0 %

Перспективные направления медикаментозного лечения острой и хронической сердечной недостаточности

30.08.2018

Сердечная недостаточность (СН) остается потенциально фатальной стадией прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний и отличается увеличивающейся распространенностью, высокой социальной значимостью и огромной финансовой нагрузкой на ресурсы системы здравоохранения [82]. Масштаб проблемы СН в развитых странах мира настолько велик, что в последние десятилетия о ней говорят как об эпидемии, поглощающей как минимум половину всех экономических ресурсов, затраченных на первичное обращение и госпитализацию [16].

Несмотря на то что в развитых странах мира не менее 3% всех госпитализаций непосредственно связаны с впервые выявленной или прогрессирующей острой СН [12], ежегодный показатель смерти от острой СН и острой декомпенсации хронической СН (ХСН), по данным EuroHeart Failure Survey II, колеблется в пределах 16-23% [35]. С учетом смерти от кардиогенного шока этот показатель возрастает до 53% [55]. Около 50-57% всех пациентов с ХСН погибают в течение первых 5 лет после верификации диагноза [37]. При этом среди пациентов в возрасте старше 75 лет этот показатель превышает 10% и продолжает прог­рессивно увеличиваться [47, 64].

Несмотря на достаточно подробно разработанную концепцию профилактики, диагностики и лечения острой и хронической СН, большинство рекомендаций, созданных национальными медицинскими обществами с высокой научной репутацией, посвящены именно ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ <40%) (­СНснФВ), тогда как возможности различных фармакологических стратегий для СН со средней ФВ ЛЖ (40-49%) (­СНсрФВ) и сохраненной ФВ ЛЖ (50-59%) (­СНсохрФВ) ­продолжают уточняться и широко дискутируются [72, 93]. Более того, различные фенотипы СН отличаются друг от друга не только этиологическим спектром, особенностями клинического статуса, скоростью естественной эволюции, показателями смертности/летальности, но и подходами к стратификации риска, диагностике и лечению (рис. 1).

 

Действующие клинические рекомендации рассмат­ривают инициальное стандартное симптома­тическое лечение острой и хронической СН с помощью диуретиков, вазодилататоров и инотропных агентов как временную меру для реверсии клинических симп­томов СН (утомляемость, одышка, отеки, другие признаки ретенции жидкости) и достижения ­клинической/гемодинамической стабилизации и эуво­лемического состояния [72]. Однако подобный подход, основанный на улучшении клинического статуса пациентов с СН, мало влияет на выживаемость и риск ­повторной госпитализации [40]. Улучшение клинических исходов достигается путем дополнительного назначения адекватных доз ИАПФ, АРА, β-АБ и АМКР [17, 39, 40].

Тем не менее для многих клинических ситуаций, связанных с прогрессированием СН, именно коморбидные состояния, включая сахарный диабет (СД), хроническую болезнь почек, ожирение, гипер­урикемию, гипотиреоз, АГ, в значительной мере определяют эффективность фармакологического лечения различных фенотипов СН [10, 79]. Все это создает необходимость поиска новых путей эффективного лечения острой и хронической СН, принципы которых представлены на рисунке 2.

Настоящий обзор литературы посвящен обсуждению перспективных направлений медикаментозного лечения различных фенотипов СН.

Нестероидные АМКР

Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) посредством альдостеронового сигнального механизма осуществляется через специфические МКР. Последние широко представлены в различных эпителиальных, эндотелиальных и мезенхимальных тканях, а также кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладко­мышечных клетках, клетках эпителия канальцев нефрона, нейро­нах, макрофагах и адипоцитах. МКР опосредуют огромное количество специфических ­эффектов ­клеточного типа, многие из которых не связаны с векторным переносом ионов солей и воды [54]. МКР, как и другие стероидные рецепторы, представляют собой активируемый лигандом ядерный фактор транс­крипции, который регулирует экспрессию генов, кодирующих белки, опосредующие его функцию через универсальные клеточные сигнальные пути (Akt/PIP3/STAT).

Несмотря на то что последние установлены, механизмы, с помощью которых МКР активируются стероидами, не вполне ясны. Неактивные МКР, предназначенные для транскрипционной функции, связаны с белками-шаперонами, которые удерживают рецептор в конформации, подходящей для связывания лиганда, и находятся в неактивном состоянии, в основном в цито­плазме [28].

