0 %

Роль аргинина в физиологических процессах в норме и при патологических состояниях

09.07.2018

Статья в формате PDF

Аргинин – это ключевой метаболит на конечном этапе белкового и других видов обмена азотсодержащих соединений, а также незаменимый компонент важнейших регуляторных систем человека и других млекопитающих. Без его участия невозможна системная и локальная регуляция тонуса гладкомышечного слоя стенки сосудов, бронхов, кишечника. Аргинин обеспечивает эффективность лизосомально-килинговой системы фагоцитов, участвует в регуляции пролиферативных процессов, функции матриксобразующих клеток мезенхимальной линии [1-3]. Анализ причин нарушения биодоступности аргинина является одним из необходимых условий понимания патогенетических механизмов развития и разработки методов профилактики и лечения серьезнейших заболеваний человека, в первую очередь атеросклероза – одного из основных факторов, уменьшающих продолжительность жизни.

Пути поступления аргинина:

  1.  Синтез в системе тонкого кишечника–почек из тонкокишечного глутамина и глутамата, глутамина плазмы крови, пролина пищи, NH3 и CO2, образованных кишечной микрофлорой.
  2.  Деградация белков тела.
  3.  Поступление с пищей и всасывание в кишечнике.
  4.  Локальные механизмы ферментативной рециркуляции цитруллина. 

У млекопитающих существует метаболический путь для синтеза аргинина. У здоровых взрослых синтез аргинина не играет главной роли в регулировании его гомеостаза. Но при определенных условиях, включая воспаление, дисфункции тонкой кишки или почек, эндогенный синтез не может обеспечить достаточного количества аргинина [1-3]. Для взрослого человека среднесуточная норма потребления L-аргинина с пищей составляет от 3 до 6 г [4]. Аргинин служит предшественником различных молекул, включая NO, креатин, мочевину, полиамины, L-пролин, L-орнитин, глутамат и агматин [1-3]. Транспорт аргинина через клеточную мембрану осуществляется катионным аминокислотным транспортером САТ‑1/2 [1].

Эндотелиальный оксид азота

Оксида азота (NO) – важная вазореактивная молекула, которая синтезируется из L-аргинина тремя изоформами NO-синтазы (NOS): индуцибельной (iNOS) и двумя конституитивными – эндотелиальной (eNOS) и нейрональной (nNOS). eNOS – основная изоформа NOS в нормальной сосудистой стенке [5].

NO, синтезированный eNOS, выполняет целый ряд функций:

1) является одним из наиболее мощных вазодилататоров, релаксирующим фактором для гастроинтестинального тракта, дыхательных путей [5, 6];

2) опосредует сосудорасширяющие эффекты эндотелийзависимых вазодилататоров (ацетилхолина, брадикинина, гистамина и др.), тормозит образование эндотелиального сосудосуживающего фактора эндотелина‑1 и высвобождение норадреналина окончаниями симпатических нейронов, препятствует осуществлению чрезмерных эффектов других вазоконстрикторов (ангиотензина, тромбоксана A2). Благодаря этому NO принимает активное участие в регуляции сосудистого тонуса и кровотока, уровня ­артериального давления (АД), системной и региональной гемодинамики;

3) стимулирует синтез эндотелиального фактора роста и ангиогенез, но ингибирует пролиферацию, гипертрофию сосудов и миграцию гладкомышечных клеток, препятствуя образованию неоинтимы (рис.);

В эндотелии eNOS окисляет аргинин до NO и цитруллина. NO противодействует воспалительному процессу (в данном случае вызванному напряжением сдвига), ингибируя адгезию моноцитов, формирование тромба и релаксируя нижележащий слой гладкомышечной мускулатуры.

4) подавляет (в небольших концентрациях) или усиливает (в больших концентрациях) апоптоз, угнетает синтез внеклеточного матрикса, чем поддерживает нормальную структуру сосудистой стенки;

5) оказывает мощное противовоспалительное и антитромбогенное действие;

6) обладает антиоксидантными свойствами, препятствует патогенным влияниям липопротеинов низкой плотности [1, 6].

Роль аргинина в патологических процессах

Основным последствием дефицита аргинина в организме является снижение продукции NO.
Установлено, что ожирение связано с уменьшением продукции NO, вы­званной нарушением биодоступности его субстрата – аргинина; увеличение содержания аргинина в эндотелии пред­отвращает гипертензию, вызванную ожирением [7].

