Альтернативные методы коррекции климактерических расстройств

Статья в формате PDF

Клиническая лекция

Медицинские и социальные аспекты периода пери- и постменопаузы в последнее время привлекают внимание широкого круга специалистов. Часть женщин с климактерическими/менопаузальными расстройствами, такими как приливы, ищут альтернативу общепринятой менопаузальной/заместительной гормональной терапии, имея на то различные причины. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено много разных препаратов, являющихся альтернативой менопаузальной гормональной терапии (МГТ), однако особое внимание уделяется натуральным препаратам, содержащим фитоэстрогены [4, 5, 15-18, 21, 26, 27, 31].

Возрастные аспекты в жизни жен­щины связаны с  естественными физиологическими процессами, которые часто сопровождаются резким ухудшением состояния здоровья. Кли­мак­терический период – ​естественный переходный этап в жизни женщины, на протяжении которого в репродуктивной системе происходят закономерные инволюционные процессы, обусловленные постепенным снижением, а в дальнейшем и прекращением функции яичников.

Даже при постепенном, «мягком» физиологическом течении климактерического периода у 40-70% женщин организм не успевает адаптироваться к этим изменениям, вследствие чего раз­виваются патологические симптомы, ­обусловленные дефицитом эстрогенов [2, 29, 32, 34, 54].

Общебиологическая роль эндогенных эстрогенов не ограничивается контролем формирования и регуляцией репродуктивной системы женского организма, а также антиандрогенной активностью, их влияние распространяется на все системы организма [2, 44, 54]. На про­тяжении всей жизни женщины эстрогены постоянно оказывают влияние на раз­личные органы, ткани и системы путем взаимодействия со специфическими эстро­геновыми рецепторами, которые  локализуются, кроме матки и молочных желез, в урогенитальном тракте (уретре, мочевом пузыре, клетках влагалища и мышцах тазового дна), клетках мозга, сердца и артерий, костей, кожи, в слизистых оболочках рта, гортани, конъюнктивы и пр.

Эстрогены участвуют в образовании и поддержании прочности костной ткани, снижают ее резорбцию, норма­лизуют баланс между остеобластами и остеокластами, имеющими рецепторы к эстрогенам. Именно поэтому расстройства продукции этих гормонов в организме в молодом возрасте сопровождаются нарушением формирования костной массы, а в периоде менопау­зы или при хирургическом удалении яичников – ​усилением резорбции костной ткани, развитием остеопении, остеопороза и патологическими переломами [2, 10, 12, 29, 32, 34, 54].

Для представительниц европеоидной расы само понятие «менопауза» подразумевает 12-месячный период аменореи, фиксируемый от даты последней менструации; среднестатистический возраст ее наступления – ​51 год, хотя отмечается некоторая этническая и региональная вариабельность [2].

Практикующие акушеры-гинекологи в нашей стране хорошо ознакомлены с периодами климактерия, и все же точное определение стадии репродуктивного возраста/репродуктивного старения [34] очень важно с клинической точки зрения. Впервые критерии определения репродуктивного возраста были сформулированы рабочей группой и опубликованы в 2001 г.

Они носили название STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop). Накоп­ленный за 10 лет объем знаний привел к пересмотру некоторых критериев по стадиям старения репродуктивной системы. Группа экспертов в 2011 г. разработала новые критерии репродуктивного старения – ​STRAW+10 [34].

Авторы STRAW+10 полагают, что хотя курение и индекс массы тела влияют на активность гормонов и сроки перехода в другой репродуктивный возраст, эти факторы не изменяют характер менструаций или гормональные уровни, что свидетельствует о репродуктивном старении.

Таким образом, система STRAW+10 применима у женщин независимо от возраста, индекса массы тела, демографических  характеристик или образа жизни, т.е. STRAW+10 можно использовать почти для всех групп пациенток. Согласно новым критериям STRAW, для более полной оценки климактерических изменений следует проводить количественный анализ маркеров овариального резерва.

Критерии STRAW+10 были включены в рекомендации Международного общества по менопаузе (IMS) в 2016 г.

Критерии STRAW+10 включают:

•     количество антральных фолликулов;
•     уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ);
•     концентрацию антимюллерова гормона и ингибина В.

