0 %

Фармакологическая цитопротекция в условиях гипоксии

05.02.2018

Цереброваскулярная патология (ЦВП) и нарушения мозгового кровообращения – основные причины заболеваемости и смертности в развитых странах. Проблема ЦВП актуальна и для Украины. Так, в нашей стране смертность по причине данного патологического состояния в 2015 г. составила 186,8 случая на 100 тыс. населения [7]. Качественная медицинская помощь таким пациентам (с острыми и с хроническими нарушениями мозгового кровообращения – ХНМК) должна быть основана на эффективной фармакотерапии.

Главным фактором повреждающего воздействия на головной мозг при инсульте и ХНМК следует назвать ишемию – недостаточный приток крови к мозгу вследствие сосудистого спазма, закупорки сосуда тромбом или эмболом, атеросклеротического поражения. Недостаточное поступление крови в мозг является непосредственной причиной гипоксии – дефицита кислорода, необходимого для деятельности нейронов, мозговых структур и центральной нервной системы (ЦНС) в целом [1, 3]. По­этому главной задачей фармакотерапии при ЦВП и, в частности, стратегии нейропротекции является борьба с гипоксией как ведущим фактором поражения ЦНС в рамках ЦВП. Цепь патологических реакций в мозге при ишемии получила название «ишемический каскад». Основными его звеньями, являющимися т.  н. мишенью для фармакотерапии при ЦВП, следует назвать:

  • энергетический дефицит;
  • лактацидоз;
  • деструкцию нейрональных мембран;
  • свободнорадикальное окисление;
  • нейровоспаление;
  • эксайтотоксичность;
  • нейромедиаторные нарушения.

В клиническом плане развитие ишемического каскада приводит к формированию основных клинических синдромов, определяющих тяжесть состояния пациентов:

  • общемозговые нарушения (потеря сознания, головная боль, головокружение);
  • очаговые неврологические нарушения (двигательные и чувствительные расстройства);
  • когнитивные нарушения (память, внимание, ориентация).

Кроме упомянутых факторов в рамках ишемического каскада, оказывающих патологическое воздействие на энергетический потенциал клеток при ишемии и гипоксии [1, 3, 13], особое внимание следует уделить еще двум составляющим: воздействию на мембранный транспорт жирных кислот и на реакции аэробного гликолиза.

В условиях ишемии, гипоксии и развития анаэробного гликолиза отмечается повышение транспорта жирных кислот через клеточную мембрану, что приводит к накоплению в клетках миокарда свободного карнитина – вещества, оказывающего в повышенных концентрациях токсическое воздействие на клетку путем активации карнитинзависимого окисления жирных кислот. Это, в свою очередь, сопровождается активацией процессов свободнорадикального окисления, следствием чего является повреждение наружных (нейрональных) и внутренних (митохондриальных) мембран [5, 14]. Поэтому целью фармакологического воздействия в описанных условиях следует признать ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы.

При этом максимальную активацию реакций аэроб­ного гликолиза нужно рассматривать как основной путь фармакологической регуляции энергетического метаболизма в кардиомиоцитах и нейронах. В практическом плане с этой целью необходима активация гексокиназы – базового фермента аэробного гликолиза, в значительной степени обеспечивающего использование глюкозы для синтеза АТФ и АДФ именно в ЦНС.

Выбор лекарственного средства для воздействия на процессы ишемии и гипоксии как в миокарде, так и в ЦНС должен предусматривать сочетанный, комплексный эффект в отношении рассмотренных важнейших звеньев ишемического каскада, остающихся вне сферы фармакологической активности большинства средств – нейропротекторов и цитопротекторов. В клинической нейрофармакологии известен только один препарат, обладающий сочетанием направленного, выраженного и сбалансированного влияния на упомянутые патобиохимические реакции. Речь идет о мельдонии (Метамакс).

Метамакс «точечно» воздействует как раз на упомянутые механизмы развития энергетического дефицита. Под влиянием данного препарата снижается как биосинтез карнитина так и, соответственно, осуществляемый с помощью последнего транспорт жирных кислот.

