Патогенетическая терапия диарейного синдрома у детей и подростков

Одной из наиболее распространенных педиатрических проблем во всем мире остается диарея, которая, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), является второй по значимости причиной смерти детей до 5 лет (WHO, 2017). Классическая дефиниция диареи основывается на трактовке экспертов ВОЗ, определяющих диарею как ≥3 эпизода послабления стула (неоформленный или жидкий стул) по сравнению с предыдущим 24­часовым периодом;  при этом эпизодом считается послабление стула в течение ≥1 дня, а его окончание констатируют как минимум через 2 дня после нормализации стула.

Эксперты ВОЗ подчеркивают, что частый оформленный стул или неоформленный пастообразный стул у детей, находящихся на грудном вскармливании, не являются диареей. Последняя обычно бывает симптомом инфекции кишечного тракта, которая может быть вызвана различными бактериями, вирусами и паразитами. Инфекция распространяется через загрязненные пищевые продукты или питьевую воду либо передается от человека к человеку в результате ненадлежащей гигиены.

Традиционная классификация диареи основывается не на этиологии, а на продолжительности симптомов, однако правомочность употребления терминологических определений «стойкая», «хроническая», «продолжительная» периодически оспаривается теми или иными авторами. Так, в систематическом обзоре B. C. Johnston и соавт., объединившем 138 исследований, выделяют 64 различных типа диареи и приводят 68 ее определений [1, 2]. Наиболее используемыми являются те термины и трактовки, которые поддерживаются ВОЗ, а именно «острая диарея», «продолжительная диарея» и «хроническая диарея» (WHO, 2013).

Большинство эпизодов относят к так называемой острой диарее, которая длится около 7 дней (преимущественно 5­7 сут) и обычно обусловлена кишечными инфекциями. Такая диарея может сочетаться с рвотой и лихорадкой, отвечающими определению острого гастроэнтерита. Около 40% случаев острого диарейного заболевания в первые 5 лет жизни вызваны ротавирусами, еще 30% – другими вирусами, в основном норо­ и аденовирусами [3]. Примерно у 20% заболевших детей в стуле может быть идентифицирован бактериальный патоген (Campylobacter jejuni, Yersinia, Salmonella, Shigella, патогенные Escherichia coli или Сlostridium difficile). Паразиты (лямблии, криптоспоридии, Entamoeba histolytica и др.) являются причиной менее 5% случаев диареи. Кроме того, острая диарея может быть связана и с внекишечными инфекциями, например с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), инфекциями мочевыводящих путей, пищевыми токсикоинфекциями, а также являться ятрогенным осложнением антибактериальной, химио­ или лучевой терапии либо одним из симптомов хирургической патологии, например острого аппендицита.

Согласно данным ВОЗ, в структуре инфекционных заболеваний преобладают диареи (как бактериального, так и вирусного генеза). Закономерно, что одной из актуальнейших проблем отечественного здравоохранения являются кишечные инфекции, особенно у детей младшего возраста. В соответствии со статистическими выкладками одно из самых распространенных заболеваний у детей до 3 лет – острый гастроэнтерит. Именно острые гастроэнтериты являются основной причиной заболеваемости педиатрических пациентов во всем мире: у детей младше 5 лет ежегодно отмечается 1,7 млрд эпизодов диареи, что приводит к 124 млн посещений клиник и 9 млн госпитализаций. Существует и более печальная статистика, согласно которой в глобальном масштабе острый гастроэнтерит обусловливает 1,34 млн летальных исходов среди детей первых 5 лет жизни (это примерно 15% всех случаев смерти в данной популяции), причем более 98% таких случаев приходится на развивающиеся страны [4, 5].

Несмотря на то что в реалиях отечественного здраво­охранения острый гастроэнтерит, к счастью, нельзя отнести к смертельно опасным состояниям и летальные исходы встречаются крайне редко, эта патология является распространенной причиной госпитализации детей младшего возраста, которая нарушает психологический климат в семье и требует значительных материальных расходов.

