якому містяться ті сечогінні засоби, що нині мають реєстрацію в Україні (табл. 1).

Серед тіазидних/тіазидоподібних діуретиків, котрі, як згадано вище, виконують роль терапевтичного резерву у відповідних клінічних ситуаціях, пильну увагу привертає до себе ксипамід, що визначається притаманним йому оптимальним балансом діуретичної ­ефективності та безпечності в пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок [9]. На відміну від добре відомого в Україні референтного препарату тіазидного ряду гідро­хлоротіазиду, ксипамід метаболічно нейтральний, доволі ефективний при низьких значеннях швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2), чинить лише помірний вплив на екскрецію К+ [9, 10]. Порівняно з фуросемідом ксипамід характеризується значно повільнішим наростанням натрійуретичної дії та тривалішим діуретичним ефектом, що врешті зумовлює відсутність у нього «рикошетного» ефекту затримки натрію – ​істотного недоліку, притаманного фуросеміду [11].

Практичне застосування впродовж останніх років у нашій клініці ксипаміду як «діуретика резерву» у хворих на СН із недостатньою ефективністю петльових сечогінних засобів продемонструвало його високу ефективність майже в усіх випадках [12]. Це дослідження було сплановане та виконане з метою наукового обґрунтування доцільності поєднання ксипаміду з петльовим діуретиком у пацієнтів із тяжкою СН та недостатньою діуретичною відповіддю на внутрішньовенну терапію фуросемідом.

Клінічна характеристика пацієнтів та методи їх обстеження
У дослідженні брали участь 50 пацієнтів із декомпенсованою ХСН (III-IV функціональний клас за NYHA), що виникла на тлі ішемічної хвороби серця (ІХС) або дилатаційної кардіоміопатії. Пацієнти ­перебували на лікуванні у відділі ­серцевої ­недостатності ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України».

Критеріями включення в дослідження були: 1) гостро декомпенсована СН за наявності раніше діагностованої ХСН; 2) вік від 18 до 80 років; 3) ШКФ >15 мл/хв/1,73 м2, але <60 мл/хв/1,73 м2; 4) систолічний артеріальний тиск (САТ) >90 мм рт. ст.

У дослідження не були включені пацієнти: 1) I-II функціонального класу за NYHA; 2) у віці <18 та >80 років; 3) із ШКФ <15 мл/хв/1,73 м2 та >60  мл/хв/1,73 м2; 4) з гострими формами ІХС, гострим порушенням мозкового кровообігу; 5) із САТ <90 мм рт. ст.; 6) із ­гострими інфекційними захворюваннями; 7) зі злоякісними ново­утвореннями; 8) із гост­рими та хронічними захворюваннями нирок і сечовивідних шляхів; 9) з аденомою простати ≥ІІ стадії; 10) із протипоказаннями до призначення петльових і тіазидних діуретиків; 11) які беруть участь у іншому дослідженні.

Кожен з учасників дослідження дав інформовану згоду на участь у ньому. Всім пацієнтам були проведені: загальне клінічне обстеження, стандартна електро­кардіографія та ехокардіографія, лабораторні тести (клінічна гемограма, загальний аналіз сечі, стандартні біохімічні тести (в тому числі сечова кислота – ​СК), розрахунок ШКФ за формулою CKD-EPI). Щодня всім пацієнтам, які брали участь у дослідженні, проводили оцінку: загального клінічного стану, АТ, добового діурезу, маси тіла (показники фіксували в листок спостереження). Двічі на тиждень у пацієнтів контролювали показники: загального аналізу крові, біохімічного аналізу крові (калій, креатинін, АСТ, АЛТ, глюкоза), на 1-шу та 10-ту добу оцінювали показник рівня СК. Пацієнти приймали стандартну терапію ХСН, при цьому всі, як правило, отримували антагоніст мінерало­кортикоїдних рецепторів (спіронолактон).

Усім пацієнтам, які надходили до стаціонару та відповідали критеріям включення в дослідження, з метою активної діуретичної терапії був призначений фуросемід (перорально та внутрішньовенно) за нижченаведеною схемою. За відсутності адекватної діуретичної відповіді (сумарно <2,5 л за перші 48 год) при збільшенні дози фуросеміду пацієнти були поділені на дві рівні групи випадковим ­методом:

І група – ​пацієнти, яким продовжували титрування доз фуросеміду до отримання адекватної діуретичної відповіді;
ІІ група – ​пацієнти, яким дозу фуросеміду не змінювали, а до схеми лікування (починаючи з 3-ї доби) додавали пероральний прийом ксипаміду (­Ксипогама) 20-40 мг/добу (рис. 1).

