Дисфункция щитовидной железы и система гемостаза

Щитовидная железа (ЩЖ) – железа внутренней секреции, расположенная на передней поверхности шеи и продуцирующая гормоны трийодтиронин (Т3) и тетрайодтиронин (Т4).
Регуляция синтеза и секреции гормонов ЩЖ осуществляется через гипоталамо-гипофизарную систему. Гипоталамус секретирует тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), который стимулирует выделение гипофизом тиреотропного гормона (TТГ).

Между гипоталамусом, гипофизом и ЩЖ существует обратная связь. При избытке тиреоидных гормонов тиреотропная функция гипофиза снижается, а при их дефиците – повышается. Синтезированные тиреоидные гормоны хранятся в связанном с тиреоглобулином (ТГ) состоянии в просвете фолликулов. При снижении концентрации тиреоидных гормонов под действием протеолитических ферментов (протеазы лизосом) происходит гидролиз ТГ и высвобождение Т3 и Т4. Эти гормоны поступают в кровь и связываются с транспортными белками – глобулином и альбумином. В крови в свободном состоянии (не соединены с белками) находятся только 0,04% Т4 и 0,4% Т3, что достаточно для обеспечения их биологического действия. В периферических тканях Т4 конвертируется в Т3, который в 4-6 раз активнее Т4. Т4 является прогормоном или транспортной формой, а Т3 – основной формой. Гормоны ЩЖ связываются с ядерными рецепторами (рецепторами тиреоидных гормонов – РТГ). При связывании T3 или Т4 с РТГ (Т3 имеет в 10 раз большую аффинность к РТГ по сравнению с Т4) они либо активируют, либо подавляют транскрипцию гена (рис. 1). Гормоны ЩЖ влияют на метаболизм посредством воздействия на углеводный, белковый и липидный обмен, активность Na⁺/K⁺-каналов и термогенез.

Заболевания ЩЖ относятся к наиболее распространенным эндокринным нарушениям. В последние годы отмечается значительное увеличение частоты тиреоидной патологии, что связано с ухудшением экологической обстановки, недостаточным поступлением йода с пищей, повышением распространенности аутоиммунных заболеваний. В результате этого возникает патология ЩЖ с различными нарушениями ее функции: гипотиреозом и гипертиреозом.

Тиреоидные гормоны и система гемостаза

При участии гормонов ЩЖ происходит регуляция синтеза большинства белков (факторов свертывания), участвующих в процессе коагуляции. Нарушения гемостаза наблюдаются на всех его этапах у больных с патологией ЩЖ. Впервые связь между заболеванием ЩЖ и венозным тромбозом была описана Н. Kaliebe в 1913 г. [1], который наблюдал пациента с болезнью Грейвса и церебральным венозным тромбозом. Ученым был сделан вывод о том, что существует связь между этими заболеваниями. Последующие работы подтвердили влияние гормонов ЩЖ на коагуляционную систему [2-6].

Гипертиреоз и система гемостаза

Гипертиреоз – это клинический синдром, вызванный повышенным содержанием в крови тиреоидных гормонов, что обусловлено избыточной их продукцией (болезнь Грейвса, рак ЩЖ, аденома гипофиза). Он характеризуется тремором, эмоциональной неуравновешенностью, непереносимостью тепла, синусовой тахикардией, увеличением сердечного выброса, гипертензией, повышенным аппетитом и потерей веса.

Гипертиреоз и избыток гормонов ЩЖ связаны с гиперкоагуляционным состоянием. Это подтверждает гипотезу о том, что гипертиреоз может служить фактором риска венозной тромбоэмболии [7, 8]. Пациенты с данной патологией проявляют тенденцию к развитию тромбоэмболических осложнений [9, 10].

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз (первичный)

Тромбоциты

У пациентов с гипертиреозом наблюдаются изменения количества тромбоцитов и их функциональных свойств [11]. Обнаружена связь между гипертиреозом и аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой [12, 13]. I. Cordiano и соавт. показали, что 80% пациентов с гипертиреозом и тромбоцитопенией имели тромбоцитарные антитела [14].

Эндотелий

Эндотелий представляет собой метаболически активную ткань, синтезирующую различные биологически активные вещества. У пациентов с гипертиреозом имеет место повышение уровня растворимых адгезивных молекул ICAM-1, VCAM-1, E-, L-, P-селектинов и других эндотелиальных молекул, таких как эндотелин-1, тромбомодулин [15]. В физиологических условиях образование и выделение атромбогенных веществ преобладают над тромбогенными. Это является обязательным условием тромборезистентности сосудов. Изменение тиреоидной функции приводит к эндотелиальной дисфункции и нарушениям в системе коагуляции.

