Международный конгресс ILC 2018: подтверждая эффективность урсодезоксихолевой кислоты

Традиционно весной проводится одно из наиболее масштабных мероприятий в мировой гепатологии – Международный конгресс по заболеваниям печени (International Liver Congress, ILC). В этом году он состоялся 11-15 апреля в Париже. В рамках ILC 2018 ученые из разных стран представили сообщения о роли урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в возникновении некоторых гепатологических заболеваний, а также о ее эффективности в лечении различных нозологий. Предлагаем читателям ознакомиться с наиболее значимыми тезисами, посвященными УДХК и опубликованными в сборнике научных трудов ILC 2018.

Лечение УДХК ассоциировано с увеличением выживаемости без трансплантации печени у больных первичным билиарным холангитом, даже не достигших биохимического улучшения

Цель. Лечение УДХК ассоциировано с увеличением выживаемости без трансплантации печени (ТП) при первичном билиарном холангите (ПБХ). Благотворное влияние УДХК в первую очередь объясняется уменьшением содержания щелочной фосфатазы (ЩФ) и/или билирубина. В данном исследовании мы изучали взаимосвязь между приемом УДХК и выживаемостью без ТП у больных ПБХ, не достигших улучшения суррогатных маркеров спустя 1 год терапии.

Методы. В международном когортном исследовании приняли участие больные ПБХ из 14 крупных гепатологических центров. Взаимосвязь между терапией УДХК и выживаемостью без ТП оценивали c помощью анализа выживаемости Кокса и весовых коэффициентов, обратных вероятностям соответствующих вариантов лечения, с поправкой на пол, возраст, год установления диагноза, исходные биохимические показатели, включая ЩФ, общий билирубин, альбумин, количество тромбоцитов, аспартатаминотрансферазу (АСТ) и аланинаминотрансферазу (АЛТ).

Результаты. В исследование были включены 3902 пациента с ПБХ и длительностью заболевания (медиана) 7,8 года (межквартильный размах (МКР) – 4,1-12,1 года). Средний возраст участников – 54,3±11,9 года; из них 3552 (94%) – лица женского пола, 3529 (90,4%) пациентов получали терапию УДХК. В общей когорте больных прием УДХК ассоциировался с уменьшением риска ТП / летального исхода (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,46; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,40-0,52; р<0,00001) по сравнению с отсутствием лечения. Некоторым пациентам, получавшим УДХК, после года терапии не удалось добиться снижения уровня ЩФ (624/3529; 17,7%). В этой когорте больных прием УДХК независимо ассоциировался со значительным снижением риска ТП / летального исхода (скорректированное ОР 0,61; 95% ДИ 0,46-0,81; р=0,0008). В когорте пациентов, у которых после 1 года терапии УДХК имело место падение концентрации ЩФ (n=2905; 83,3%), значение скорректированного ОР составило 0,37 (95% ДИ 0,31-0,44; р<0,0001). Среди 1484/3529 (42,1%) пациентов, получавших УДХК, но не достигших снижения уровня билирубина, терапия УДХК также ассоциировалась с достоверным уменьшением риска ТП / летального исхода (скорректированное ОР 0,55; 95% ДИ 0,45-0,67; р<0,0001) по сравнению с больными, которым удалось снизить концентрацию билирубина (ОР 0,34; 95; ДИ 0,27-0,41; р<0,0001). В когорте пациентов, не достигших улучшения ни в концентрации ЩФ, ни в уровне билирубина (337/3529; 9,5%), зафиксирована тенденция к снижению риска ТП / летального исхода при применении УДХК (ОР 0,76; 95% ДИ 0,55-1,07; р=0,113; рис. 1).

Выводы. Терапия УДХК независимо связана с увеличением выживаемости без ТП у больных ПБХ. Несмотря на то что данная взаимосвязь наиболее выражена при достижении биохимического улучшения, она оставалась значимой у больных, не достигших какого-либо улучшения широко используемых суррогатных маркеров. Полученные данные подтверждают гипотезу, что УДХК может иметь дополнительные механизмы действия.

Абстракт Ps‑008. M. Harms и соавт. (г. Роттердам, Нидерланды)

Изменение сывороточной концентрации желчных кислот ассоциировано с наличием неалкогольной жировой болезни печени у близнецов; дозозависимые изменения при увеличении стадии фиброза у пациентов с гистологически подтвержденной неалкогольной жировой болезнью печени

Цель. Ранее сообщалось об изменении содержания желчных кислот (ЖК) у больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Данные, характеризующие изменения ЖК при всем спектре НАЖБП, немногочисленны. Мы решили исследовать содержание ЖК у близнецов с/без НАЖБП, а затем изучить его взаимосвязь со стадией фиброза и наличием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП.