В результате реализации описанных эффектов происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь (намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии), что способствует существенному повышению адаптационно-компенсаторного потенциала клеточных структур в целом, в том числе при ишемическом повреждении [3, 4]. Кроме того, Метамакс активирует уже упоминавшийся фермент цикла Кребса – гексокиназу. Результатом упомянутого действия является уменьшение концентрации молочной кислоты (лактата) в тканях и повышение концентрации АТФ [6].

В данной ситуации мельдоний можно рассматривать не только как препарат с направленным цито- и нейропротекторным действием, но и как нейрорегулятор и нейроадаптоген.

Метамаксу также присущ целый ряд других нейро- и цитопротекторных эффектов – антиоксидантный, нейромедиаторный, а также вазотропный (снижение тонуса сосудов преимущественно на уровне микроциркуляции и нормализации обменных процессов в сосудистой стенке) [3, 11].

В клинической практике Метамакс широко применяется при ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, кардиомиопатиях, артериальной гипертензии и т.  д. Эти патологии очень часто являются причиной развития цереброваскулярных заболеваний или отмечаются параллельно с ними. В неврологии Метамакс используется при острых нарушениях мозгового кровообращения (начиная с раннего восстановительного периода – примерно с 3-го дня после развития инсульта) и при ХНМК (дисциркуляторная энцефалопатия, сосудистые когнитивные нарушения, ранние стадии сосудистой деменции).

Основные эффекты терапии Метамаксом в раннем реабилитационном периоде инсульта определяются его благоприятным действием в отношении общемозговых проявлений (головная боль, головокружение), двигательных расстройств и параметров мозговой гемодинамики. В более поздние сроки реабилитационного периода и при различных формах ХНМК на первый план выходят его антиастенический эффект (наиболее выраженный среди препаратов нейропротекторного типа действия), повышение психоэмоционального тонуса, определенное антидепрессивное действие, а также достаточно выраженное благоприятное воздействие на когнитивную функцию.

Особый интерес представляют последние отечественные исследования клинической эффективности Метамакса при различных формах патологии, широко раскрывающие возможности данного препарата и его различных лекарственных форм в кардиологической и неврологической практике.

Так, в ходе изучения эффективности применения Метамакса у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК при ИБС в качестве дополнительной терапии (1000 мг внутривенно 1 р/сут в течение 2 нед с переходом на пероральный прием в форме капсул 500 мг 2 р/сут еще 2 нед) по сравнению с конвенционным лечением [8] наблюдалось значительное улучшение клинических параметров по сравнению с контрольной группой (73 и 43% пациентов соответственно). Это выражалось в уменьшении числа приступов стенокардии вдвое (против 21% в контрольной группе), депрессии сегмента ST у большего (на 15%) числа пациентов, получавших терапию Метамаксом, а также в снижении потребности в приеме нитроглицерина. Таким образом, Метамакс оказывает выраженное нормализующее разностороннее влияние в отношении клинического состояния и функциональных парамет­ров сердечной деятельности у пациентов с ИБС. Учитывая частое сочетание ЦВП и ИБС, особенно в пожилом возрасте, эти данные представляют особый интерес для кардионеврологии, подтверждая целесо­образность включения Метамакса в стандартные схемы лечения ИБС.

Аналогичные результаты были получены и у пациенток с артериальной гипертензией на фоне дисциркуляторной энцефалопатии в климактерическом периоде (49-75 лет) [2], т.  е. в возрасте, при котором наиболее распространена сочетанная кардионеврологическая патология. Добавление Метамакса в дозе 500 мг 2 р/сут перорально на протяжении 2 мес к стандартной антигипертензивной терапии способствовало исчезновению головной боли (у 63% пациентов в группе ­Метамакса против 47% в контрольной группе) и головокружения (у 57 и 38% соответственно), а также вдвое снизило частоту приступов стенокардии при сопутствующей ИБС. В группе ­пациенток, получавших терапию Метамаксом, на фоне тенденции к более выраженному снижению систолического и диастолического АД в целом существенно снижались показатели утреннего подъема АД и наблюдалась его суточная стабилизация. Данные, полученные в описанных исследованиях, свидетельствуют о наличии сбалансированных центральных (регуляторных) и периферических (цитопротекторных) эффектов Метамакса, обеспечивающих реализацию его комплексного клинического действия как на ЦНС, так и на сердечно-сосудистую систему.