Необходимо отметить, что уровень антимюллерова гормона снижается значительно раньше, чем уровень ингибина В, что характеризует этот показатель как важный дополнительный маркер наступ­ления менопаузы. Эти два показателя помогают определить стадию климактерия при совокупном анализе выраженности вазомоторных симптомов и уро­генитальной атрофии, в то время как другие менопаузальные симптомы для определения стадии репродуктивного ста­рения не используются [34].

При терапии климактерического синдрома чрезвычайно важно достичь двух основных целей: эффективно купировать ранние и средневременные менопаузальные симптомы (психоэмоциональные, вазомоторные и урогенитальные) и одновременно предотвратить метаболические нарушения, которые могут привести к раз­витию таких поздних осложнений, как остеопороз, прогрессирование атеросклероза и кардиоваскулярные заболе­вания [2, 10, 12, 32, 50, 54].

В 2016 г. на Всемирном конгрессе по менопаузе утверждены пересмот­рен­ные показания и противопоказания к назначению МГТ [2, 34]. Безусловно, основная роль в коррекции менопаузальных расстройств и профилактике обменных нарушений по праву принадлежит сис­темной гормональной терапии. IMS в 2016 г. предложило обновленные рекомендации по гормональной и альтер­нативной терапии с учетом данных новейших исследований [2, 10, 12, 54]. 

Основные положения МГТ (IMS, 2016) представлены ниже [2].

1.     Назначение МГТ следует рассматривать в случае наличия: климактерического синдрома (вазомоторные и психоэмоциональные симтомы) и урогенитальной атрофии – ​генитоуринарного синдрома [12]; менопаузального метаболического синдрома. Следует также учитывать и другие жалобы, связанные с менопаузой: боль в суставах и мышцах, резкую смену настроения, нарушения сна и сексуальную дисфункцию (включая снижение либидо).
2.     Проведение индивидуально подобранной МГТ (в том числе препаратов андрогенов при необходимости) может улучшить как сексуальные отношения между женщиной и ее партнером, так и общее качество ее жизни.
3.     МГТ должна быть составляющей общей стратегии, включающей рекомендации относительно образа жизни, диеты, физических упражнений, отказа от курения и безопасного потребления алкоголя, для поддержания здоровья женщины в пери- и постменопаузе.
4.     МГТ должна быть индивидуальной и адаптированной в зависимости от симптомов и необходимости профилактики, а также от персонального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины.

В настоящее время МГТ считается методом выбора при лечении женщин в климактерии и заболеваний, ассоциированных с дефицитом эстрогенов. Ее компонентами являются синтезированные эстрогены/их аналоги (выделенные из организма животных) в качестве монопрепаратов или в различных комбинациях с прогестинами.

При этом чрезвычайно важны следующие принципы: своевременность назначения препаратов МГТ, индивидуальный подбор гормональных препаратов в минимальных дозах и дальнейшая их коррекция в зависимости от возраста и состояния здоровья женщины.

В первую очередь необходимо уделить внимание абсолютным противопоказаниям к назначению МГТ: рак молочной железы (РМЖ) и эндометрия; кровянистые выделения из половых путей неясной этиологии; венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); ­артериальная тромбоэмболическая болезнь в насто­ящее время (стенокардия, инфаркт миокарда); заболевания печени в острой стадии или в стадии обострения; аллергия на активные ­вещества или ­любой из наполнителей препарата; кожная порфирия (ферментопатия) [2, 54].

Относительными противопоказаниями к назначению МГТ являются: миома ­матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и тромбоэмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчно­ка­мен­ная болезнь, эпилепсия, рак яичника в анам­незе [2, 54]. Таким образом, существует ряд противопоказаний и ­ог­раничений в ­отношении назначения и продолжи­тельности МГТ.

Кроме того, многие женщины отказываются от приема гормональных препаратов и ищут альтернативные способы уменьшения выраженности приливов, что определяет необходимость оценки негормональных лекарственных средств и профилактики менопаузальных расстройств [2, 6, 13, 17, 23, 30, 35, 38, 40, 45-47, 51, 54-56].

Это обусловлено тем, что у некоторых женщин при длительном использовании эти препараты вызывают побочные эффекты (болезненность молочных желез, тошнота, головная боль, отеки, маточные кровотечения и др.), повышают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда и тромбозов) и РМЖ [2, 23, 30, 40, 42, 43, 51, 54, 56].

