Небезпека внутрішньоутробних герпесвірусних інфекцій та їх профілактика на етапі планування вагітності

Продовження. Початок у № 6.

Наступним кроком роботи був пошук ефективної медикаментозної профілактики вроджених герпесвірусних інфекцій на етапі планування вагітності. Усіх учасниць дослідження розподілили на дві групи. Пацієнтки основної групи (n=20) на фоні базисної терапії (щоденний прийом валацикловіру по 0,5 г усередину 2 р/день протягом 7-10 діб) додатково отримували 6 підшкірних ін’єкцій алоферону в дозі 1 мг через день; у контрольній групі жінки (n=22) отримували лише зазначене базисне лікування. У зв’язку з можливою реактивацією герпесвірусних інфекцій усім пацієнткам рекомендували відтермінувати зачаття на 2-3 міс. Групи були зіставні за віком та показниками діагностики TORCH-комплексу. Автори відстежували перебіг наступної вагітності в кожної жінки, а також стан дитини під час народження.

Встановили, що в жодної представниці основної групи під час наступної вагітності не спостерігалося ознак клінічного рецидиву досліджуваних герпесвірусних інфекцій. Пізніше кожна така жінка народила здорову доношену дитину.

У таблиці 2 наведено показники герпетичних інфекцій у пацієнток порівнюваних груп до і після лікування. Встановили, що гострофазових антитіл до СMV, НSV1 і НSV2 у представниць основної групи після апробованої хіміопрофілактики не було.

Натомість, попри відсутність статистичної відмінності між порівнюваними групами (що може бути наслідком недостатньої кількості досліджень), в однієї жінки контрольної групи (традиційна терапія без імунотропних препаратів) після I триместру наступної планованої вагітності виявили IgM до СMV, у двох – IgM до НSV1, ще в однієї – IgM до НSV2. Очевидно, що зазначений маркер є небезпечним передусім з огляду на можливу реактивацію герпетичної інфекції, яка може зумовити ураження плода.

Частота виявлення IgG до всіх досліджуваних вірусів залишалася стабільною в кожній групі, хоча після I триместру вагітності їхній титр закономірно перевищував референтний рівень у більшості осіб. Це явище можна пояснити фізіологічною реакцією, спрямованою на посилення імунореактивності матері проти потенційних патогенів для плода.

Метод ПЛР дозволив підтвердити наявність генетичного матеріалу СMV і НSV1 у слині тих самих жінок до і після лікування, що вказує на хронічну персистенцію вірусу в слинних залозах, яка не становить особливої небезпеки, адже вірусемії СMV і НSV1 не було в жодному випадку. Лише в однієї пацієнтки контрольної групи, незважаючи на попередню противірусну терапію, під час вагітності було виявлено ДНК НSV2 в урогенітальному слизі, що загрожувало трансцервікальним розповсюдженням цього вірусу з подальшим його проникненням крізь плодові оболонки.

Загалом усі 20 жінок основної групи, які на етапі планування вагітності на фоні загальноприйнятої базисної терапії (хіміопрофілактики) герпесвірусних інфекцій додатково отримували алоферон, народили здорових доношених дітей.

У 2 пацієнток контрольної групи, лікування яких не включало апробованого препарату, перебіг вагітності відбувався з ускладненнями. До того ж в однієї жінки вагітність закінчилася передчасними пологами на 26-27-му тиж та антенатальною загибеллю плода, а в другої – народженням недоношеної дитини (32 тиж), яка через 1 міс 28 діб померла від нетравматичного крововиливу в шлуночок головного мозку. В обох випадках патанатомічно як фоновий стан було діагностовано внутрішньоутробну герпесвірусну і цитомегаловірусну інфекцію. Проілюструємо це прикладом із власної практики.

Клінічний випадок

Пацієнтка Г. С., 28 років. Два роки тому в терміні 15-16 тиж першої вагітності стався самовільний викидень.

При взятті на облік у терміні 6-8 тиж вагітності на підставі наявності згрупованих везикул на малих і великих статевих губах, а також на шкірі перианальної ділянки, що супроводжувалися свербінням, почервонінням і набряком тканин, клінічно діагностовано рецидивний генітальний герпес.