Якщо в пацієнтів І групи вказане поступове збільшення доз фуросеміду до субмаксимальних не приводило до ефективної діуретичної відповіді на 5-ту добу лікування, їм також призначали ксипамід 20-40 мг (підгрупа Іа). Відповідно, до підгрупи Іb увійшли пацієнти із задовільною діуретичною відповіддю на тит­рування доз фуросеміду.

Основні групи були зіставні за головними клініко-­демографічними показниками та схемами основного лікування (табл. 2).


Статистичний аналіз даних проводився за допомогою програмних засобів – ​табличного процесора Excel та пакета прикладних програм Statistica v. 6.0, США (розділи Descriptive Statistics, Non-parametric Statistics).

Результати та їх обговорення
Комбінування фуросеміду з ксипамідом 20-40 мг починаючи з 3-ї доби спостереження дало змогу досягти кращої діуретичної відповіді порівняно зі збільшенням доз фуросеміду (рис. 2). Причому достовірно більший об’єм добової сечі спостерігався з моменту приєднання до схеми лікування ксипаміду (рис. 2, 3).

У групі ксипаміду спостерігалося менш виражене зниження рівня САТ (рис. 5) під час активної діуретичної терапії, що, можливо, пов’язано з ­використанням менших внутрішньовенних доз фуросеміду в цій групі пацієнтів.

Покращення ниркової функції (за показником ШКФ) спостерігалося в обох групах, але більш виражене в абсолютних величинах – ​у групі ксипаміду. Втім, ця різниця не виявилася достовірною (рис. 6).

Наприкінці дослідження рівень СК був достовірно нижчим у групі комбінування ксипаміду зі стабільною дозою фуросеміду порівняно з групою титраційного підвищення доз фуросеміду (рис. 7), попри відсутність достовірної різниці цього показника у вихідному стані (р=0,089).

Цей факт може розглядатись як підтверд­ження метаболічної «нейтральності» ксипаміду, продемонстрованої раніше [9].

Подібним чином можна трактувати й відсутність достовірної відмінності між рівнями глюкози крові в основних групах (І та ІІ), обстежених на тлі лікування (рис. 8).

Висновки
Стратегія приєднання ксипаміду до фуросеміду в пацієнтів із тяжкою декомпенсованою СН і недостатньою діуретичною відповіддю на фуросемід є ефективнішою порівняно зі стратегією подальшого нарощування внутрішньовенних доз фуросеміду.

Порівняно з внутрішньовенною монотерапією фуросемідом комбінування останнього з ксипамідом є безпечнішим, оскільки супроводжується меншим ступенем зниження системного АТ, нижчим рівнем СК у крові, а також застосуванням менших добових доз фуросеміду, що є потенційним чинником зниження ризику побічних ефектів останнього, в тому числі ототоксичного.

Результати виконаного дослідження дають змогу рекомендувати ксипамід (Ксипогаму) для більш широкого застосування в лікуванні пацієнтів із СН та рефрактерним набряковим синдромом.