Острый гастроэнтерит обычно определяют как нарушение консистенции стула с формированием пастообразного или жидкого стула и/или увеличением частоты стула  до ≥3 дефекаций в течение 24 ч с лихорадкой или рвотой либо без таковых. Важно, что в первые несколько месяцев жизни изменения консистенции стула по сравнению с обычной ситуацией для отдельного ребенка являются более важным показателем острой диареи, чем частота стула [6]. В большинстве случаев диарея при остром гастроэнтерите длится не более 7 дней. Если за этот период клинические симптомы не регрессируют, такую диарею называют продолжительной (затяжной) [7].

Продолжительная диарея, как правило, возникает вследствие острого гастроэнтерита и длится более 7, но менее 14 дней (иногда ее еще называют острой затяжной диареей) [1, 8]. Патогенез этого состояния является многофакторным, обычно такой вид диареи связывают с персистирующим повреждением слизистой оболочки кишечника из­за  пос­т­­инфекционного поражения (имеется в виду повышенная проницаемость слизистой оболочки, развитие синдрома мальабсорбции, в основном за счет нарушения всасывания углеводов и жиров), дефицита питательных веществ и изменений со стороны кишечного микробиома, которые в совокупности увеличивают продолжительность острой диареи.

Диарейный синдром, наблюдающийся более продолжительное время (свыше 14 дней), трактуется как хроническая, или постоянная (стойкая), диарея. Эксперты ВОЗ определяют такой вид диареи как «хроническую диарею», а термин «стойкая диарея» одно время служил для исключения некоторых причин хронической диареи, таких как целиакия и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК).

Такой вид диареи часто связан с потерей веса и требует назначения клинического питания с целью нутритивной поддержки. Хроническая диарея обычно не имеет острого начала, это проявление сложных форм заболеваний желудочно­кишечного тракта, таких как муковисцидоз, ВЗК или целиакия. Некоторые специалисты трактуют хроническую диарею как диарейный синдром, продолжающийся более 4 нед [1, 8].

Изредка в литературе можно встретить термины «врож­денная диарея» и «неразрешимая диарея»; как правило, они употребляются применительно к детям раннего возраста. В первом случае речь идет о наследственной энтеропатии преимущественно в результате полиорганного или аутоиммунного заболевания, возникающей сразу после рождения и требующей проведения активных терапевтических мероприятий; во втором – о неинфекционном диарейном синдроме у младенцев младше 3 мес, при котором необходимо интенсивное лечение и который нередко завершается летальным исходом [8, 9].

Как хроническая, так и продолжительная диарея могут быть патогенетически связаны с мальнутрицией или недостаточностью питания. И пищевая непереносимость, и пищевая аллергия могут нести ответственность за формирование продолжительной диареи: повреждение целостности слизистой оболочки тонкого кишечника в результате острого инфекционного процесса приводит к дисахаридазной недостаточности, потере активности лактазы и формированию лактозной или сочетанной мальтозно­изомальтозной непереносимости с последующей мальассимиляцией углеводов, которая клинически будет проявляться диарейным синдромом. Кроме того, постинфекционное повышение проницаемости слизистой оболочки может привести к усилению сенсибилизации и формированию пищевой интолерантности, одним из последствий которой тоже может быть формирование хронической диареи.

Безусловно, идеальной стратегией предупреждения острой или продолжительной, а тем более хронической диареи является адекватная терапия. К сожалению, несмотря на значительные успехи в профилактике диарей, особенно инфекционного генеза, терапия этих заболеваний по­прежнему остается проблемным вопросом, во многом благодаря полиэтиологичности состояний, проявляющихся синдромом диареи. Естественно, подходы к терапии острого инфекционного гастроэнтерита и дисахаридазной недосточности будут диаметрально разными и зависеть они будут в первую очередь от этиологии заболевания. К тому же из­за широкого этиологического спектра алгоритм терапии пациентов должен быть выстроен с учетом не только их возраста, но и клинических, эпидемиологических факторов, а в ряде случаев – и на основании результатов микробиологических исследований.