После активации МКР транслоцируются в ядро, где образуют димеры и рекрутируют транскрипционные кофакторы с образованием комплекса транскрипции с элементами ответа ДНК-гормона с целью инициировать транскрипцию специфичных эффекторных белков [96]. Эта сигнальная система играет фундаментальную роль в ремоделировании сердца и сосудов при различных кардио­васкулярных заболеваниях, включая СН [8].

Доказательства роли хронической блокады МКР при ХСН представлены только для первой (спироно­лактон) и второй (эплеренон) генерации этого класса веществ и касаются их способности снижать смертность и потребность в повторных госпитализациях у пациентов с СНснФВ. Это нашло свое отражение в действующих рекомендациях по профилактике и лечению СН (класс рекомендаций IА), в то время как роль представителей третьей генерации АМКР (финеренон) в лечении СН не установлена и требует детального изучения.

В отличие от стероидных АМКР (спиронолактон, эплеренон), финеренон представляет собой дигидро­пиридиновый дериват с крайне высокой специфичностью к МКР и низкой ­аффинностью к прогестероновым, глюкокортикоидным и ­андрогенным рецепторам. В этом контексте предполагается, что большая селективность финеренона может благоприятно сказаться на частоте ожидаемых нежелательных эффектов, свойственных всему классу АМКР: гинеко­мастии, гипер­калиемии и снижении почечной функции.

По крайней мере, в экспериментальных исследованиях финеренон превосходил эплеренон по способности повышать диурез, уменьшать гипертрофию миокарда, снижать циркулирующий уровень мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и степень протеинурии [7]. Более того, в анимационной модели финеренон намного лучше, чем эплеренон, предотвращал ремоделирование сердца после инфаркта миокарда (ИМ) [43].

В клинических условиях получены доказательства достаточно высокой безопасности и хорошей переносимости финеренона у пациентов с хронической СНснФВ [70]. В последующем в плацебо-­контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ARTS-HF (MinerAlocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study – ​Heart Failure) финеренон в дозе 5-10 мг/сут оказался эффективнее спиронолактона в дозе 25-50 мг/сут по способнос­ти снижать концентрацию NT-proМНУП у больных с хронической СНснФВ (n=392).

Необходимо отметить, что частота возникновения гиперкалиемии и снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) была ниже в группе финеренона, чем в группе спиронолактона [69]. Таким образом, если оценивать только суррогатные конечные точки, можно предположить, что финеренон имеет существенные преимущества перед АМКР первой (спиронолактон) и второй (эплеренон) генерации, что требует подтверждения в условиях более крупных РКИ.

Уродилатин

Уродилатин является одним из представителей семейства эндогенных НУП, широко представленных в различных биологических жидкостях [9]. К настоящему времени идентифицированы несколько типов НУП, а именно: предсердный (тип А – ​ПНУП), мозговой (тип В – ​МНУП), васкулярный (тип C – ​СНУП), D-тип НУП и уродилатин. МНУП, ПНУП и уродилатин проявляют свой биологический эффект путем кооперации со специфическим ПНУП-­рецептором 1 типа [9].

Последний активируется гуанилат­циклазным сигнальным механизмом и обеспечивает вазо­дилатацию, стимуляцию диуреза, снижение продукции ренина, катехоламинов, а также люситропный (улучшение релаксации миокарда. – ​Прим. ред.), анти­пролиферативный и антимитотический эффекты [9].

Уродилатин синтезируется в эпителии тубулярного аппарата нефрона в ответ на повышение локальной концентрации натрия, оказывая непосредственное ­диуретическое действие через ингибирование резорб­ции соли и воды в проксимальном отделе нефрона, дилатацию приводящей артериолы и констрикцию отводящей артериолы, что оказывает регулирующее влияние в отношении СКФ.

Циркулирующий уровень уродилатина, как и других представителей семейства НУП, находится под контролем эндопептидаз, а клиренс зависит от экспрессии ПНУП-рецепторов 1 и 3 типов. Таким образом, ­эндогенные эффекты уродилатина выглядят достаточно привлекательно с точки зрения их модуляции у пациентов с острой и хронической СН, поскольку затрагивают ключевые аспекты патогенеза этого заболевания.