Коагуляционный гемостаз (вторичный)

Е. Loeliger и соавт. показали, что при гипертиреозе увеличивается активность факторов II, VII и X [16], а J. Rogers и соавт. [17] отметили повышение FVIII: C, vWF: Ag и vWF: RСo, которые нормализовались после лечения тиамазолом. Недавно С. Erem предоставил данные о повышении уровня фактора X у пациентов с гипертиреозом [18]. Наблюдалось также увеличение содержания фактора фон Виллебранда в 80% случаев у пациентов с гипертиреозом, что может быть связано с повреждением эндотелия или эндотелиальной дисфункцией.

Фибринолиз

При гипертиреозе увеличиваются уровни фибриногена, антитромбина III, ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и происходит снижение содержания тканевого ингибитора активатора плазминогена (t-PAI), что свидетельствует о снижении фибринолитической активности [19, 20]. Значения протеина С и плазмин-антиплазминового комплекса были ниже, чем при гипотиреозе. Существует значительная корреляция между увеличенным уровнем гормонов ЩЖ и D-димером, который является биохимическим маркером тромбоза [21]. Уровень D-димера статистически достоверно выше у пациентов с гипертиреозом по сравнению со здоровыми людьми [22, 23].

Изменения коагуляционных параметров при гипертиреозе перечислены в таблице 1.

Таким образом, увеличение концентрации тиреоидных гормонов в крови вызывает протромботический и антифибринолитический эффекты. Это проявляется как изменениями лабораторных показателей, так и клинически значимыми расстройствами коагуляции.

Гипотиреоз и система гемостаза

Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный длительным стойким дефицитом гормонов ЩЖ в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. В настоящее время выделяют:

• первичный гипотиреоз (врожденный и приобретенный), вызванный отсутствием ЩЖ или врожденным нарушением синтеза тиреоидных гормонов;
• вторичный, сопряженный с недостаточной продукцией ТТГ гипофизом;
• третичный, возникающий при поражении гипоталамуса и снижении продукции ТРГ.

Пациенты с гипотиреозом имеют склонность к кровотечениям [24]. Часто наблюдаются умеренные кровотечения из слизистых оболочек (носовое кровотечение, меноррагии), что в основном связано с приобретенным синдромом фон Виллебранда (тип 1), который регистрируется с частотой 2-5% [25].

Симптомы кровотечений, ассоциированных с гипотиреозом, представлены в таблице 2.

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз (первичный)

Тромбоциты

Количество тромбоцитов при гипотиреозе уменьшается [26], а также снижается их способность к агрегации и агглютинации [27, 28].

Эндотелий

Значения маркеров сосудистого повреждения могут быть в пределах нормы [29].

Коагуляционный гемостаз (вторичный)

Гипотиреоз связан с уменьшением активности факторов VIII, IX, XI, антигена фактора Виллебранда VWF: Ag и VWF: RСo [30].

Фибринолиз

При гипотиреозе отмечается увеличение уровня плазминогена и снижение концентрации PAI-1 [31].

Изменения коагуляционных параметров при гипертиреозе продемонстрированы в таблице 3.

Механизм развития гипокоагуляции при субклиническом гипотиреозе показан на рисунке 2.

Для пациентов с гипотиреозом рекомендуется использовать следующие методы лабораторной диагностики (табл. 4).

Выводы

1. Нарушения в системе гемостаза напрямую связаны с действием тиреоидных гормонов на синтез/высвобождение различных факторов свертывания.
2. У пациентов с гипертиреозом формируется гиперкоагуляционное состояние, которое проявляется тромбоцитопенией, увеличением уровней факторов II, VII, VIII, X, фактора фон Виллебранда, фибриногена, D-димера, PAI-1. Эти пациенты подвергаются риску тромбоэмболических осложнений.
3. Для пациентов с гипотиреозом свойственно нарушение системы гемостаза с формированием приобретенного синдрома фон Виллебранда. Характерно проявление кровоточивости, снижение функциональной способности тромбоцитов, уменьшение активности факторов VII, VIII, IX, X, XII, фактора фон Виллебранда, PAI-1.
4. При нарушении функции ЩЖ рекомендуется оценить следующие лабораторные показатели: количество тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов, время кровотечения, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, фибриноген, факторы свертывания, фактор фон Виллебранда.
5. Коррекция содержания тиреоидных гормонов сопровождается восстановлением гемостатического баланса.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (423), січень 2018 р.