Приходится признать, что имеет место существенная разница в этиотропной терапии синдрома диареи между отечественными и зарубежными рекомендациями [6, 10­13], начиная от диетических подходов и места нутритивной поддержки (расстройства питания, особенно в случаях хронической диареи, являются ее основным следствием) и заканчивая повсеместным назначением мультивитаминных комплексов даже в случае отсутствия клинических признаков гиповитаминоза на этапе реконвалесценции больного с острой диареей.

Вне зависимости от того, с каким типом диареи приходится сталкиваться, цель адекватной терапии состоит прежде всего в предотвращении осложнений и снижении заболеваемости [14]. При лечении острого гастроэнтерита у детей традиционные противодиарейные средства, такие как лоперамид, противопоказаны из­за отсутствия пользы от их применения и повышенного риска неблагоприятных эффектов. Основу терапии составляют регидратация и, при необходимости, применение противомикробных препаратов. Важная роль принадлежит также профилактике (использование ротавирусной вакцины).

В соответствии с положениями информационного бюллетеня ВОЗ, изданного в апреле 2017 г., основными лечебными мероприятиями в случае диареи являются следующие (WHO, 2017).

• Регидратация с помощью раствора оральных регид­ратационных солей (ОРС). ОРС – это смесь чистой воды, соли и сахара, которая может быть безопасно приготовлена в домашних условиях. Лечение такой смесью имеет низкую стоимость. ОРС впитываются в тонком кишечнике, замещая воду и электролиты, выведенные из организма с фекалиями.
• Внутривенная регидратация в случае острой дегидратации или шокового состояния.
• Добавки цинка. Добавление цинка уменьшает продолжительность диареи на 25% и приводит к уменьшению объема стула на 30%. Недавний обзор 24 опубликованных исследований показал, что добавление цинка может быть эффективным в сокращении продолжительности диареи у детей старше 6 мес в регионах, где отмечаются дефицит цинка и умеренное недоедание [8]. ВОЗ рекомендует добавление цинка (10­20 мг/сут в течение 10­14 дней) всем детям в возрасте до 5 лет с острым гастроэнтеритом, вместе с тем данных в пользу поддержки этой рекомендации для детей в развитых странах недостаточно.
• Пищевые продукты, богатые питательными веществами. Замкнутый круг недостаточности питания и диареи можно разорвать благодаря употреблению пищевых продуктов, богатых питательными веществами как во время диареи, так и на этапе реконвалесценции (включая исключительно грудное вскармливание детей в течение первых 6 мес жизни).
• Консультация специалиста в области здравоохранения. В частности, показаны в отношении ведения стойкой диареи, при наличии крови в стуле или при появлении признаков дегидратации.

Безусловно, эта стратегия разработана в первую очередь для борьбы с острым диарейным синдромом. Тактика ведения пациентов с продолжительной или хронической диареей нуждается в значительных дополнениях и смещении некоторых акцентов. Обязательными принципами в таких случаях являются устранение возможной мальнутриции и обеспечение питания, соответствующего возрасту ребенка, применение пробиотических штаммов бактерий, имеющих доказанную эффективность в отношении ВЗК, использование ферментных препаратов для устранения мальассимиляции и улучшения расщепления и всасывания белков, жиров и углеводов [13, 15, 16].

Диетические ограничения, являющиеся базовыми в остром периоде кишечной инфекции, антибиотикассоциированной диареи, пищевых токсикоинфекций (диета BRAT – бананы, рис, яблочное пюре, тосты/сухарики – или BRATТ, то есть указанный режим с добавлением чая), очевидно, не подходят в случае более продолжительного диарейного синдрома. Так называемые водно-чайные паузы, воздержание от приема пищи в течение более 4-6 ч, диета с низким содержанием жиров в течение нескольких дней также считаются неоправданными и устаревшими методами терапии острого диарейного заболевания у младенцев и детей младшего возраста [3]. Даже при тяжелых формах диареи пищеварительная функция кишечника сохраняется, а так называемые голодные диеты значительно ослабляют защитные силы организма и замедляют процессы восстановления слизистой оболочки. Кроме того, всегда следует помнить, что дети, страдающие от диареи, должны получать достаточное количество белка. Поэтому целью диетотерапии в случае продолжительной диареи является не снижение объема поступающей пищи и не состояние так называемого физиологического голода, а уменьшение воспалительных изменений в желудочно-кишечном тракте, нормализация функциональной активности и процессов пищеварения, а также максимально щадящее воздействие на слизистую оболочку кишечника.