Неожиданные результаты иссле­дования, проведенного Инициативой по охране здоровья женщин (WHI), ­способствовали усиленному поиску новых гормональных препаратов, которые могли бы эффективно, селективно и физиологично влиять на ключевые органы-мишени [1, 3, 7-9, 11, 15, 16, 20].

Необходимость разработки альтернативных методов лечения и профилактики климактерических расстройств вызвана не только существованием противопоказаний к применению МГТ или нечувствительностью к ней, но и нежеланием пациенток принимать синтетические гормональные препараты или наличием опасений по поводу них. 

Согласно рекомендациям IMS (2016, [2]), при лечении менопаузальных вазомоторных симптомов следует рассматривать использование препаратов фито­эстрогенов – препаратов растительного происхождения, отвечающих требованиям натуропатии и обладающих эстрогенной активностью. Эти лекарственные средства, изготовленные из природных компонентов, не вызывают побочных, аллергических и токсических эффектов, а также синдрома отмены и привыкания. 

Хотя идеального лечения климактерического синдрома не существует, клинический профиль фитоэстрогенов к этому приближается. Среди различных классов фитогормонов наибольшей эстрогенной активностью обладают изофлавоны [4, 6, 15-17, 30, 31, 35, 40, 41, 43, 47, 56].

Хотя они и не такие мощные, как синтетические эстрогенсодержащие ­препараты, их селективное связывание с b-рецепторами эстрогенов (РЭ-b) оказывает позитивное воздействие на кости, влагалище, мозг и сердечно-сосудистую систему, но не вызывает побочных эффектов – ​пролиферативной активности в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови [3, 7, 14, 19, 24, 28, 33, 53]. Они являются хорошим альтернативным вариантом лечения, особенно для женщин с высоким уровнем риска, которые отказываются от МГТ.

Доводы в пользу альтернативного подхода в ведении женщин, находящихся в периоде пери- и постменопаузы, базируются на известных данных о меньшей частоте приливов у женщин, проживающих в регионах, где традиционная пища богата фитоэстрогенами, а потребление изофлавонов достигает 200 мг в день [6, 15, 17, 18, 21, 25, 27, 29, 31, 39, 49].

Например, частота приливов у женщин стран Европы составляет ­70-80%, в Малайзии не превышает 57%, в Китае – ​только 18%, в Японии – ​15%, в Сингапуре – ​14%. Эпидемио­логи­чес­кие исследования также подтвердили, что в Китае, Японии, на Филиппинах у женщин реже встречаются заболевания, возникающие из-за дефицита эстрогенов, в частности сердечно-­сосудистые заболевания и остеопороз.

У них также реже ­наблюдается РМЖ: если среди 100 тыс. женщин европеоидной расы Сан-Франциско ежегодно регистри­руется 104,2 случая РМЖ, то в Японии – ​лишь 17,6, в Китае – ​9,5.

Фитопрепараты изготавливают исключительно из растительного сырья – ​целого растения или его экстракта. В настоящее время для их производства используется около 500 растений. Преимущества растительных экстрактов из сои и красного клевера в качестве альтернативы традиционной МГТ широко обсуждаются [4, 6, 8, 22, 36, 41].

Хотя изучение альтернативных видов лечения симптомов менопаузы сфокусировано, в основном, на изофлавонах сои, значительно возросло количество исследований других растительных продуктов (экстракты красного клевера, Cimicifuga racemosa, дягиля лекарственного, лопуха, хмеля, семян льна и др. [16, 31, 36]).

Следует подробнее проанализировать известные данные о различных фито­эстрогенах. К трем основным категориям фитоэстрогенов относятся изофлавоны, лигнаны и куместаны. Они содержатся в высоких концентрациях в красном клевере (Trifolium pratense), бобах сои и могут абсорбироваться из пищи в желудочно-кишечном тракте.

Кумес­таны, содержащиеся в красном клевере в небольшом количестве, практически не обладают эстрогенным действием [9, 35, 39, 45, 47]. Основным пищевым ­источником фитоэстрогенов является соя, но она содержит небольшое коли­чество эстрогеноактивных субстанций по сравнению с красным клевером.

После приема пищи лигнаны и изофлавоны подвергаются комплексной ферментативной обработке в желудке с последующим образованием комплексов со стероидными эстрогенподобными структурами. Активные формы образу­ются посредством деконьюгации с помощью бактерий кишечника.