За результатами імуноферментного аналізу відразу після I триместру вагітності встановлено:

IgM до CMV 0,51 АІ (референтне значення <0,8 АІ – негативний результат);

IgG до CMV 19,6 AІ (референтне значення >1,1 АІ – позитивний результат);

авідність IgG до CMV 84% (референтне значення >60% – висока);

IgM до HSV 1 типу 0,46 R (референтне значення <0,8 R – негативний результат);

IgG до HSV 1 типу 4,24 R (референтне значення >1,1 R – позитивний результат);

IgM до HSV 2 типу 2,33 R (референтне значення >1,1 R – позитивний результат);

IgG до HSV 2 типу 16,8 R (референтне значення <0,9 R – негативний результат);

IgА до HSV1/2 типу 2,25 R (референтне значення <0,8 R – негативний результат);

авідність IgG до HSV 2 типу 82% (референтне значення ≥50% – висока);

виявлено ДНК НSV2 в урогенітальному слизі;

IgM до Toxoplasma gondii 0,64 AI (референтне значення <0,8 AI – негативний результат);

IgG до Toxoplasma gondii 78,8 IU/ml (референтне значення >12,0 IU/ml – позитивний результат);

IgM до вірусу краснухи 0,34 AI (референтне значення <0,8 AI – негативний результат);

IgG до вірусу краснухи 45,68 ІЕ/мл (референтне значення >10 ІЕ/мл – позитивний результат);

IgA до Chlamydia trachomatis не виявлено;

IgM до Chlamydia trachomatis не виявлено;

IgG до Chlamydia trachomatis не виявлено;

IgA до Ureaplasma urealyticum не виявлено;

IgG до Ureaplasma urealyticum не виявлено;

IgA до Mycoplasma hominis не виявлено;

IgG до Mycoplasma hominis не виявлено.

Таким чином, клінічна діагностика рецидивного генітального герпесу підкріплена лабораторно – виявленням IgM та IgG до HSV 2 типу (за високої авідності відповідних IgG), а також наявністю ДНК НSV2 в урогенітальному слизі. Цілком ймовірно, що саме це захворювання матері зумовило ураження плода і викидень.

Після зазначеного інциденту пацієнтка дворазово лікувалася у зв’язку з черговими рецидивами генітального герпесу. Отримувала валацикловір по 0,5 г усередину 2 р/день протягом 7-10 діб.

Згодом жінка звернулася до гінеколога з метою підготовки до наступної запланованої вагітності й була обстежена на предмет TORCH-комплексу:

IgM до CMV 0,62 АІ (референтне значення <0,8 АІ – негативний результат);

IgG до CMV 24,3 AІ (референтне значення >1,1 АІ – позитивний результат);

авідність IgG до CMV 90% (референтне значення >60% – висока);

IgM до HSV 1 типу 0,58 R (референтне значення <0,8 R – негативний результат);

IgG до HSV 1 типу 6,30 R (референтне значення <0,9 R – негативний результат);

IgM до HSV 2 типу 0,26 R (референтне значення <0,8 R – негативний результат);

IgG до HSV 2 типу 4,24 R (референтне значення >1,1 R – позитивний результат);

IgА до HSV1/2 типу 0,39 R (референтне значення <0,8 R – негативний результат);

авідність IgG до HSV 2 типу 87% (референтне значення ≥50% – висока);

IgM до Toxoplasma gondii 0,72 AI (референтне значення <0,8 AI – негативний результат);

IgG до Toxoplasma gondii 43,5 IU/ml (референтне значення >12,0 IU/ml – позитивний результат);

IgM до вірусу краснухи 0,34 AI (референтне значення <0,8 AI – негативний результат);

IgG до вірусу краснухи 39,93 ІЕ/мл (референтне значення >10 ІЕ/мл – позитивний результат);

IgA до Chlamydia trachomatis не виявлено;

IgM до Chlamydia trachomatis не виявлено;

IgG до Chlamydia trachomatis не виявлено;

IgA до Ureaplasma urealyticum не виявлено;

IgG до Ureaplasma urealyticum не виявлено;

IgA до Mycoplasma hominis не виявлено;

IgG до Mycoplasma hominis не виявлено.

Попри те що клінічних проявів генітального герпесу на момент огляду не було, зважаючи на анамнестичні дані, пацієнтку зарахували до групи ризику стосовно герпетичних інфекцій, у зв’язку із чим вона профілактично приймала черговий курс лікування валацикловіром.

Незважаючи на таке лікування, у I триместрі наступної вагітності спостерігався епізод генітального герпесу з характерними клінічними проявами. У терміні 26-27 тиж розпочалася пологова діяльність.

Діагноз клінічний

Пологи II передчасні, на 26-27 тиж вагітності. Сідничне передлежання плода. Неспроможність післяопераційного рубця на матці. Антенатальна загибель плода.