Методы. Данная работа представляет собой кросс-секционный анализ двух проспективных когорт: Twin and Family (n=156; при помощи измерения протонной плотности жировой фракции в ходе магнитно-резонансной томографии, МРТ-ППЖФ) и больных с гистологически подтвержденной НАЖБП (n=156; с использованием гистологической шкалы NASH CRN). Содержание 22 ЖК в сыворотке крови определяли с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией. Статистические отличия между концентрациями ЖК оценивали с применением t-критерия Велча и критерия Краскела-Уоллиса.

Результаты. В когорте Twin and Family (средний возраст – 46,3 года, 73,1% – женщины) у 23% участников диагностирована НАЖБП (МРТ-ППЖФ ≥5%). Отмечено статистически значимое увеличение средней концентрации трех первичных ЖК и одной вторичной ЖК у больных НАЖБП по сравнению с пациентами контрольной группы, не имевших данной патологии, включая гликохолат (гликохолевая кислота, ГХК), таурохолат (таурохолевая кислота, ТХК), таурохенодеоксихолат (таурохенодезоксихолевая кислота, ТХДХК), урсодезоксихолат с 2,36- (р=0,046), 5,25- (р=0,02), 4,08- (р=0,03) и 1,34-кратным (р=0,002) возрастанием указанных показателей соответственно. Зафиксировано достоверное снижение средней концентрации двух вторичных ЖК у больных НАЖБП по сравнению с пациентами контрольной группы, не страдавшими НАЖБП, включая гликогиохолат и 3b-гид­рокси‑5-холановую кислоту с 0,62- (р=0,004) и 0,7-кратным (р=0,002) уменьшением соответственно. В когорте пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП (средний возраст – 49,8 года, 58,3% – женщины) распределение больных по стадиям фиброза (0, 1, 2, 3 и 4) выглядело следующим образом: 42,3, 32,7, 10,3, 8,3 и 6,4% соответственно; 13,0% пациентов страдали неалкогольным стеатозом печени, 11,7% имели ­пограничный НАСГ и у 75,3% диагностирован достоверный НАСГ. Статистически значимые различия в профиле ЖК у больных стеатозом печени и НАСГ не зафиксированы. Уровень первичных ЖК (ГХК, ТХК, ТХДХК), гликохенодезоксихолата, тауро-β-мурихолата значительно возрастал на ≥2, ≥3 и ≥4 стадиях фиброза. Кроме того, концентрации ТХК и тауро-β-мурихолата увеличивались на всех стадиях фиброза (р=0,004 и р=0,001 соответственно). Содержание вторичных ЖК (гликолитохолата, сульфата гликолитохолата, тауродезоксихолата) возрастало на ≥2 стадии фиброза; на ≥3 и ≥4 стадиях фиброза – увеличивался уровень гликогиохолата и гликоурсодезоксихолата, на ≥4 стадии – тауроурсодезоксихолата.

Выводы. Изменения профиля ЖК имеют место при всем спектре НАЖБП. Сывороточный профиль ЖК при неалкогольном стеатозе печени достоверно не отличается от такового при НАСГ, но претерпевает достоверные изменения на поздних стадиях фиброза и особенно цирроза.

Абстракт Ps‑054. C. Caussy и соавт. (Калифорния, США)

Временные тенденции в проведении ТП по поводу ПБХ в Европе на протяжении трех последних десятилетий

Цель. Длительное время ПБХ считался главным показанием к проведению ТП. Изменение критериев отбора для ТП и эпидемиологии ПБХ, а также применение УДХК в качестве эффективной медикаментозной терапии могут являться важными факторами, изменившими относительную значимость и актуальные характеристики ТП по поводу ПБХ с течением времени. Целью данного исследования было изучить тенденции в проведении ТП при ПБХ на протяжении последних 30 лет в Европе, включая потенциальные изменения, произошедшие в соответствующей популяции пациентов.

Методы. В исследовании приняли участие пациенты, перенесшие ТП в период 1986-2015 гг. в специализированных центрах, которые предоставили соответствующую информацию в Европейский регистр по ТП (European Liver Transplantation Registry, ELTTR). В исследование включили больных, перенесших комбинированную трансплантацию, и пациентов старше 18 лет. Ежегодное абсолютное и относительное количество ТП, характеристики пациентов анализировались в динамике наблюдения с помощью линейной регрессии и критерия χ2; был выполнен детальный подгрупповой анализ у всех больных ПБХ, включенных в список для ТП в Нидерландах в 1986-2015 гг.