Вариа­бель­ность метаболизма фитоэстрогенов, на которую влияют качественный состав миклофлоры кишечника и время прохождения пищи, играет клиническую роль, так как может повлиять на биологический ответ [9, 40].

Интерес к изофлавонам красного клевера, относящимся к фитоэстрогенам, возрос как у исследователей, так и у пациенток в связи с сообщениями о положительных эффектах фитоэстрогенов.

Именно экстракт красного клевера содержит сразу 4 изофлавона: биоканин А, формононетин, деидзеин, генис­теин и дополнительно глицитеин, в то время как в сое содержится только две из этих субстанций – ​генистеин и деи­дзеин [4-6, 40-42, 45-47].

Генистеин является наиболее активным изофлавоном, содержащимся в красном клевере [8, 20, 21, 38]. Он тормозит тирозин и протеинкиназу, что крайне важно, поскольку эти ферменты вовлечены в процессы контроля митогенеза, регуляции клеточного цикла, выживаемости клеток и их трансформации.

Тирозинкиназы влияют на опухолевый рост, контролируя факторы роста – ​эпидермальный, тромбоцитарный и инсулиноподобные факторы роста (I и II типа), а также фактор некроза опухоли, чем и объясняются присущие изофлавонам антипролиферативный, противовоспалительный и антиоксидантный эффекты.

Основное действующее вещество лигнанов – ​энтеролактон, который замедляет превращение андростендиона в эстрон, снижая риск развития эстрогензависимого рака. Лигнаны также оказывают антиканцерогенный, противовирусный и бактерицидный эффекты [1, 19, 22, 24].

Применение фитоэстрогенов, включая изофлавоны красного клевера, обеспечивает различные положительные эффекты в организме человека и оказывает положительное влияние на различные ткани и типы клеток.

На основании результатов анализа данных многочисленных литературных источников [6, 8, 13, 14, 17, 19, 23, 24, 30, 35, 38, 40, 45, 46, 48, 54-56] и сравнения их с основными рекомендациями применения МГТ (IMS, 2016) можно выделить факторы, посредством которых проявляется аналогичное МГТ действие фито­эстрогенов на молекулярном уровне.

1.    Фитоэстрогены/изофлавоны имеют структуру, сходную с таковой эстрадиола, и могут соединяться с рецепторами эстрогенов (РЭ) (п. 1, 2 рекомендаций IMS).

Фитоэстрогены реализуют свою биологическую активность, связываясь с РЭ, при этом они демонстрируют наибольшее сродство к связыванию с РЭ-b и являются слабыми агонистами РЭ-a [3, 19, 24].

Этот положительный эстрогенный эффект достигается главным образом в тканях, где преимущественно расположены РЭ-b, – ​костях, сердечно-сосудистой системе, влагалище и мозге, и не характерен для матки и молочных желез (табл. 1).

Избирательный механизм действия присущ фармпрепаратам, которые получили название «селективные модуляторы рецепторов эстрогена» [28, 53]. И хотя механизм молекулярного действия фитоэстрогенов отличается от такового селективных модуляторов, результат их действия явно положительный: избирательная связь с РЭ-b в определенных типах тканей, что не противодействует связи с РЭ обоих типов (-a и -b) и эстрогенному эффекту в других тканях.

Модулируя РЭ, фитоэстрогены конкурируют за рецепторы с эстрадиолом вплоть до полной их блокировки, оказывая в 1000 раз менее выраженный по сравнению с эстрадиолом пролиферативный эффект.

Из четырех протестированных изофлавонов красного клевера генистеин является веществом с самой высокой эстрогенной активностью по отношению к обоим типам РЭ. Эффективность всех четырех субстанций в отношении РЭ-b выше, чем в отношении РЭ-a. Это может быть причиной тканеспецифических эффектов экстрактов красного клевера при лечении симптомов менопаузы [3, 8, 14, 19, 24, 28].

2.    Фитоэстрогены снижают активность ароматазы, способствуют повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, и регулируют метаболизм эстрогенов (п. 7 рекомендаций IMS).

Среди населения Азии заболеваемость раком молочной железы, эндометрия и предстательной железы так же, как и частота сердечно-сосудистых заболеваний, ниже по сравнению с этими показателями в странах Европы и США. Средний объем потребления изофлавонов японками составляет от 20 до 80 мг в день, в то время как американки потреб­ляют от 1 до 3 мг изофлавонов [25].