Патологоанатомічний діагноз

Основне захворювання. Антенатальна асфіксія плода: численні точкові крововиливи в слизові та серозні оболонки, рідка кров у камерах серця та просвіті великих судин, виражене загальне венозне повнокров’я внутрішніх органів.

Ускладнення основного захворювання. Виражені розлади мікроциркуляції у внутрішніх органах. Геморагічна інфільтрація мозкового шару обох надниркових залоз. Крововиливи в паренхіму легень, нирок. Перивазальний, перицелюлярний набряк головного мозку. Численні екстравазальні крововиливи в головному мозку.

Супутні захворювання. Внутрішньоутробна інфекція – герпесвірусна і цитомегаловірусна: двобічна вогнищева десквамативна пневмонія, вогнищевий паренхіматозно-інтерстиціальний міокардит, вогнищевий енцефаліт, наявність клітин з гіперхромними внутрішньоядерними включеннями та цитомегалія у внутрішніх органах. Акцидентальна інволюція тимуса II стадії. Недоношеність.

Клініко-патологоанатомічний епікриз

На підставі зіставлення клінічних і патологоанатомічних даних було зроблено висновок, що в мертвонародженого породіллі Г. С., народженого при других передчасних пологах у 26-27 тиж вагітності, відбулася внутрішньоутробна асфіксія, зумовлена недостатністю плаценти. Морфологічними проявами дисфункції плаценти були поширені дистрофічні та дегенеративні зміни, розлади гемодинаміки, явища запалення в посліді. Смерть плода настала антенатально. Певну роль у танатогенезі відіграли супутні захворювання – внутрішньоутробна мікст-інфекція (герпесвірусна і цитомегаловірусна), акцидентальна інволюція тимуса.

Таким чином, додаткове застосування препаратів алоферону в комплексній профілактиці вроджених герпесвірусних інфекцій у кожної жінки відповідної групи ризику забезпечувало відсутність реактивації герпесвірусів під час вагітності, що сприяло набагато кращому клініко-лабораторному ефекту порівняно з валацикловіром, який використовувався в контрольній групі.

Раніше вважалося, що імунна система не здатна впливати на вірус, що перебуває всередині нейрона, проте останнім часом висувається т. зв. теорія потрійної взаємодії: вірус – нейрон – імунна система. Доведено збільшення кількості CD8+ Т-лімфоцитів навколо тіл нейронів і посилення продукції цитокінів CCL5 (наприклад, інтерлейкіну (ІЛ)-8), інтерферону-γ та фактора некрозу пухлини. Інтерферон-γ – найважливіший фактор, що гальмує реплікацію герпесвірусів на рівні нейрона через пригнічення надранніх вірусних протеїнів [8].

Як відомо, антивірусна дія індукторів інтерферону реалізується через механізми активації ними цитокінів, що пригнічуються при вірусному інфікуванні. Вважають, що здатність «забороняти відключення» цитокінів при вірусних інфекціях може стати методом відбору нових антивірусних препаратів.

Першим представником цієї унікальної групи противірусних засобів є препарат алоферон, в основу створення якого лягла відшліфована тисячоліттями здатність алоферонів комах (олігопептиди імунної системи комах) «забороняти відключення» цитокінів [9].

Отже, реакції цитокінового ряду безпосередньо пов’язані з противірусними ефектами цитокінів. Вони можуть реалізовуватися на рівні інфікованих клітин і/або активувати неспецифічний клітинний імунітет, при цьому кінцевим етапом реакції цитокінового ряду є участь у специфічній імунній відповіді [9, 10].

Дія алоферону спрямована на посилення розпізнавання вірусних антигенів та інфікованих клітин натуральними (природними) кілерами (NK), нейтрофілами й іншими ефекторними системами природного імунітету, відповідальними за елімінацію вірусу.

Саме такий механізм дії особливо актуальний при лікуванні рецидивних герпесвірусних інфекцій. Як показали дослідження останніх років, різні представники родини Herpesviridae захищають інфіковану клітину хазяїна від знищення цитотоксичними лімфоцитами, блокуючи активність Т- і NK-клітин. Цим і пояснюється розвиток хронічного процесу при герпесвірусних інфекціях. Алоферон поліпшує розпізнавання уражених клітин і дозволяє пригнічувати вогнища реплікації вірусу. Крім того, препарат посилює продукцію інтерферону-γ природними кілерами (NK-клітинами) у відповідь на стимуляцію ІЛ-12 [10].