NO, продуцируемый в эндотелии сосудов, отвечает за релаксацию гладких мышц и необходим для снижения АД. Любое улучшение функции эндотелия способствует профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Применение L-аргинина существенно улучшало эндотелиальную функцию сосудов. У пациентов с артериальной гипертензией прием L-аргинина эффективно снижал как систолическое, так и диастолическое АД (от 2,2 до 5,4 мм рт. ст. и от 2,7 до 3,1 мм рт. ст. соответственно) [8].

Концентрация L-аргинина значительно уменьшается у женщин с гестационной гипертензией или преэклампсией. Было отмечено, что у беременных с преэкламп­сией увеличиваются уровни супероксида, который связывает NO, что приводит к повышению АД. Поэтому увеличение продуцирования NO с ­использованием L-аргинина может преодолеть эффекты супероксида и существенно снизить АД.

Эти данные получены в исследовании с участием более чем 600 тыс. пациентов, у которых изменения показателей АД являются клинически значимыми, поскольку снижение систолического АД на 5 мм рт. ст. связано со снижением риска инсульта и ишемической болезни сердца на 14 и 9% соответственно [8].

Как почечный, так и нейрогенный механизмы обусловливают развитие гипертензии при ожирении [9]. В частности, усиленный симпатический отток (sympathetic outflow), хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), окислительный стресс и снижение доступности NO, особенно в почках, могут привести к патогенезу артериальной гипертензии, связанной с ожирением.

Существуют данные, подтверждающие, что перенос L-аргинина при ожирении уменьшается. Нарушение транспорта L-арги­нина может снизить биодоступность NO и тем самым усилить окислительный стресс и симпатический отток, вызвать активацию РААС и усилить последующие прогипертензивные эффекты симпатической нервной системы и РААС – порочный круг, ведущий к гипертензии.

Соответственно, стратегии лечения, которые увеличивают содержание аргинина и образование NO, вероятно, будут эффективны при гипертензии, связанной с ожирением [7].

У пожилых людей возрастает периферическое сопротивление, и артерии теряют способность эффективно дилатировать из-за эндотелиальной дисфункции. Эта сосудистая сенесценция повышает риск развития ССЗ при старении [4]. NO, ­высвобождаемый эндотелиальными клетками в ответ на напряжение сдвига, играет ключевую роль в поддержании сосудистой стенки в нормальном состоянии, ингибируя воспаление, клеточную пролиферацию и тромбоз. Эндотелиальная дисфункция, связанная со старением, может быть результатом уменьшения образования NO. Экспрессия клетками сосудов хемокинов, цитокинов и молекул адгезии увеличивается, что приводит к привлечению лейкоцитов, агрегации тромбоцитов и инициации атеросклеротического процесса [4, 10].

Напряжение сдвига, вызванное вязкой природой кровотока, активирует eNOS посредством фосфорилирования. NO диффундирует в клетки гладкой мускулатуры сосудов и индуцирует релаксацию гладких мышц [11], регулируя таким образом регио­нальный кровоток.

При старении может снижаться доступность NO, что приводит к ослаблению вазодилатации и изменению региональной циркуляции и перфузии тканей [4]. Уменьшение количества субстрата может ограничивать скорость и снижать образование NO, а впоследствии – эндотелийзависимую вазодилатацию.

При катаболических состояниях хирургического или травматического происхождения, при которых ускоряется рост и восстановление, аргинин может стать условно незаменимой аминокислотой. В настоящее время изучается возможность использования L-аргинина в комплексном лечении «болезней возраста» для защиты сосудистой сети от разрушительных последствий старения и болезней [4].
L-аргинин стимулирует секрецию различных гормонов, включая ­соматотропный гормон (GH), инсулин, ­глюкагон, адреналин, норадреналин и пролактин [12]. Инсулин, в свою очередь, стимулирует экспрессию САТ‑1 и транспорт L-аргинина в эндотелиальные клетки. Поэтому у больных диабетом снижается содержание L-аргинина и NO в клетках сосудов [13].

Клинические исследования свидетельствуют о влиянии L-аргинина на агрегацию тромбоцитов. Так, при введении L-аргинина в течение 7 дней для лечения периферических артериальных обструктивных заболеваний наблюдали ингибирование спонтанной, коллаген- и аденозиндифосфорно (АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов. Терапия этой аминокислотой уменьшала способность тромбоцитов к агрегации у пациентов с гиперхолестеринемией, инсулиннезависимым диабетом и артериальной гипертензией.