Результаты. На протяжении 30-летнего периода 112 874 пациента перенесли ТП. У 6029 (5,3%) больных первичным показанием для проведения ТП являлся ПБХ. После первоначального ежегодного увеличения абсолютного количества ТП по поводу ПБХ до 21,5 пациента в 1986-1995 гг. этот показатель достиг относительно стабильного состояния в 2006 г. на уровне около 200 ТП ежегодно. Пропорциональное количество ТП по поводу ПБХ по сравнению с другой этиологией снизилось с 20,3% в 1986 г. до 3,6% в 2015 г. (рис. 2).

ПБХ являлся единственным показанием для проведения ТП, в отношении которого зафиксировано постоянное пропорциональное снижение частоты выполнения ТП на протяжении трех десятилетий. Изменился средний возраст больных ПБХ, при котором проводилась ТП: с 53,9 года (МКР 47,3-59,4) в первом десятилетии до 56,1 года (МКР 48,4-62,4) после 2006 г. (р<0,001). Доля мужчин увеличилась с 11,0% в первом десятилетии до 15,1% в третьем десятилетии (р<0,001). Среднее значение шкалы MELD возросло с 15,3 балла (МКР 12,2-19,2) в 1996-2005 гг. до 16,8 балла (МКР 12,8-21,6) в 2006-2015 гг. (р<0,001). В Нидерландах 88,8% больных (71/80 обследованных пациентов), внесенных в список ТП, классифицировали как «не полностью ответивших» на 12-месячную терапию УДХК в соответствии с Парижскими критериями І.

Выводы. В исследовании изучался паттерн проведения ТП по поводу ПБХ на протяжении 30 лет. Было показано, что, несмотря на относительное снижение, абсолютное количество случаев ТП у больных ПБХ в настоящее время достигло стабильного состояния. Однако более 200 европейских пациентов ежегодно переносят ТП по поводу ПБХ. Сегодня эти больные стали значительно старше, имеют высокие значения шкалы MELD и, вероятно, могут быть лицами мужского пола >30 лет.

Абстракт THU‑194. M. Harms и соавт. (г. Роттердам, Нидерланды)

Биохимический ответ на УДХК прогнозирует гистологическую прогрессию ПБХ

Цель. Прогноз и естественное течение ПБХ значительно улучшились; его клинические конечные точки нуждаются в пересмотре. Планировалось определить суррогатные маркеры с целью прогнозирования гистологического прогрессирования ПБХ.

Методы. В исследовании приняли участие 99 пациентов для изучения потенциальной связи между биохимическим ответом на терапию УДХК и исходной гистологической стадией в соответствии со шкалами Scheuer и Nakanuma. Были выполнены последовательные биопсии у 35 пациентов с ПБХ, получавших УДХК. Участников разделили на две группы: ответивших на терапию УДХК («ответчики», n=14) и не ответивших на прием препарата («неответчики», n=21) в зависимости от уровня снижения гамма-глутамилтранспептидазы спустя 1 год терапии УДХК (критерии Nara). Мы проанализировали корреляционную зависимость между величиной биохимического ответа на УДХК и прогрессированием гистологических изменений при ПБХ. Для оценки выраженности фиброза использовали систему Nakanuma (шкала фиброза), а также шкалу утраты желчных протоков.