Необходимо остановиться также на результатах изучения Метамакса в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (ИИ) [9]. Метамакс назначался вначале парентерально (500 мг внутривенно 10 дней) с переходом на капсулированную форму (500 мг 2 р/сут на протяжении 6 нед). Значимость данного исследования состоит в подтверждении комплексного мультимодального действия Метамакса в отношении всех сфер деятельности ЦНС после ИИ – улучшение функционального состояния по шкале Рэнкина (регресс на 1 балл) и когнитивной функции по шкале MMSE (прирост на 1,4 балла) через 6 нед курсового приема, а также стабилизация гемодинамических параметров и улучшение скорости мозгового кровотока.

Результаты проанализированных клинических исследований существенно увеличили уже имеющуюся обширную доказательную базу клинической эффективности препарата Метамакс при различных формах кардиологической, кардионеврологической и ангионеврологической патологии, расширяя современные представления о возможностях направленной регуляции энергетического обмена как важнейшего звена стратегии цитопротекции в клинической прак­тике. Высокий профиль безопасности Метамакса был подтвержден во всех упомянутых исследованиях: при использовании препарата отсутствовали какие-либо значимые побочные эффекты и случаи отказа от продолжения терапии.

В заключение необходимо подчеркнуть, что эффекты мельдония требуют дальнейшего изучения. Особенно желательно проведение масштабных исследований клинической эффективности Метамакса у пациентов с различными формами кардионеврологической патологии с учетом возрастного фактора и коморбидных состояний. Следует также помнить о том, что спектр эффектов мельдония (Метамакса) как регулятора энергетического обмена [10] не ограничивается традиционными представлениями о возможностях комплексной защиты кардиоваскулярной и нервной системы в условиях ишемии и гипоксии. Поэтому продолжение изучения эффективности Метамакса будет способствовать расширению возможностей стратегии нейро- и цитопротекции в клинической практике.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (422), січень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

13.05.2018 Кардіологія Артеріальна гіпертензія – головний чинник серцево-судинних ускладнень

1 березня в Києві в ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» відбулося засідання круглого столу з питань лікування і профілактики артеріальної гіпертензії (АГ). Свої погляди на цю проблему представили провідні українські вчені-кардіологи....

10.05.2018 Кардіологія Аттенто: фиксированная комбинация олмесартана и амлодипина в лечении артериальной гипертензии

22 февраля в Киеве состоялась научная конференция, на которой выступила действительный член Европейской ассоциации кардиологов, главный научный сотрудник ГУ «Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско» НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Елена Геннадьевна Несукай с докладом «Новые возможности лечения артериальной гипертензии». В рамках мероприятия был презентован новый антигипертензивный препарат (АГП) Аттенто («Берлин-Хеми АГ», Германия) – комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят олмесартан и амлодипин (20/5 и 40/10 мг соответственно)....

10.05.2018 Кардіологія Дайджест

Лечение дислипидемии является краеугольным камнем профилактической кардиологии, а снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у определенных групп лиц уменьшает риск атеросклеротических сердечно-сосудистых событий (ССС) – как на этапе первичной, так и вторичной профилактики. ...

10.05.2018 Кардіологія Выбор дозы аторвастатина с позиций прогноза

Пятого апреля состоялась онлайн-конференция «Рекомендации по выбору дозы статина с позиции прогноза лечения», объединившая в режиме электронной связи Киев, Одессу, Днепр и Харьков. Программа мероприятия включала доклады ведущих специалистов из Украины и Нидерландов, сессию вопросов и ответов и разбор клинических случаев....