Таким чином, головна ефекторна функція NK-клітин – продукція цитокіну. Вони допомагають обмежувати і контролювати розповсюдження вірусу в перші години і дні після зараження. Зважаючи на цю важливу роль NK-клітин у регуляції вірусних інфекцій, не дивно, що багато вірусів виробили механізми для модуляції активності NK-клітин. Отже, без медикаментозної активації NK-клітин препаратами, що «забороняють відключення» цитокінів (алоферон), обійтися складно.

Найбільш вивченими ці механізми були у вірусів родини Herpesviridae. Оскільки вірус герпесу кодує дуже велика кількість генів, частина вірусного геному може кодувати імуносупресорні білки. Ці імуносупресанти дозволяють вірусу «ховатися» від основних компонентів імунної системи і, таким чином, дозволяють вірусу герпесу персистувати [10].

Герпесвіруси не лише персистують, але й репродукуються в клітинах імунної системи. Тим самим вони, обумовлюючи загибель або зниження функціональної активності цих клітин, спричиняють розвиток вторинних імунодефіцитних станів і підтримують тривалу персистенцію вірусу. Таким чином, виникає своєрідне хибне коло.

На відміну від відомих індукторів інтерферону алоферон є кофактором, який дозволяє лейкоцитам, що продукують інтерферон-α, ефективно реагувати на вірусний антиген. Це дає можливість сфокусувати дію препарату в місці розмноження вірусу й запобігти надлишковій реакції лейкоцитів за межами вогнища інфекції [11].

Отримані дані свідчать про значну імунокорегувальну дію апробованого імунотропного препарату. Позитивні зміни стосуються цитокінової системи: спостерігається активація клітинних механізмів природженого імунітету, що сприяє пригніченню системної і місцевої реплікації герпесвірусів, а загалом забезпечується дієва профілактика вроджених герпесвірусних інфекцій на етапі планування вагітності в жінок з високим ризиком внутрішньоутробного ураження плода через наявність серологічних і/або молекулярно-генетичних маркерів реактивації зазначених хронічних інфекцій.

Висновки

1. Повторну появу у крові IgM до СMV можна розцінювати як ознаку загострення хронічної ЦМВІ. Однак абсолютне значення має виявлення генетичного матеріалу СMV у крові (метод ПЛР), але не в слині. Таку вірусемію вдається виявити рідко. Тому для встановлення реактивації СMV варто орієнтуватися передусім на клінічні та інші лабораторні ознаки ЦМВІ: підвищення температури тіла, збільшення печінки, лейко- та моноцитоз, збільшення кількості лімфобластів, наростання активності аланін-, аспартатамінотрансферази та γ-глутамілтранспептидази. На відміну від інфекційного мононуклеозу такі прояви не супроводжуються лімфаденопатією та тонзилітом.
2. Подібним чином можна трактувати і повторну сероконверсію гострофазових білків (IgA та IgM) до HSV1/HSV2, а також виявлення ДНК НSV1 у крові чи ДНК НSV2 в урогенітальному слизі. Та визначальне значення для діагностики реактивації хронічної НSV-інфекції мають клінічні прояви: типові везикулярні висипання на облямівці губ чи шкірі навколо них, афти на слизовій оболонці ротової порожнини тощо (орофаціальний герпес), везикули на слизовій оболонці вульви, піхви, цервікального каналу (генітальний герпес) з локальним свербінням, болючістю, відчуттям печіння та ознаками загальної інтоксикації.
3. Високий рівень IgG до СMV, HSV1 і HSV2 не можна трактувати як показник реактивації відповідної хронічної герпесвірусної інфекції. Авідність аnti-CMV IgG, аnti-НSV2 IgG при хронічних герпесвірусних інфекціях також завжди залишається високою.
4. У разі реактивації герпесвірусів збільшення рівня відповідних IgG у ≥4 рази при дослідженні в парних сироватках не відбувається.
5. Жінкам із групи ризику рекомендована комплексна профілактика вроджених герпесвірусних інфекцій: щоденний прийом валацикловіру по 0,5 г усередину 2 р/день протягом 7-10 діб та 6 підшкірних ін’єкцій цитокіноподібного препарату алоферону в дозі 1 мг через день на етапі планування вагітності. На відміну від тільки базисного лікування така комбінація дозволяє запобігти реактивації герпесвірусів (СMV, HSV1 і HSV2) під час вагітності.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (428), квітень 2018 р.