Оперативно про головне

НОВОСТИ FDA

FDA одобрило первую терапию для редкой наследственной формы рахита

17 апреля Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U. S. Food and Drug Administration – FDA) одобрило Крисвита/Crysvita (буросумаб) – первый препарат, предназначенный для лечения взрослых и детей в возрасте старше 1 года с Х-сцепленной гипофосфатемией (редкой наследственной формой рахита). При этом заболевании снижается уровень фосфора в крови, что приводит к нарушению роста и развития костей у детей и подростков и проблемам с минерализацией костей на протяжении всей жизни пациента.

Х-сцепленный гипофосфатемический рахит – серьезное заболевание, которым страдают около 3 тыс. детей и 12 тыс. взрослых в США. Эта форма рахита отличается от других тем, что в данном случае терапия витамином D неэффективна. При Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите происходит усиленная экскреция фосфора с мочой. Это наиболее распространенная форма витамин-D-резистентного рахита и одна из частых причин рахита и остеомаляции. Легкая гипофосфатемия протекает бессимптомно, выраженная приводит к поражениям костей. У большинства детей с Х-сцепленной гипофосфатемией наблюдаются искривление ног, низкий рост, боль в костях и сильная зубная боль. У некоторых взрослых отмечаются дискомфорт или осложнения, такие как боль в суставах, нарушение подвижности, абсцессы зубов и потеря слуха.

Безопасность и эффективность Крисвиты изучались в 4 клинических исследованиях. Так, 94% взрослых, получавших данный препарат 1 р/мес, достигли нормального уровня фосфора в сыворотке крови по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. 94-100% детей, получавших буросумаб каждые 2 нед, также достигли нормального значения фосфора в сыворотке крови. У участников исследования благодаря проведенной терапии улучшились результаты рентгенографии, что обеспечило поддержку эффективности указанного лекарственного средства.

Наиболее распространенными побочными реакциями у взрослых, связанными с применением препарата, были боль в спине, головная боль, синдром беспокойных ног, снижение уровня витамина D, головокружение и запор; у детей – головная боль, реакция в месте инъекции, рвота, снижение уровня витамина D и лихорадка.

Препарат производит компания Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

FDA обеспокоено безопасностью барицитиниба

FDA по-прежнему обеспокоено безопасностью барицитиниба – перорального селективного ингибитора янус-киназ JAK1 и JAK2J для лечения умеренного и тяжелого активного ревматоидного артрита (РА) у пациентов, которые не отвечают на прием метотрексата.

Консультативный комитет FDA пересмотрел маркетинговое заявление производителя барицитиниба компании Eli Lilly, которое агентство отвергло год назад. Тогда, в апреле 2017 года, FDA заявило: «Оценка риска биоаккумуляции барицитиниба в дозе 2 и 4 мг 1 р/день выявила наличие проблем с безопасностью препарата, которые перевешивают его эффективность, наблюдаемую при предлагаемом режиме дозирования».

В Европе барицитиниб уже одобрен для применения в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов с РА, у которых не был получен адекватный ответ на лечение модифицирующими болезнь антиревматическими препаратами (DMARD) или отмечается непереносимость этих медикаментов. Препарат доступен в дозах 2 и 4 мг в день. Рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 р/день, но для пациентов, у которых отмечается недостаточный ответ или непереносимость более чем одного DMARD, рекомендуется дозировка 4 мг/сут. Кроме того, снижение дозы до 2 мг 

1 р/день может быть рассмотрена для пациентов, которые стабильно контролируют активность болезни при использовании препарата в дозе 4 мг в день.

В резюме FDA также было указано, что «конкретные недостатки препарата включают потенциальный тромботический риск, невозможность продемонстрировать преимущество эффективности барицитиниба в дозе 4 мг над дозой 2 мг и нечетко аргументированные вопросы выбора дозы препарата, учитывая выявленные дозозависимые токсические эффекты».

Программа клинического развития препарата включала четыре исследования III фазы. Все исследования предусматривали изучение барицитиниба в дозе 4 мг; препарат в дозе 2 мг в день изучался только в двух исследованиях. В клинических исследованиях барицитиниб продемонстрировал существенное улучшение признаков и симптомов РА по сравнению с метотрексатом и адалимумабом. Обе дозы препарата были эффективны в лечении РА на основе критериев Американского колледжа ревматологии, а также улучшали активность пациентов по результатам Индекса инвалидности. По данным рентгенографии суставов эффективность препарата была отмечена при использовании препарата в дозе 4 мг в день, тогда как эффект препарата в дозе 2 мг был менее ясным.

