Метформін знижує ризик раку в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Розповсюдженість цукрового діабету (ЦД) 2 типу та злоякісних новоутворень зростає в усьому світі. Відомо, що діабет асоціюється з підвищеним ризиком багатьох типів раку. За даними Американської діабетичної асоціації (ADA), наявність ЦД 2 типу значно збільшує ризик раку печінки, підшлункової залози, товстої та прямої кишки, ендометрію, грудної залози та сечового міхура.

З іншого боку, у багатьох дослідженнях спостерігали підвищену ймовірність розвитку ЦД 2 типу в пацієнтів з уперше діагностованим раком, що свідчить про двосторонній зв’язок між цими патологіями.

Рак і ЦД 2 типу мають низку спільних факторів ризику, як-от: вік, ожиріння, низький рівень фізич ної активності, нераціональне харчування та інші ознаки нездорового способу життя. Вважається, що підвищений ризик раку в пацієнтів із ЦД 2 типу пов’язаний з інсулінорезистентністю, гіперінсулі- немією та збільшеними рівнями інсуліноподібного фактора росту (IGF), властивими діабету.

Метформін є найбільш застосовуваним перо ральним гіпоглікемічним препаратом і рекомен дується як перша лінія терапії ЦД 2 типу. Про тидіабетичний вплив метформіну зумовлений зменшенням інсулінорезистентності та рівнів глюкози плазми натще, проте механізм його дії є значно складнішим і до кінця не вивчений. В екс периментальних, епідеміологічних і клінічних дослідженнях була виявлена здатність метфор міну попереджувати рак або знижувати ризик його розвитку, що привернуло увагу до потен ційних антиканцерогенних ефектів препарату. Протипухлинна активність метформіну забезпе чується, ймовірно, індукуванням AMPK (протеїн- кінази, що активується аденозинмонофосфатом) та пригніченням mTORC1 (комплексу 1 мішені рапаміцину ссавців).

Нові дані щодо протипухлинної дії метформіну нещодавно отримали H. J. Kim і співавт. [1]. Для аналізу автори використали базу даних пацієн тів із ЦД 2 типу – учасників багатоцентрового проспективного дослідження KNDP, що про водилось у 2006-2014 рр. Серед 1918 пацієнтів, включених у дослідження, 1583 приймали мет формін. Контрольну групу становили 335 хворих, які цей препарат не отримували. Середній вік учасників на момент реєстрації становив 55 років, при б л изно половина пацієнтів мали надмірну вагу або ожиріння.

Протягом періоду спостереження (у середньому 5,6 року) злоякісні новоутворення розвинулись у 7,6% пацієнтів групи метформіну та у 12,5% хворих контрольної групи, що відповідало захворюваності 13,2 vs 21,8 на 1000 пацієнтів на рік (р=0,004).

Важливо, що у хворих, які лікувалися метформі ном, зниження ризику було статистично значимим і після поправки на численні супутні фактори – де мографічні характеристики (вік, стать, тривалість діабету, рівень доходу, куріння), метаболічні па раметри (індекс маси тіла, HbA1c, глюкоза плазми натще, індекс інсулінорезистентності HOMA, ар теріальний тиск, ліпідний профіль), ускладнення діабету та супутнє лікування іншими протидіабе тичними препаратами (зниження ризику на 49%; р=0,006). Кумулятивна ймовірність розвитку раку залежно від застосування метформіну та з ураху ванням вищезазначених факторів представлена на рисунку.

Аналіз підгруп пацієнтів засвідчив, що найниж чий ризик раку при лікуванні метформіном спо стерігався в чоловіків, пацієнтів віком <65 років, хворих із тривалістю ЦД 2 типу <5 років, осіб без надмірної ваги (індекс маси тіла <25,0 кг/м2), не курців (курців у минулому або таких, які ніколи не курили) і пацієнтів з оптимальним контролем глікемії (HbA1c <7%).

При ЦД 2 типу інсулінорезистентність і гіпер глікемія можуть безпосередньо або опосередко вано сприяти злоякісній трансформації. Інсулін у високих концентраціях набуває ролі фак тора росту: він стимулює інсулінові рецептори на поверхні пухлинних клітин і запускає сиг нальні шляхи, залучені в мітогенез і виживання клітин. Інсулін у таких умовах діє як промотор IGF, що захищає клітини від апоптотичних стиму лів, а також як активатор хронічного запалення, яке може ініціювати розвиток і підтримувати прогресування раку. Крім того, гіперінсулінемія створює для пухлини багате на поживні речовини середовище, сприятливе для прогресування.

Попередні дослідження свідчать, що серед протидіабетичних препаратів інсулін і похідні сульфонілсечовини (ПСС) можуть підвищувати ризик роз витку раку внаслідок активації сигнального шляху IGF-1. Проте ризик, пов’язаний з цими препара тами, не є остаточно доведеним через методологічні обмеження і неузгодженість результатів досліджень.