Положительный эффект от L-аргинина наблюдался также при острой коронарной недостаточности. Препарат улучшал эндотелиальную функцию и ингибировал АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов [14].

Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что L-аргинин может модифицировать гемостаз путем ингибирования коагуляции и активации фибринолиза.

L-аргинин регулирует множественные метаболические пути, связанные с обменом жирных кислот, глюкозы, аминокислот и белков посредством передачи сигналов в клетках и экспрессии генов. Кроме того, аргинин регулирует перекрестные взаимодействия между адипоцитами и мышцами и распределение энергии посредством секреции цитокинов и гормонов. Аргинин усиливает экспрессию и активность аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы, тем самым модулируя липидный обмен и энергетический баланс в сторону уменьшения количества триацилглицеринов. Все больше данных свидетельствуют в пользу того, что прием аргинина эффективно уменьшает количество белой жировой ткани у крыс с ожирением и пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

Таким образом, аргинин можно использовать для профилактики и лечения ожирения и связанного с ним метаболического синдрома [15].
L-аргинин также используется клетками иммунной системы и может помочь снизить уровень инфицирования, особенно в ситуациях, которые связаны с нарушением иммунной функции, такими как хирургическое вмешательство или серьезное заболевание [16].

Доказано, что для пациентов, длительное время находящихся на стационарном лечении, терапия L-аргинином значительно снижает возможность заражения внутрибольничной инфекцией и возникновение инфекционных осложнений, включая пневмонию, абсцесс брюшной полости, септический шок, фасцит и инфекции мочеполовой системы. У пациентов, принимавших препараты аргинина, количество CD4 Т-клеток значительно увеличивалось [8].

L-аргинин способствует синтезу белка и ускоряет заживление ран, усиливая синтез пролина, что важно для образования коллагена, а также синтез полиамина, стимулирующий рост клеток, их пролиферацию и дифференцировку [17]. L-аргинин также стимулирует высвобождение нескольких анаболических гормонов, таких как инсулин, гормон роста и инсулиноподобный фактор роста [18].

Выводы

Структура молекулы L-аргинина предполагает его участие в большом ­количестве клеточных процессов. Он ­находится в активных участках многих белков. Его структура благоприятна для связывания фосфатного аниона и поэтому катализирует реакции фосфорилирования. Аргинин играет важную роль в поддержании заряда многих белков. Он способствует детоксикации аммиака, секреции гормонов и участвует в поддержании иммунной системы. Превращение аргинина в NO способствует лечению различных физио­логических патологий, таких как ССЗ, заболевания периферических сосудов, эректильная дисфункция, атеросклероз, головные боли, связанные с сосудами мозга, боли в груди, путем усиления вазодилатации.

Аргинин ускоряет синтез белков, контролирует истощение тканей у людей с миопатией, а также стимулирует продуцирование спермы. L-аргинин может оказывать комплексное воздействие на тромбоциты, коагуляцию и фибринолитические системы [19, 20].

Таким образом, следует учитывать большой терапевтический потенциал L-аргинина и продолжать изучение возможностей его использования в комплексной терапии при прогрессировании сосудистой дисфункции, связанной со старением и ССЗ. Особое внимание необходимо уделить способности L-аргинина модулировать сосудистую воспалительную и системную гормональную среду, что, в свою очередь, может оказать положительное влияние на эндотелиальную функцию сосудов.