Фитоэстрогены, включая изофлавоны красного клевера, также оказывают влия­ние на различные энзимы, регу­лирующие метаболизм стероидных гормонов. Ароматаза – ​фермент, который конвертирует андростендиол в эстрон и тестостерон в эстрадиол, ​ингибируется фито­эстрогенами.

Ингибирование фито­эстро­­генами ароматазы может обеспечивать защитный эффект от развития РМЖ в популяциях, употребляющих пищу с высоким содержанием изофлавонов [1, 22, 25, 28].

Другими ключевыми энзимами метаболизма эстрогенов и андрогенов являются различные типы 17b-гидроксисте­роид­дегидро­геназ (17b-HSD). Эти энзимы отвечают за конверсию эстрона в эстрадиол и андростендион в тесто­стерон. Самый высокий ингибирующий потенциал в отношении 17b-HSD имеют биоканины А – вещества из группы изофлавонов красного клевера [4, 22, 25, 43, 48].

Они способны подавлять про­ли­ферацию клеток РМЖ также за счет воздействия на процессы метаболизма витамина D₃ и их сродства с РЭ-b. Их эф­фективность подтверждается сниже­нием маммографической плотности, которая является одним из диагностических ­критериев развития пролиферативных процессов в молочной железе и риска формирования РМЖ [1, 22].

3.    Классические геномные эффекты фитоэстрогенов – ​антиоксидантный, противовоспалительный, противосклеротический (п. 2 и 7 рекомендаций IMS).

К классическим геномным эффектам фитоэстрогенов относится также влияние на клеточный цикл и антиоксидантную активность. Считается, что в основе развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний лежит воспалительный процесс. Важную роль в его возникновении играет нуклеарный фактор (NF)-kВ, который влияет на выработку цитокинов и других протеинов острой фазы воспаления.

Известно, что изофлавоны оказывают противовоспалительное, противосклеротическое и противоаллергическое действие, которое реализуется за счет ­ингибирования NF-kВ. В частности, в исследованиях Мураока и соавт. было доказано такое ингибируещее действие изофлавона генистеина. Изофлавоны оказывают положительный эффект на состояние сосудистой стенки артерий и уровень холестерина крови, тем самым в какой-то степени замедляя прогрессирование атеросклероза [7, 33, 44, 49].

4.    Изофлавоны активно участвуют в обменных процессах костной ткани (п. 3 рекомендаций IMS).

В частности, деидзеин, содержащийся в экстракте красного клевера, может ингибировать дифференциацию и активность остеокластов в той же степени, что и 17b-эстрадиол.

В ряде исследований показано, что изофлавоны способны стимулировать развитие остеобластов (клеток, отвечающих за рост костной ткани), т.е. обладают свойством, которое не характерно для эстрогенов. Это позволяет предотвратить процесс резорбции костной ткани и развитие остеопороза [7, 21].

5.    Изофлавоны оказывают андрогеноподобный эффект (п. 2, 4, 5, 7 рекомендаций IMS).

Было продемонстрировано, что изофлавоны биоканин А и генистеин подав­ляют экспрессию генов, регулируемую андрогенами, что проявляется в виде снижения уровня дигидротестостерона – ​выработки простатспецифического антигена (биологического маркера рака предстательной железы) при РМЖ, но не в клеточной линии рака простаты.

Биоканин А (изофлавон красного клевера) продемонстрировал тот же эффект на андроген-­регулируемую транскрипцию простатспецифического антигена [11].

Есть необходимость акцентировать внимание на пункте рекомендаций IMS, который касается урогенитальной атрофии [12]. На фоне эстрогендефицита с нарастанием прогрессирующих атрофических изменений вагинального эпителия (рис. 1) прослеживается изменение микробиоценоза влагалища и ослабление механизмов локальной защиты.

Рис. 1. Прекращение пролиферации эпителия у женщин в возрасте старше 50 лет

В зависимости от степени эстрогенного дефицита и возрастных метаболических нарушений в клетках эпителия влагалища уменьшается содержание глико­гена, ­элиминируется основной компонент ­влагалищного биотопа – ​лактобациллы, что приводит к значительному уменьшению количества молочной кислоты, повышению рН влагалища до 6,5-8,0.