Относительно безопасности препарата рецензенты FDA отметили, что барицитиниб является «мощным иммунодепрессантом с серьезными рисками развития тяжелых и некоторых фатальных инфекций, включая оппортунистические инфекции и туберкулез, злокачественные образования, и лабораторных нарушений, в том числе увеличения количества тромбоцитов, снижения количества нейтрофилов, увеличения холестерина и креатинфосфокиназы в сыворотке крови». По результатам общей программы исследований барицитиниба было отмечено 10 случаев потенциальных оппортунистических инфекций, включая кандидоз пищевода и пневмоцистную пневмонию, а также 8 случаев туберкулеза. Среди всех пациентов с РА, которые принимали барицитиниб, у 20 наблюдалось тромботическое событие, причем 15 были серьезными, а заболеваемость составляла 0,46/100 пациенто-лет.

Официальный адрес FDA: www.fda.gov

Представлено новое руководство Американской академии неврологии по лечению рассеянного склероза

В соответствии с обновленным руководством Американской академии неврологии (ANN), лечение большинства пациентов с рассеянным склерозом препаратами, модифицирующими болезнь, следует начинать на самых ранних стадиях заболевания. Новая версия руководства была опубликована 23 апреля в журнале Neurology и представлена на ежегодной встрече АNN.

Рассеянный склероз (РС) – хроническое демиелинизирующее заболевание, которое развивается вследствие воздействия внешнего патологического фактора на генетически предрасположенный организм. При РС наблюдается многоочаговое поражение белого вещества центральной нервной системы, в редких случаях с вовлечением и периферической нервной системы. В большинстве случаев РС характеризуется неуклонным, чаще волнообразным течением, которое в последующем может сменяться постепенным прогрессированием. У 90% больных заболевание имеет волнообразное течение с периодами обострений и ремиссий, которое после 7-10 лет болезни практически всегда сменяется вторичным прогрессированием.

Лечение РС кардинально изменилось. За последние 20 лет было зарегистрировано около 17 новых эффективных препаратов, модифицирующих течение РС. Данное руководство служит всеобъемлющим систематическим обзором более 50 клинических исследований как одобренных, так и неодобренных FDA препаратов для лечения РС. Из 30 рекомендаций, содержащихся в руководстве, 17 касались вопросов стартовой терапии, 10 – переключения терапии, 3 – прекращения лечения.

Принципы лечения больных с РС основываются на индивидуальном подходе с учетом степени активности процесса в каждый конкретный момент у данного больного, длительности заболевания, степени выраженности отдельных неврологических симптомов. Не существует общепринятого метода определения того, какой препарат для лечения РС следует использовать и в каком порядке.

Новое руководство ANN – это обновление рекомендаций 2002 года, одобренных Ассоциацией рассеянного склероза Америки (Multiple Sclerosis Association of America) и Национальным обществом рассеянного склероза (National Multiple Sclerosis Society). Специалисты ANN считают, что большинству пациентов с РС лечение лучше начинать на ранней стадии. В настоящее время доказана эффективность многих препаратов для лечения РС, которые имеют либо сильные, либо умеренной силы данные, подтверждающие эффективность их использования с целью замедления прогрессирования заболевания.

Отметим несколько важных рекомендаций данного руководства:

• При рецидивирующем РС многие методы, модифицирующие болезнь, демонстрируют лучшие показатели снижения риска рецидивирования, активности и прогрессирования заболевания по сравнению с плацебо. У пациентов с рецидивами заболевания рекомендовано использовать интерферон-бета или глатирамера ацетат (Копаксон/Copaxone). Доказано, что алемтузумаб снижает ежегодые показатели рецидивов более эффективно, чем интерферон-бета 1a (Ребиф/Rebif).
• При первично прогрессирующем РС окрелизумаб более эффективен, чем плацебо, в отношении показателя прогрессирования заболевания.
• При клинически изолированном синдроме глатирамера ацетат и интерферон-бета 1 снижают риск трансформации в РС; кладрибин (лейстатин), иммуноглобулины и терифломид (Аубаджио), вероятно, более эффективны, чем плацебо.

Полная версия руководства на англ. языке доступна по адресу: http://n.neurology.org/content/90/17/777.

Rae-Grant A. et al. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Neurology 2018; DOI:10.1212/WNL.0000000000005347.

Синдром Бехчета: обновлены европейские методики лечения

Группа европейских экспертов сформулировала обновленное руководство по лечению синдрома Бехчета, предоставив современные рекомендации на основе обзора имеющейся литературы и экспертного мнения. Руководство опубликовано в журнале Annals of the Rheumatic Diseases.

Синдром Бехчета – системный вариабельный сосудистый васкулит, который поражает кожу, слизистую оболочку, суставы, глаза, артерии, вены, нервную систему и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Синдром Бехчета состоит из сочетания язвенного стоматита, язвенного поражения половых органов и увеита. К клиническим проявлениям также относятся артрит, кожный васкулит типа узловатой эритемы, тромбофлебит, реже – другие кожные изменения, патология нервной системы, аневризмы крупных артерий, поражения кишечника.