Результаты. Соотношение «ответчиков» и «неответчиков» было значительно выше среди пациентов с 1-3 стадией по шкалам Scheuer и Nakanuma, а также у больных с 0-2 баллами по шкале утраты желчных протоков по сравнению с участниками, соответствовавшими 4 стадии заболевания по шкалам Scheuer и Nakanuma или 3 стадии по шкале утраты желчных протоков соответственно (во всех случаях р<0,05). Количество пациентов с 1, 2, 3 и 4 стадией ПБХ по шкале Scheuer составило 6, 12, 17 и 0 соответственно; по шкале Nakanuma – 4, 18, 11 и 2 соответственно. Согласно шкале Scheuer, на фоне терапии УДХК в 1 случае зафиксировано улучшение гистологической картины, в 21 случае – стабилизация заболевания, в 13 – прогрессирование ПБХ; в соответствии со шкалой Nakanuma состояние 4, 23 и 8 больных расценено как улучшение, стабилизация состояния и прогрессирование процесса соответственно. Выраженность фиброза усилилась у 13 пациентов, но у 1 больного отмечалось снижение интенсивности фиброза, у 21 участника отсутствовали признаки прогрессирования фиброза; в 4 случаях зафиксировано уменьшение тяжести заболевания по шкале утраты желчных протоков, в 23 случаях значение этой шкалы не претерпело выраженных изменений, в 8 эпизодах отмечено прогрессирование процесса. В подгруппе больных, ответивших на терапию (n=14), количество пациентов с улучшением, стабилизацией или прогрессированием заболевания по шкале Scheuer составило 0% (0/14), 78,5% (11/14), 21,4% (3/14) соответственно. Данная пропорция по шкале Nakanuma выглядела следующим образом: 14,3% (2/14), 57,1% (8/14) и 14,3% (4/14) соответственно. Количество пациентов с улучшением, стабилизацией, ­прогрессированием фиброза ­составило 0% (0/14), 64,3% (9/14) и 45,7% (5/14) соответственно; по шкале утраты желчных протоков оно имело такой вид: 14,3% (2/14), 71,4% (10/14), 14,3% (2/14) соответственно. В подгруппе больных, не ответивших на проводимую терапию (n=21), число пациентов с улучшением, стабилизацией и прогрессированием заболевания по шкале Scheuer составило: 4,8% (1/21), 47,6% (10/21), 47,6% (10/21) соответственно; по шкале Nakanuma – 9,5% (2/21), 71,4% (15/21) и 19,1% (4/21) соответственно; по шкале фиброза – 4,8% (1/21), 57,1% (12/21), 38,1% (8/21) соответственно; по шкале утраты желчных протоков – 9,5% (2/21), 61,9% (13/21), 28,6% (6/21) соответственно. Скорость гистологического прогрессирования по шкале Scheuer и быстрота ухудшения состояния по данным шкалы утраты желчных протоков в группе пациентов, не ответивших на терапию, значительно превышала таковую в группе лиц, ответивших на лечение (p<0,01 и p<0,05 соответственно).

Выводы. Биохимический ответ на терапию УДХК, оцененный в соответствии с критериями Nara, позволяет прогнозировать скорость гистологического прогрессирования ПБХ.

Абстракт THU‑215. T. Namisaki и соавт. (г. Кашихара, Япония)

Взаимосвязь «доза – ответ» между терапией УДХК и удлинением выживаемости без ТП при ПБХ

Цель. Несмотря на то что клиническая эффективность УДХК при ПБХ подвергалась сомнению в связи с недостаточным количеством адекватных рандомизированных контролированных исследований, недавно установлено, что терапия УДХК независимо ассоциирована с увеличением выживаемости без проведения ТП. В данном исследовании мы намеревались оценить взаимосвязь «доза – ответ» между приемом УДХК и достижением биохимического ответа, выживаемостью без ТП при ПБХ.

Методы. Данные об исходной дозировке УДХК (из расчета мг/кг) получены в 10 центрах Всемирных рабочих групп по ПБХ. Взаимосвязь между приемом УДХК и достижением биохимического ответа классифицировали по шкале GLOBE, а выживаемость без ТП оценивали с помощью логистической регрессии и анализа выживаемости Кокса соответственно с поправкой на пол, возраст, год установления диагноза, исходные биохимические данные, включая ЩФ, общий билирубин, альбумин, количество тромбоцитов, АСТ, АЛТ.

Результаты. В исследование включили 2710 пациентов, у которых фиксировался ПБХ на протяжении 8,4 года (МКР 4,7-13,1 года). Средний возраст больных составил 54,4±11,9 года, 2363 (90%) участника – лица женского пола, 2337 (86,2%) пациентов получали УДХК. Только у 1585/2337 больных, принимавших УДХК (67,8%), дозировка УДХК осуществлялась из расчета в соответствии с массой тела. В этой группе прием УДХК ассоциировался с высокой скоростью достижения биохимического ответа после 1 года терапии (относительный риск, ОР 3,55; 95% ДИ 1,89-6,67; р=0,0006) по сравнению с отсутствием лечения. Вероятность достижения биохимического ответа у пациентов, принимавших УДХК в недостаточной дозировке (<13 мг/кг; n=914; 57,7%), значительно превосходила таковую у больных, не получавших этот препарат (ОР 3,08; 95% ДИ 1,89-5,03; р=0,0002). Однако в группе больных, принимавших УДХК в адекватной дозе (≥13 мг/кг; n=671; 42,3%), вероятность достижения биохимического ответа была еще выше (ОР 4,73; 95% ДИ 1,95-11,5; р=0,0018). Риск ТП / летального исхода у 1585 пациентов, принимавших УДХК в известной дозировке, значительно уступал таковому у больных, не получавших лечение (ОР 0,39; 95% ДИ 0,32-0,47; р<0,0001). Хотя данная взаимосвязь оставалась достоверной у пациентов, принимавших недостаточную дозу УДХК (ОР 0,40; 95% ДИ 0,34-0,47; р<0,0001), она становилась более выраженной у больных, получавших УДХК в дозе ≥13 мг/кг (ОР 0,27; 95% ДИ 0,20-0,37).