Литература

1. Литвяков А. М., Сергиевич А. В. Аргинин-зависимые механизмы в патогенезе атеросклероза // Весцi НАН Беларусi.  – 2013.  – 1.  – С. 103-112.
2. Morris S. M. Jr. Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases // Br. J. Pharmacol.  – 2009.  – 157, № 6.  – P. 922-930.
3. Morris S. M. Jr. Arginine metabolism revisited // J. Nutr.  – 2016.  – 146, № 12.  – P. 2579S‑2586S.
4. Heffernan K. S., Fahs C. A., Ranadive S. M., Patvardhan E. A. L-arginine as a nutritional prophylaxis against vascular endothelial dysfunction with aging // 
J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther.  – 2010.  – 15, № 1.  – P. 17-23.
5. Марков Х. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. – 2005. – 6. – С. 87-95.
6. Durante W., Johnson F. K., Johnson R. A. Аrginase: 
a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2007. – 34, № 9. – P. 906-911.
7. Rajapakse N. W., Head G. A., Kaye D. M. Say NO to obesity-related hypertension: role of the L-arginine-nitric oxide pathway // Hypertension. – 2016. – 67, № 5. – P. 813-819.
8. McRae M. P. Therapeutic benefits of l-Arginine: an umbrella review of meta-analyses // J. Chiropr. Med. – 2016. – 15, № 3. – P. 184-189.
9. Pretnar-Oblak J. Cerebral endothelial function determined by cerebrovascular reactivity to L-arginine // Biomed. Res. Int. – 2014. – 2014. – P. 601515.
10. Deanfield J. E., Halcox J. P., Rabelink T. J. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance // Circulation. – 2007. – 115, № 10. – P. 1285-1295.
11. Michael S. K., Surks H. K., Wang Y. et al. High blood pressure arising from a defect in vascular function // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. – 2008. – 105, № 8. – P. 6702-6707.
12. Borucki K., Aronica S., Starke I. et al. Addition of 2.5g l-arginine in a fatty meal prevents the lipemia-induced endothelial dysfunction in healthy volunteers // Atherosclerosis. – 2009. – 205, № 1. – P. 251-254.
13. Dubó S., Gallegos D., Cabrera L. et al. Cardiovascular action of insulin in health and disease: endothelial L-Arginine transport and cardiac voltage-dependent potassium channels // Front. Physiol. – 2016. – 7. – P. 74.
14. Cylwik D., Mogielnicki A., Buczko W. L-arginine and cardiovascular system // Pharmacol. Rep. – 2005. – 57, № 1. – P. 14-22.
15. Tan B., Li X., Yin Y. et al. Regulatory roles for L-arginine in reducing white adipose tissue // Front. Biosci. (Landmark Ed). – 2012. – 17. – P. 2237-2246.
16. Popovic P. J., Zeh H. J. 3rd, Ochoa J. B. Arginine and immunity // J. Nutr. – 2007. – 137, № 6, Suppl 2. – P. 1681S‑1686S.
17. Stechmiller J. K., Childress B., Cowan L. Arginine supplementation and wound healing // Nutr. Clin. Pract. – 2005. – 20, № 1ю – P. 52-61.
18. Zuchi C., Ambrosio G., Lüscher T. F., Landmesser U. Nutraceuticals in cardiovascular prevention: lessons from studies on endothelial function // Cardiovasc. Ther. – 2010. – 28, № 4. – P. 187-201.
19. Verma N., Singh A. K., Singh M. L-arginine biosensors: A comprehensive review // Biochem. Biophys. Rep. – 2017. – 12. – P. 228-239.
20. Fuhrmann J., Schmidt A., Spiess S. et al. McsB is a protein arginine kinase that phosphorylates and inhibits the heat-shock regulator CtsR // Science. – 2009. – 324. – P. 1323-1327.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (432-433), червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

06.05.2019 Терапія та сімейна медицина Больные сахарным диабетом должны иметь возможность видеть: в центре внимания – Трайкор® 145 мг

По материалам научно-практической конференции с международным участием Ophthalmic Hub 2019, 15-16 марта, г. Киев...

06.05.2019 Терапія та сімейна медицина Перспективні лікарські засоби рослинного походження в гінекології при нейроендокринних синдромах

Усі захворювання гінекологічного профілю поділяються на 3 групи: до першої належать ті, що пов’язані з розвитком інфекції в організмі жінки; друга група включає патологію ендокринної системи і порушення гормонального фону; до третьої відносять патологічні стани, що супроводжуються розвитком гіперпластичних або дистрофічних змін, та пухлинні процеси. Використання лікарських рослин може бути корисним при лікуванні багатьох гінекологічних захворювань. ...

06.05.2019 Терапія та сімейна медицина Ліки без шкоди: менеджмент ризиків взаємодії лікарських засобів у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) у 2017 р. розпочала кампанію «Ліки без шкоди» (Medication without harm), що має на меті упродовж 5 років удвічі зменшити смертність від ятрогенних медикаментозних впливів. У рамках цього проекту міністрам охорони здоров’я рекомендується ініціювати створення національних планів, що включатимуть, зокрема, системи та практики управління лікарськими засобами (ЛЗ) [36]....

06.05.2019 Терапія та сімейна медицина Кашель у дітей: алгоритм дій сімейного лікаря

26 лютого в Харкові відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання алергології та пульмонології в практиці сімейного лікаря», під час якої були докладно розглянуті аспекти надання медичної допомоги пацієнтам з респіраторною патологією лікарями первинної ланки охорони здоров’я. ...