Происходит колонизация вагинального биотопа как экзогенными, так и эндогенными микроорганизмами с последующим повышением риска развития восходящей инфекции. Следует отметить, что наиболее частой патологией у женщин в постменопаузе ­является бактериальный вагиноз [10, 12, 14].

Наиболее частыми клиническими симптомами атрофического вагинита являются сухость, зуд, жжение во влагалище, диспареуния, контактные кровянистые выделения, рецидивирующие вагинальные ­инфекции, экзо- и эндоцервицит, уро­логи­ческие нарушения [10, 12, 50, 52, 54].

При осмотре женщин зрелого возраста с эстрогендефицитом необходимо свое­временное выявление так называемой молчаливой атрофии (рис. 2): истончение эпителия, кровоточивость суб­эпителиальных сосудов стромы, особенно при контакте. Эти симптомы характерны для начальной стадии развития урогенитальных расстройств.

Рис. 2. Атрофический вагинит: «молчаливая атрофия»

У пациентки при этом либо не возникают неприятные ощущения со стороны мочеполовых органов (особенно в тех случаях, когда женщина не имеет сексуальных контактов в течение длительного времени), либо она не считает нужным рассказать о них врачу [50].

Основными методами диагностики атрофического вагинита являются [12]:

•     расширенная кольпоскопия (определяется истончение слизистой оболочки влагалища, кровоточивость, петехиальные кровоизлияния, многочисленные просвечивающиеся капилляры – ​рис. 2);
•     кольпоцитологическое исследование (при развитии атрофических процессов кариопикнотический индекс снижается до 15-20);
•     определение рН вагинального содержимого (при развитии атрофических процессов влагалища рН может достигать 8,0, однако у сексуально активных женщин данной возрастной группы этот показатель всегда ниже);
•     микробиологическое исследование;
•     оценка состояния местного иммунитета.

Вызывают чрезвычайный интерес ­рандомизированные плацебо-контро­лируемые исследования, проведенные R. D’Anna и соавт., L.A. Hidalgo и P.A. Che­draui [8, 14].

В исследование L.A. Hidalgo и соавт. были включены 60 женщин в период постменопаузы, ранее не получавших ­системную МГТ. Они имели высокие показатели индекса климактерических расстройств – ​индекс Купермана (ИК) ≥15, определенные изменения в липидограмме и цитологические показатели атрофического вагинита. Участницы принимали препарат красного клевера или плацебо в течение 90 дней.

Проводилась оценка влияния изофлавонов красного клевера на показатели артериального давления (АД), массы тела (индекс массы тела), ИК, уровень липидов крови и цитологию влагалища у женщин в период менопаузы (табл. 2).

Полученные результаты исследования препарата на основе изофлавонов красного клевера свидетельствуют, что изофлавоны красного клевера:

•     эффективно устраняют симптомы менопаузы по параметрам ИК;
•     положительно воздействуют на цитологические показатели влагалищного эпителия: повышение митотической активности, улучшение процессов кератинизации и созревания клеток;
•     снижают уровень холестерина на 4,4%, липопротеидов низкой плотности – ​на 11,5% и триглицеридов – ​на 9,5%.

Завершая обзор литературных данных и сравнительный анализ действия изофлавонов красного клевера, можно сделать вывод: изофлавоны могут быть адекватной альтернативой общепринятой МГТ. Они эффективны в плане купирования климактерических расстройств и обеспе­чивают важное профилактическое дей­ствие в отношении остеопороза, сердечно-­сосудистых и онкологических заболеваний.

В свете вышесказанного значительный интерес представляет препарат Клеверол^® – ​экстракт красного клевера, который содержит 4 важнейших изо­флавона: генистеин, даидзеин, биоканин А и формононетин.

В каждой капсуле Клеверол^® содержится не менее 40 мг чистых изофлавонов. Вспо­могательными веществами являются целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид и магния стеарат, являющийся кофактором оптимизации метилиро­вания и экскреции катехолэстрогенов и спо­собствующий детоксикации эстрогенов через прямое повышение активности глюку­ронилтранс­феразы – ​фермента, вовлеченного в процесс ­глюкуронидации в печени. Клеверол^® не ­содержит сахара, сахарозаменителей и консервантов.