Не следует забывать о том, что непосредственной причиной диареи при отсутствии прочих возможных патогенетических факторов может быть избыток сахаросодержащих напитков – они исключаются в первую очередь (в том числе фруктовые соки, особенно содержащие сорбит или с высоким соотношением фруктозы/глюкозы). Также рекомендуется безлактозная диета (особенно в тех случаях, когда присутствует потеря веса), так как первичная дисахаридазная, тем более лактазная недостаточность является достаточно распространенным состоянием у детей раннего возраста, связанным с замедленным созреванием ферментных систем, а вторичная лактазная недостаточность выступает неизбежным следствием любого воспалительного процесса, затрагивающего тонкий кишечник [17, 18].

В случае хронических диарей, которые, среди прочего, могут быть обусловлены синдромом раздраженного кишечника, рекомендуется исключение (либо значительное сокращение в рационе) продуктов, способных усиливать перистальтику кишечника и бродильные процессы, сопровождающиеся усилением водянистой диареи и вздутием живота. Рекомендуется соблюдение FODMAP-диеты (Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides And Polyols), то есть исключение ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов – короткоцепочечных углеводов, которые плохо или не полностью всасываются в тонком кишечнике и могут вызывать у многих людей повышенное газообразование и другие проблемы с пищеварением, включая диарею. Эта диета, помимо исключения фруктанов и галактоолигосахаридов, также предусматривает исключение лактозы, фруктозы и полиолов (сорбитола, ксилитола, маннитола) [8, 9].

Если речь идет о детях грудного и раннего возраста, то последовательность элиминации пищевых веществ должна идти от применения смесей функционального характера (например, частичных гидролизатов сывороточных белков) до использования более серьезных лечебных формул (смеси на основе аминокислот) в соответствии с клиническими проявлениями и тяжестью состояния ребенка. Соблюдение подобных диетических ограничений позволяет не только значительно уменьшить выраженность диарейного синдрома, но и исключить пищевую непереносимость, которая может являться основной причиной заболевания и его осложнений.

В последнее время, в том числе в специализированной литературе, посвященной диарейному синдрому у детей и подростков, активно обсуждается тема применения пробиотических препаратов. Так, некоторые данные подтверждают эффективность использования пробиотиков в купировании продолжительной диареи. В частности, есть сведения относительно Lactobacillus spp. и Saccharomyces boulardii, указывающие на то, что применение этих пробиотических бактерий значительно снижает частоту стула и продолжительность диареи у детей [16]. Кокрановский обзор, проведенный в 2013 г. [15], продемонстрировал, что некоторые пробиотики могут уменьшать количество дефекаций и сокращать продолжительность диареи, уменьшая время пребывания ребенка в стационаре. Однако для метаанализа были доступны только 4 исследования с небольшим числом участников. Авторы пришли к выводу, что, хотя пробиотики, по-видимому, являются перспективными в качестве вспомогательной терапии диарейного синдрома, пока недостаточно доказательств в пользу их рутинного использования у детей с продолжительной диареей.