Выводы. У больных ПБХ взаимосвязь между терапией УДХК и достижением биохимического ответа, выживаемостью без ТП зависит от дозы УДХК. Полученные данные не только подтверждают положения действующих руководств в отношении дозировки УДХК (не менее 13 мг/кг) при лечении ПБХ, но также демонстрируют причинную взаимосвязь между приемом УДХК и увеличением выживаемости без ТП.

Абстракт THU‑227. A. Van der Meer и соавт. (г. Роттердам, Нидерланды)

Антихолестатический механизм УДХК при воспалительном холестазе индуцируется липополисахаридом

Цель. Сепсисиндуцированный холестаз этиологически ассоциирован с высвобождением липополисахарида из грам­отрицательных бактерий; липополисахарид стимулирует продукцию воспалительных цитокинов, а также дальнейшее ухудшение экспрессии/локализации транспортеров, вовлеченных в формирование желчи, таких как Bsep (транспортер желчных кислот) и Mrp2 (транспортер билирубина/глутатиона). В настоящее время обоснованная терапия сепсисиндуцированного холестаза еще не разработана. УДХК является наиболее широко используемым терапевтическим средством для лечения холестатических заболеваний человека, но механизмы ее действия при воспалительном холестазе окончательно не изучены. Поэтому было проведено исследование на лабораторных животных с липополисахаридиндуцированным холестазом.

Методы. Самцов крыс линии Wistar рандомизировали в 4 экспериментальные группы: контрольную; УДХК (25 мг/кг/сут, внутрибрюшинно, 5 дней); липополисахарида (10 мг/кг, внутрибрюшинно, на протяжении последних 2 дней); УДХК и липополисахарида. На 6-й день оценивали уровень ЩФ (мембранного фермента, индуцируемого/удаляемого ЖК, накапливающегося при холестазе), активность синтеза ЖК, общую продукцию глутатиона, экспрессию Bsep с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени и вестерн-блоттинга, локализацию Bsep – посредством иммунофлюоресцентного окрашивания с последующей конфокальной микроскопией и визуальным анализом, статическое сравнение денситометрических профилей, проведенных вдоль линии, перпендикулярной канальцам, выполняли с помощью теста Манна-Уитни. Уровни циркулирующих воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина‑6) измеряли методом иммуноферментного анализа.

Результаты. (Данные представлены в % отношении от контроля; * – р<0,05 по сравнению с контролем; # – р<0,05 по сравнению с липополисахаридом.) Введение УДХК крысам, получавшим липополисахарид, сопровождалось снижением сывороточной концентрации ЩФ (199±16*,# vs 280±16%*) и увеличением синтеза ЖК (85±20%*,# vs 58±10%*), но не общего глутатиона. Данный факт ассоциировался с увеличением количества Bsep на апикальной мембране, определенного с помощью вестерн-блоттинга (85±20% vs 66±9*). Рост локализации Bsep на апикальной мембране подтвержден в ходе сравнения денситометрических профилей этого транспортера при выполнении конфокальной микроскопии (рис. 3).

Липополисахарид уменьшал интенсивность флюоресценции в области канальцев, что ассоциировалось с ее увеличением в периканаликулярной области (р<0,001 vs контроль), тогда как УДХК противодействовала его влиянию. УДХК также нормализовала уровень мРНК Bsep (119±40# vs 15±3*) без уменьшения липополисахаридиндуцированного возрастания сывороточных концентраций ФНО и интерлейкина‑6.

Выводы. УДХК улучшает билиарную экскрецию ЖК посредством механизмов, не связанных с иммуносупрессивными эффектами. Ее положительные свойства, вероятно, связаны с улучшением экспрессии генов и локализации Bsep на каналикулярной мембране. Данные эффекты, очевидно, обусловлены хорошо известными свойствами УДХК в виде лиганда ядерного рецептора и стимулятора каналикулярной миграции Bsep от места его синтеза соответственно, что обеспечивает правильную локализацию вновь синтезированных транспортеров.

Абстракт FRI‑206. M. V. Razori и соавт. (г. Росарио, Мексика)

Перевела с англ. Татьяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (429), квітень 2018 р.