Нами было проведено клиническое ­изучение эффективности и безопас­ности применения препарата Клеверол^® (фармацевтическая компания «Ядран», Хорватия) в купировании перименопаузальных психоэмоциональных и вегето­сосудистых ­нарушений.

В задачи исследования входила оценка переносимости препарата, его ­влияния на липидный профиль (уровни триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности), основные гормональные показатели (уровни эстрадиола, ФСГ), а также на состояние эндомет­рия (данные ультразвукового исследования – ​УЗИ – ​органов малого таза) у женщин в перименопаузе и ранней постменопаузе.

Было отобрано 45 амбулаторных пациенток в возрасте от 45 до 53 лет с легкой и средней степенью выраженности климактерического синдрома без органической патологии органов малого таза, сердечно-сосудистой системы, ЦНС, эндокринных и онкологических заболеваний.

Мы следовали общепринятой практике включения пациенток в исследование:

•     женщины в период перименопаузы, впервые отметившие проявления климактерического синдрома – ​вегетососудистые и психоэмоциональные нарушения;
•     отсутствие МГТ и приема фито­эстрогенов в анамнезе;
•     отсутствие приема лекарственных препаратов, предназначенных для снижения уровня липидов.

Пациентки получали препарат Клеверол^® в дозе 2 капсулы в день во время еды в течение 6 мес. Все исследования проводились пациентки перед началом и через 6 мес лечения. Во время иссле­дования пациентки заполняли опросные листы, в которых фиксировали динамику симптомов и нежелательные явления, оценивали результаты применения препарата.

Переносимость препарата Клеверол^® оценивалась с использованием шкалы побочных симптомов, которая фиксировала дату и описание нежелательного явления, продолжительность, связь с приемом исследуемого препарата, степень выраженности (легкая, средняя, тяжелая). Сразу следует отметить, что в течение всего времени наблюдения и приема препарата Клеверол^® побочные эффекты от­сутствовали.

Не отмечены также дискомфорт/болезненность в ­молочных ­железах. Переносимость монотерапии препаратом оценена как отличная 65% пациенток, хорошая – ​33%, удовлетво­ритель­ная – ​2%.

Тяжесть климактерического синдрома оценивалась по опроснику менопаузальной рейтинговой шкалы (MRS, [23]; табл. 3).

Опросник включает в себя балльную оценку (от 0 до 4 баллов) нейровегетативных, метаболических, психоэмоциональных и урогенитальных проявлений климактерического синдрома.

Пациенткам проводились УЗИ органов малого таза, консультация эндокринолога по показаниям. Оценка состояния пациенток и исследуемых показателей проводилась до лечения и через 6 мес приема препарата Клеверол^®.

Практически все пациентки отметили улучшение памяти и настроения, повышение работоспособности, нормализацию сна. На фоне приема препарата Клеверол^® планомерно уменьшалась выраженность всех проявлений климак­терического синдрома уже с 3-го ­месяца (табл. 4), но в большей степени препарат влиял на нейровегетативные (приливы, потливость, сердцебиение) и психо­­эмоциональные (снижение повышенной возбудимости, уменьшение проявлений лабильности эмоционального статуса и депрессивных расстройств).

На основании полученных данных ­гормонального профиля можно сделать вывод о том, что в результате проведенной 6-месячной терапии препаратом Клеверол^® появилась выраженная тенденция к снижению уровня ФСГ и повышению уровня эстрадиола (табл. 5).

При оценке липидограммы (табл. 6) обращает на себя внимание то, что уровень триглицеридов у всех пациенток до исследования был в пределах нормы. На фоне приема препарата Клеверол^® при сравнении данных показателей с исходными не отмечено клинически значимых изменений уровней липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеи­дов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина.

В исследование были включены пациентки без органической патологии органов малого таза, т.е. при УЗИ отсутст­вовала какая-либо гинекологическая патология. За период приема препарата не зарегистрированы какие-либо изменения размеров и структуры матки и яичников, изменения толщины и структуры эндометрия.

Требует отдельного рассмотрения влия­ние препарата Клеверол^® на проявления урогенитальной атрофии (п. 1 рекомен­даций IMS), а также необходимость и возможность коррекции вагинального микробиоценоза. Из 45 пациенток, включенных в исследование и принимавших Клеверол^®, 18 имели субъективные симптомы, характерные для атрофичес­кого вагинита.