Отдельного внимания заслуживает вопрос применения ферментных препаратов у детей как с продолжительной и хронической, так и с острой диареей. Безусловно, имеются патогенетические основания для применения комплексных ферментных препаратов при синдроме диареи, в том числе при кишечных инфекциях: ротавирусы вызывают очаговое повреждение эпителия тонкой кишки с деформацией и снижением высоты ворсинок, что приводит к снижению активности лактазы и других дисахаридаз, вызывая тем самым ухудшение переваривания и всасывания углеводов [13]. Индуцированная ротавирусом дисахаридазная недостаточность может сохраняться в течение 10-14 дней, а морфологические изменения кишечника и его всасывающая способность нормализуются по истечении 2-3 нед. Такой же повреж­дающий эпителиальный барьер механизм действия характерен и для Cryptosporidium, нарушающей транспорт ионов в энтероцитах и приводящей к развитию мальабсорбции и диареи с нарушением пищеварения и избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке; и для Shigella, продуцирующей экзо- и эндотоксины: полная морфологическая репарация слизистой оболочки кишки и нормализация всех функций организма после перенесенной острой дизентерии наступают не ранее чем через 1-1,5 мес, а при тяжелой – через ≥2 мес [13]. При этом заместительная ферментная терапия в случае кишечных инфекций, в том числе при шигеллезе, может играть и протекторную роль.

Воспаление слизистой оболочки, связанное с активацией Т-лимфоцитов и продукцией провоспалительных цитокинов в сочетании с развитием синдрома избыточного бактериального роста, способствующего возникновению синдрома мальабсорбции за счет ранней бактериальной деконъюгации желчных кислот и ингибирования ферментов поджелудочной железы, в полной мере характерно для лямблиоза. Кроме того, при персистенции паразитов также происходит прямое механическое повреждение ворсинок тонкой кишки под воздействием продуктов жизнедеятельности и ферментов паразита (таких как протеиназа, лектин) [13], что способствует формированию хронического диарейного синдрома. Важно отметить, что со временем лямблиоз может приводить к дисфункции сфинктера Одди и нарушению нормального оттока желчи, что еще больше усугубляет неблагоприятную ситуацию в верхнем отделе кишечника.

Помимо этого, ребенок, заболевший острой кишечной инфекцией и страдающий от любого типа диареи (острой, продолжительной, хронической), может изначально иметь фоновое заболевание желудочно-кишечного тракта, которое будет оказывать влияние на патогенез и клинические проявления диарейной инфекции и отягощать ее течение. К таким фоновым состояниям следует отнести большинство заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как хронический гастрит и дуоденит, хронический панкреатит, хронические заболевания печени и желчевыделительной системы и проч.

Несмотря на то что практические врачи не относят ферментные препараты к необходимым средствам базисной терапии синдрома диареи, возникшего в результате кишечных инфекций, включение указанных средств в схемы лечения является патогенетически оправданным. И дисфункции сфинктера Одди (особенно по панкреатическому типу), и синдром избыточного бактериального роста, и дуоденостаз, являющийся одним из проявлений нарушения перистальтики при диарее, могут сопровождаться экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Патогенетической основой ферментативной недостаточности при этом в первую очередь являются уменьшение времени контакта пищи с кишечной стенкой и нарушение эмульгации жиров, во вторую – нарушение активирования цепи панкреатических протеолитических ферментов и вторичное снижение панкреатической липазы из-за повреждения поджелудочной железы вследствие дуоденальной гипертензии.

Учитывая все вышеописанные патогенетические механизмы, можно говорить о целесообразности назначения полиферментных препаратов детям с диареей. При подборе дозы ферментного препарата при острых кишечных инфекциях следует принять во внимание наличие сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, особенно с учетом того, что при инфекционной диарее функциональные нарушения поджелудочной железы с развитием ее отека сами по себе длятся приблизительно около 3 мес и часто впоследствии принимают хроническую форму, что требует длительной заместительной полиферментной терапии.