Література
1. Harjola V.P., Follath F., Nieminen M.S., et al. Characteristics, outcomes, and predictors of mortality at 3 months and 1 year in patients hospitalized for acute heart failure // Europ. J. Heart Failure. – 2010. – ​Vol. 12. – ​P. 239-248.
2. Oliva F., Mortara A., Cacciatore G., et al. Acute heart failure patient profiles, management and in-hospital outcome: results of the Italial Registry on Heart Failure Outcome // Europ. J. Heart Failure. – 2012. – ​Vol. 14. – ​P. 1208-1217.
3. Logeart D., Isnard R., Resche-Rigon M., et al. Current aspects of the spectrum of acute heart failure syndromes in a real-life setting: the OFICA study // Europ. J. Heart Failure. – 2013. – ​Vol. 15. – ​P. 465-476.
4. Gheorghiade M., Vaduganatham M., Bonow R.O., et al. Recognizing hospita­lized heart failure as an entity and developing new therapies to improve outcomes // Heart Failure Clin. – 2013. – ​Vol. 9. – ​P. 285-290.
5. Амосова К.М., Безродний А.Б., Горда І.І. та ін. Клінічна характеристика хворих із гострою некомпенсованою серцевою недостатністю, ефективність стаціонарного лікування, найближчі та відділені наслідки в умовах реальної клінічної практики: ретроспективне одноцентрове дослідження // Серце і судини. – 2015. – № 1. – ​С. 47-54.
6. Cowie M.R., Anker S.D., Cleland J.G.F., et al. Improving care for patients with acute heart failure: before, during and after hospitalization // Heart Failure. – 2014. – ​Vol. 1. – ​P. 110-145.
7. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure // European Heart Journal Advance Accesspublished, May 2016 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2016/05/19/eurheartj.ehw128).
8. Діагностика та лікування серцевої недостатності // Серцева недостатність. – 2016. – ​Додаток № 2.
9. Knauf H., Mutschler E. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of xipamide in patient with normal and impaired kidney function // European Jornal of Clinical Pharmacology. – 1984. – ​Vol. 26/4. – ​P. 513-520.
10. Ткач Н.А. Место тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в лечении пациентов с ХСН // Сердечная недостаточность. – 2015. – № 3. – С. 71-75.
11. Leary W., Asmal A., Reyes A. Time-courses of the diuretic, natriuretic and kaliuretic effects of xipamide // Current therapeutic Researcher. – 1980. – Vol. 27. – ​P. 16-21.
12. Ткач Н.А. Шляхи подолання тяжкого набрякового синдрому (усна доповідь) // Науково-практична школа: «Сучасне фармакологічне лікування серцевої недостатності». – ​Запоріжжя. – 7 листопада 2017 р.

Список дослідників – ​учасників випробування ОКСАМИТ:
Воронков Л.Г. – ​д. мед. н., професор, завідувач відділу серцевої недостатності ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України» (керівник);
Ткач Н.А. – ​к. мед. н., ст. н. с. того самого підрозділу (відповідальний виконавець);
Ляшенко А.В. – ​к. мед. н., ст. н. с. того самого підрозділу;
Паращенюк Л.П. – ​к. мед. н., ст. н. с. того самого підрозділу; Дюдіна І.О. – ​к. мед. н., н. с.;
Ліпкан Н.Г. – ​м. н. с.; Філатова О.Л. – ​м. н. с.,
Солонович А.С. – ​м. н. с.; Горбачова В.В. – ​аспірант; Дудник А.Є. – ​аспірант.

Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 3, грудень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

18.04.2018 Кардіологія Календар подій

VIII Науково-практична конференція Української асоціації фахівців із серцевої недостатності Європейський конгрес із серцевої недостатності 28-й Європейський форум з артеріальної гіпертензії та кардіопротекції...

17.04.2018 Кардіологія Применение нейрогуморальных модуляторов в лечении пациентов с сердечной недостаточностью: практические рекомендации

Разработка нейрогуморальной модели развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) является крупнейшим достижением современной медицины, которое имеет огромное практическое значение. В свое время появление нейрогуморальной теории не только позволило ввести β-блокаторы (ББ) наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) / ­блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) в схему лечения ХСН, но и способствовало осуществлению дальнейшего поиска в этом направлении. ...

14.04.2018 Кардіологія Ревматологія Як вплинути на майбутнє пацієнта з артеріальною гіпертензією: тільки доказова медицина та наполегливість

Іноді лікування артеріальної гіпертензії (АГ) здається справжньою головоломкою. Однак і її можна успішно вирішувати, якщо використовувати ефективні інструменти – ​сучасні рекомендації, настанови та протоколи, котрі містять відповіді майже на всі запитання. Крім того, лікар завжди може застосувати індивідуалізований підхід до терапії з використанням різних доз, комбінацій антигіпертензивних засобів, хронотерапії тощо. Про те, як ефективно контролювати артеріальний тиск (АТ) і знизити ризик серцево-судинних подій у пацієнтів з АГ, йшлося в нашій бесіді з відомими українськими фахівцями в галузі кардіології....

14.04.2018 Кардіологія Ревматологія Відновне лікування у хворих на псоріатичний артрит

22-23 березня у Києві відбулася науково-практична конференція з ревматології. У рамках заходу завідувач кафедри травматології та ортопедії Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олександр Анатолійович Бур’янов виступив із доповіддю, присвяченою відновному лікуванню хворих на псоріатичний артрит (ПсА)....