Кроме бактериологичес­кого и цитологического исследования мазков, мы выявляли субъективные жалобы пациенток – ​зуд, жжение, сухость и дис­пареунию. Эти показатели являются основой для оценки индекса вульварной и вагинальной патологии (табл. 7 и 8). Един­ст­венный показатель – ​состояние трофики – ​оценивается акушером-гинекологом во время осмотра и забора материала для исследования.

Данная группа пациенток в определенной последовательности принимала препарат Клеверол^® и препараты линейки Вагисан^®.

Препараты линейки Вагисан^® широко применяются для восстановления лакто­флоры влагалища в двух формах – ​пер­оральной (содержит высокоспеци­фичные штаммы L. rhamnosus GR‑1^™ и L. reuteri RC‑14^™ в дозе 10⁹ КОЕ) и вагинальной. Вагинальная форма препарата Вагисан^® содержит двойную дозировку L. rhamnosus GR‑1^™ и L. reuteri RC‑14^™ – ​2 × 10⁹ КОЕ, фруктоолигосахариды (способствуют усиленному росту и размножению лактобактерий) и молочную кислоту, которая быстро снижает уровень рН, угнетает жизнедеятельность патогенных микроорганизмов и создает оптимальные условия для развития лактофлоры.

Приме­нение вагинальной формы препарата Вагисан^® позволяло достичь быстрого и выраженного эффекта при дисбиозе влагалища, который практически всегда сопровождает вагинальную атрофию.

Схематически механизмы воздействия препарата Клеверол^® на вагинальный эпителий и восстановления микробиоценоза влагалища путем применения пер­оральной и вагинальной форм препарата Вагисан^® представлены на рисунке 3.

Мы применяли сочетанное лечение препаратами Клеверол^® и линейки Вагисан^® (табл. 9) как с целью купирования климактерических расстройств (вегетосо­судистых и психоэмоциональных), так и симптомов урогенитальной атрофии (атрофического вагинита, вагиноза, дисбиоза).

Результаты кольпоцитологического исследования через 3 недели лечения показали наличие положительного ваготропного эффекта изофлавонов красного клевера (Клеверол^®) – ​пролиферацию многослойного плоского эпителия; отмечено также восстановление микробиоценоза влагалища.

Контроль состояния эндометрия с помощью УЗИ подтвердил отсутствие утеротропного эффекта на фоне применения препарата Клеверол^®, что полностью соответствует данным, изложенным в публикациях: эстрогенное влияние изофлавонов красного клевера недостаточное для стимуляции пролиферации эндо­мет­рия [3, 8, 14].

Пациентки отметили положительные изменения сексуального желания и поведения, что, очевидно, было связано с уменьшением выраженности всех проявлений климактерического синдрома, но не отметили изменений либидо.

Выводы. Многие женщины с климактерическими расстройствами заинтересованы в использовании альтернативных МГТ методов их коррекции. 

В нашем исследовании применение препарата на основе экстракта красного клевера (Клеверол^®) на протяжении 6 мес оказало положительное влияние на купирование климактерического синдрома, изменения гормонального профиля, не оказывая негативного воздействия на состояние эндометрия.

Препарат Клеверол^® является эффективным альтернативным МГТ методом лечения климактерического синдрома, особенно легкой и средней тяжести, что позволяет значительно улучшить качество жизни женщин зрелого возраста.Изофлавоны, входящие в состав препарата Клеверол^®, благодаря их селек­тивному связыванию с РЭ-b оказывают позитивное воздействие на кости, ­влагалище, мозг и сердечно-сосудистую систему и не влияют на матку и молочные железы.

Применение препарата Клеверол^® также является альтернативным вариантом лечения для женщин с высоким уровнем риска, которые отказываются от МГТ.

Восстановление эстрогензависимой структуры вагинального эпителия при приеме фитоэстрогенов (препарат Клеверол^®) можно дополнить назначением специфических урогенитальных лактобактерий, которые представлены пер­оральной и вагинальной формами препарата Вагисан^®.

Многочисленные исследования доказали положительное воздействие изофлавонов красного клевера (препарат Клеверол^®) на вазомоторные, психоэмоциональные проявления менопаузы, на симптомы урогенитальной атрофии, сексуальную функцию, что в итоге значительно улучшает качество жизни женщин зрелого возраста.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (29), березень 2018 р.