Из большого числа предлагаемых ферментных средств следует отдавать предпочтение препаратам животного (оптимально – свиного) происхождения, формам, не содержащим гемицеллюлозу, экстракты слизистой оболочки желудка и желчь (известно, что желчные кислоты, присутствующие в некоторых ферментных препаратах, могут оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку, преимущественно толстого отдела кишечника, и без того страдающую от диарейного синдрома). Как правило, препаратами выбора являются минитаблетированные лекарственные средства на основе панкреатина, применение которых целесообразно с точки зрения удобства использования и точности дозирования. Фиксированное количество минитаблеток в капсуле позволяет рационально и точно дозировать фермент в педиат­рической практике с подсчетом дозы на килограмм массы. Также это обеспечивает возможность удобного дозирования препарата в любом возрастном периоде благодаря возможности вскрытия капсулы и приема определенного количества минитаблеток с небольшим объемом воды. Последнее особенно важно с учетом того, что дети могут иметь трудности с проглатыванием целых капсул.

Растворяясь в желудке в течение нескольких минут, капсула высвобождает кислотоустойчивые (покрытые мембраной) минитаблетки (диаметром 2 мм), которые остаются резистентными к воздействию желудочного сока в течение нескольких часов. Минитаблетки равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкий кишечник, где быстро растворяются в щелочной среде, высвобождая ферменты, что обеспечивает эффективное переваривание пищи. Кроме того, оптимальный размер минитаблеток – 2 мм – обеспечивает более быструю скорость и степень эвакуации из желудка по сравнению с частицами 1,2 мм, что важно при наличии нарушений перистальтики, неизбежных в случае диарейного синдрома.

В зависимости от типа диареи ферментные препараты необходимы в разные моменты заболевания. Так, при осмотической диарее, характерной, например, для ротавирусной инфекции, назначение ферментных препаратов может быть оправданным уже с первых дней болезни, тогда как при инвазивном типе диареи необходимость назначения этой группы препаратов в большинстве случаев возникает лишь на 3-4-й день болезни и в период расширения диеты. Может варьировать и дозировка препарата: как правило, при легкой и умеренной диарее достаточно дополнительного назначения минимальных по липазе и амилазе доз ферментов (таких, как Пангрол 10 000), при тяжелом течении диа­рейного синдрома назначение той или иной дозы зависит от необходимой дневной дозировки и отличается кратностью приема.

Явления метеоризма и повышенного газообразования, в основе которых лежит преимущественно ферментативная недостаточность пищеварительной функции тонкого кишечника и/или поджелудочной железы в отношении расщепления углеводов с последующим развитием бродильной диспепсии, тоже могут требовать терапии – симптоматической, но патогенетически оправданной. В качестве средств симптоматической терапии могут быть назначены пеногасители, не устраняющие причин повышенного газообразования, но способные снижать поверхностное натяжение и содействовать разрушению газовых пузырьков, которые затем выводятся из кишечника во время дефекации. Положительным моментом является то, что пеногасители временно устраняют не только метеоризм, но и связанный с ним болевой синдром. Предпочтение отдается формам препаратов, не содержащим сахар, спирт и особенно лактозу, усвоение которой, как уже неоднократно было сказано выше, существенно страдает при любом типе диареи. Примером подобного препарата на украинском рынке является Эспумизан.

Разумеется, целью фармакотерапии диарейного синдрома любой этиологии является не только снижение заболеваемости и предотвращение осложнений, но и профилактика патологий, ассоциированных с развитием диареи. По мнению экспертов ВОЗ, мероприятия по профилактике диареи должны включать в себя прежде всего обеспечение безопасной питьевой водой, улучшение санитарно-гигиенических условий, вакцинацию против ротавирусной инфекции. Последняя рекомендуется для всех младенцев, включая недоношенных детей, общеевропейскими (ESPID, ESPGHAN) [19] и немецкими специализированными обществами (DAKJ, GPGE, DGPI), борьбу с недостаточностью питания и мытье рук с мылом (WHO, 2017). Как видим, перечисленные позиции касаются инфекционных факторов, лежащих в основе формирования синдрома диареи. Безусловно, к этому списку стоит добавить пункты о необходимости своевременного лечения сопутствующих фоновых заболеваний пищеварительного тракта, а также о проведении научных исследований с целью разработки и тестирования новых терапевтических стратегий, позволяющих максимально оптимизировать тактику лечения в детском возрасте.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (425), лютий 2018 р.