При цьому на користь протипухлинної дії мет форміну вказують дані численних досліджень і метааналізів. З окрема, м етааналіз 11 с посте режних когортних досліджень, 3 рандомізованих контрольованих досліджень і 10 досліджень типу «випадок – контроль» показав значне зниження ризику раку у хворих, які застосовували метфор мін (відносний ризик 0,67 для злоякісних ново утворень усіх локалізацій) [2]. У ретроспективному когортному дослідженні пацієнтів із ЦД 2 типу розділили на 4 групи терапії: інсулін, монотера пія метформіном або ПСС чи комбінована терапія (метформін + ПСС). Порівняно з монотерапією метформіном відносний ризик раку з поправкою на супутні фактори для комбінації метформін + ПСС, монотерапії ПСС та схем на основі інсуліну становив 1,08, 1,36 та 1,42 відповідно. Додавання метформіну до інсуліну або ПСС майже вдвічі змен шувало надмірний ризик розвитку раку [3]. В ін шому когортному дослідженні рак був діагностова ний у 7,3% пацієнтів, які лікувалися метформіном, і в 11,6% хворих, які не приймали цей препарат, при цьому середній час до розвитку раку становив 3,5 і 2,6 року відповідно. Ризик розвитку раку у хво рих групи метформіну значно знижувався (віднос ний ризик 0,63; р<0,001) після поправки на стать, вік, індекс маси тіла, HbA1c, куріння та застосу вання супутніх препаратів [4]. У метааналізі ліку вання метформіном асоціювалося зі зниженням ризику раку передміхурової залози та раку грудної залози на 8 та 13% відповідно [5].

У ретроспективному когортному дослідженні попереднє лікування метформіном покращувало виживаність пацієнтів із діагностованим раком. У хворих на діабет, які отримували монотерапію метформіном протягом принаймні 90 днів до діа гностування раку, загальна смертність була значно нижчою порівняно з такою в учасників, які не ви користовували цей препарат (відносний ризик 0,85) [6]. У проспективному когортному дослідженні за участю 1353 пацієнтів із ЦД 2 типу лікування метформіном асоціювалося зі зниженням канцер специфічної смертності на 57% [7]. Рандомізоване дослідження продемонструвало захисний ефект метформіну проти раку: після 1 міс лікування в па цієнтів без діабету відзначали меншу кількість абе рантних крипт у прямій кишці (сурогатний маркер раку) і нижчий індекс проліферації Ki67 [8].

Для пояснення зв’язку між лікуванням метфор міном і зниженим ризиком розвитку та прогресу вання раку запропоновано низку інсулінозалеж них і незалежних механізмів. Метформін знижує сироваткові рівні інсуліну та IGF-1 і в такий спосіб зменшує активність стимулів, що сприяють росту пухлинних клітин [9]. Препарат активує сигналь ний шлях печінкової серин-треонінової кінази B1/AMPK, що пригнічує комплекс mTORC1, який відіграє важливу роль у метаболізмі, рості та про ліферації пухлинних клітин [10, 11]. Метформін також ініціює AMPK-залежну зупинку клітин ного циклу шляхом фосфорилювання p53 [12]. Ще одним потенційним механізмом є доведена здатність метформіну зменшувати хронічне запа лення – важливий фактор ініціації та прогресу вання канцерогенезу [13].

Крім вищезазначених змін метаболізму, мет формін може регулювати клітинний цикл шляхом взаємодії з класичними онкогенами та пухлин ними супресорами. Наприклад, було продемон стровано, що метформін зумовлює AMPK-за лежну знижувальну регуляцію c-MYC у клі тинних лініях раку грудної залози. Цей ефект опосередковується підвищеною експресією miR-33a (мікроРНК, яка зв’язується з регіоном 3’UTR с-MYC) унаслідок підвищення активності ферменту РНКази III Dicer у відповідь на ліку вання метформіном. Модуляція Dicer під дією зазначеного препарату має особливу значимість, оскільки низькі рівні цього ферменту асоцію ються з несприятливим прогнозом при раку яєч ників, грудної залози та легень [14].

Отже, з’являється все більше досліджень, що підтверджують захисну роль метформіну щодо роз витку різних злоякісних пухлин, зокрема гепатоце люлярної карциноми, колоректального раку, раку шлунка і стравоходу, як у пацієнтів із ЦД 2 типу, так і в осіб з нормальним обміном глюкози [14]. Здатність метформіну змінювати метаболізм пухлинних клі тин і взаємодіяти з різноманітними метаболічними шляхами свідчить про те, що цей препарат може бути ефективним у запобіганні розвитку та уповільненні прогресування різних типів раку.

Література

1. Kim H. J. et al. Metformin reduces the risk of cancer in patients with type 2 diabetes: An analysis based on the Korean National Diabetes Program Cohort. Medicine (Baltimore). 2018 Feb; 97(8): e0036.
2. Noto H. et al. Cancer risk in diabetic patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012; 7: e33411.
3. Currie C. J. et al. The inf luence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 1766-77.
4. Libby G. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 1620-5.
5. Soranna D. et al. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis.Oncologist  2012; 17: 813-22.
6. Currie C. J. et al. Mortality after incident cancer in people with and without type 2 diabetes: impact of metformin on survival. Diabetes Care 2012; 35: 299-304.
7. Landman G. W. et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010; 33: 322-6.
8. Hosono K. et al. Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1077-83.
9. Goodwin P. J. et al. Insulin-lowering effects of metformin in women with early breast cancer. Clin Breast Cancer 2008; 8: 501-5.
10. Viollet B. et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. ClinSci (Lond) 2012; 122: 253-70.
11. Dowling R. J., et al. Metformin inhibits mammalian target of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells. Cancer Res 2007; 67: 10804-12.
12. Ben Sahra I. et al. Metformin, independent of AMPK, induces mTOR inhibition and cell-cycle arrest through REDD1. Cancer Res 2011; 71: 4366-72.
13. Grisouard J. et al. Targeting AMP-activated protein kinase in adipocytes to modulate obesity-related adipokine production associated with insul in resistance and breast cancer cel l proliferation. Diabetol Metab Syndr 2011; 3: 16.
14. Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets. Biochem J. 2015 Nov 1; 471 (3): 307-22.

Підготував Олексій Терещенко

Стаття у форматі PDF

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (430), травень 2018 р.