Синдром Бехчета наиболее распространен в странах Средиземноморья, Ближнего Востока и Японии. Заболевание может поразить организм в любом возрасте, но его пик приходится на третью декаду жизни. Почти все авторы подчеркивают более частую заболеваемость среди мужчин; только в сообщениях из Северной Америки и Австралии указывалось на обратное соотношение.

Экспертная группа состояла из представителей всех специальностей, связанных с лечением синдрома Бехчета, включая внутреннюю медицину, офтальмологию, дерматологию, неврологию, гастроэнтерологию и ревматологию. Данный проект является обновлением рекомендаций Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism) 2008 года.

Основная цель лечения состоит в том, чтобы подавить обострение болезни и избежать непоправимого повреждения органов. Для этого необходим индивидуальный, междисциплинарный подход. Авторы подчеркивают, что вовлечение в заболевание органа зрения требует тщательного сотрудничества с офтальмологами. Наиболее частым и тяжелым поражением глаз является увеит, встречающийся у 2/3  больных. Как правило, он бывает двусторонним и очень редко возникает в самом начале заболевания. Между первыми проявлениями и началом увеита в среднем проходит около 6 лет. Эксперты советуют при острых окулярных атаках использовать системные стероиды в высоких дозах, а в случае развития заднего увеита – системные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин или ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО).

Недавно Американская академия офтальмологов (American Academy of Ophthalmologists) опубликовала руководство по лечению увеитов и предложила использовать стероиды в качестве терапии первой линии у пациентов с синдромом Бехчета. Это лечение можно комбинировать с анти-ФНО из-за высокого риска развития слепоты у таких пациентов. Доказано, что анти-ФНО чрезвычайно эффективны в таких случаях, особенно инфликсимаб (Ремикейд/Remicade) и адалимумаб (Хумира/Humira).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) остается одной из наиболее противоречивых проблем в лечении синдрома Бехчета. Авторы провели метаанализ трех исследований, в которых сравнивался риск рецидива ТГВ у пациентов, получавших иммунодепрессанты и антикоагулянты по сравнению с антикоагулянтами, и обнаружили, что иммунодепрессанты плюс антикоагулянты имеют более низкий риск рецидива (относительный риск – ОР – 0,17; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,08-0,35). Однако ученые считают, что тромбообразование при синдроме Бехчета имеет воспалительную природу, а тромбы генерируются из воспаленной стенки сосуда, поэтому почти никогда не эмболизируют. В то же время в одном ретроспективном исследовании было показано, что неиспользование антикоагулянтов связано с повышенным риском посттромботического синдрома (ОР 3,8; 95% ДИ 1,04-14,1), поэтому у некоторых пациентов назначение антикоагулянтов может быть рассмотрено в дополнение к иммуносупрессивной терапии.

Тем не менее авторы рекомендуют соблюдать осторожность у пациентов с синдромом Бехчета, получающих антикоагулянтную терапию, в связи с возможностью возникновения аневризм артерий. Это особенно опасно в случае кровотечений из аневризм легочных артерий, что в большинстве случаев приводит к смерти. Поэтому до сих пор нет окончательного ответа на вопрос, следует или нет применять антикоагулянты для лечения тромбоза у пациентов с синдромом Бехчета.

Пациентам, у которых развиваются аневризмы легочной артерии, требуется терапия высокодозовыми глюкокортикоидами и циклофосфамидом, а некоторым больным, рефрактерным к данной терапии, показано использование инфликсимаба. Для лечения аневризм периферических артерий может понадобиться хирургическое лечение или стентирование, а если они являются малыми и бессимптомными – применение кортикостероидов и циклофосфамида.

Авторы исследования отметили, что диагностика нарушений ЖКТ также является сложной задачей, поскольку боль, возникновение язв и диарея могут быть связаны как с инфекциями, так и лечением нестероидными противовоспалительными препаратами. Для выраженных желудочно-кишечных проявлений (перфорация, обструкция и большие кровотечения) следует применять глюкокортикоиды наряду с лекарствами, модифицирующими болезнь, такими как азатиоприн или месалазин, или, если необходимо, анти-ФНО-моноклональные антитела. В одном исследовании 1/3 пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями нуждалась в неотложной хирургии. Своевременное распознавание осложнений со стороны ЖКТ очень важно, поскольку при отсутствии терапии они могут быть фатальными.

Руководство доступно на англ. языке по адресу: http://ard.bmj.com/content/early/2018/04/06/annrheumdis‑2018-213225.long.

Hatemi G. et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behcet’s syndrome. Ann Rheum Dis 2018; DOI:10.1136/annrheumdis‑2018-213225.

Подготовила Ольга Татаренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (429), квітень 2018 р.