Действительно, в экспериментальных и клинических условиях ­получены доказательства кардио- и ренопротекторных качеств уродилатина [4]. Так, в ранних исследованиях II фазы внутривенное введение синтетического уродилатина (уларитид) как здоровым лицам, так и пациентам с острой декомпенсацией СН способствовало существенному снижению системного артериального давления (АД), легочного капиллярного давления и периферического сосудистого сопротивления на фоне повышения ударного объема и сердечного индекса, диуреза и натрий­уреза [19, 22, 41].

В исследованиях SIRIUS (Safety and efficacy of an Intravenous placebo-controlled Randomized Infusion of Ularitide in a prospective double-blind Study in patients with symptomatic, decompensated chronic heart failure) I и II в широком диапазоне доз (от 7,5 до 30 нг/кг/мин) при 24-часовой внутри­венной инфузии синтетический аналог уродилатина не только способствовал снижению легочного капиллярного давления, но и достоверно чаще по сравнению с плацебо приводил к улучшению клинического состояния, реверсии диспноэ, снижению потребности в дополнительной диуретической терапии, повышению сердечного индекса и реверсии циркулирующего уровня ПНУП и тропонина Т [58-60].

Тем не менее при проведении специально спланированного РКИ III фазы ­TRUE-AHF (TRial of Ularitide’s Efficacy and safety in patients with Acute Heart Failure) не было получено доказательств, касающихся существования преимуществ длительной 48-часовой инфузии синтетического аналога уродилатина в дозе 15 нг/кг/мин у пациентов с острой декомпенсацией СН (n=2152) в отношении кардио­васкулярной смертности и смерти от СН [67].

Резуль­таты РКИ TRUE-AHF близки к таковым РКИ ASCEND-HF, которые также не продемонстрировали преимуществ рекомбинантного человеческого МНУП несеретида при острой СН в краткосрочной перспективе, хотя фармако­терапевтический профиль обоих препаратов позволял надеяться на благо­приятные изменения в выживаемос­ти больных при длительном наблюдении [53].

Цендеритид

Ранее в ряде РКИ рекомбинантный человеческий МНУП несеретид продемонстрировал противо­речивые результаты в лечении пациентов с острой декомпенсацией ХСН [66, 77]. Многие исследователи отмечали, что широкий спектр ­нежелательных побочных эффектов препарата существенно превосходит его терапевтический потенциал [74, 90]. Начиная с 2001 года, когда Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) одобрило использование несеретида для лечения острой СН и острой ­декомпенсации ХСН, продолжают накапливаться ­данные о нефротоксичности этого препарата на фоне тенденции к повышению смертности. Они нашли свое подтверж­дение в результа­тах РКИ ASCEND-HF [71]. В целом эти данные привели к высокой доле скептицизма, касающейся ­потенциала рекомбинантных НУП в лечении пациентов с острой СН.

Новые возможности появились после синтезирования цендеритида – ​человеческого СНУП, который обладал способностью реализовывать свой фармакологический эффект через активацию гуанилат­циклазных рецепторов двух типов – ​А и В [18]. Кроме того, препарат проявлял чрезвычайно высокую аффинность к рецептору ПНУП 2 типа, благодаря чему в меньшей мере, чем несеритид, индуцировал системную вазодилатацию и гипотензию, негативно влияющую на почечный кровоток и диурез. В экспериментальных условиях цендеритид продемонстрировал антифибротический и ренопротекторный эффекты. В клинических исследованиях I фазы была обнаружена способность препарата улучшать системную гемодинамику и почечный кровоток.

В последующем у пациентов с ишемической острой СН и острой декомпенсацией ХСН цендеритид уменьшал потребность в механической инотропной поддержке существенно лучше, чем плацебо. Вместе с тем снижения риска наступления смертельного исхода на фоне использования препарата в первые 48 ч острой СН получено не было.

Комбинация сакубитрил + валсартан (LCZ696)

Сегодня на рынке присутствует фиксированная комбинация ингибитора неприлизина сакубитрила и АРА валсартана. Неприлизин представляет собой эндогенный энзим, основная биологическая роль которого сводится к деградации широкого спектра биологических пептидов, включая НУП и амилоидо­зависимые протеины. Результатом этого эффекта является повышение циркулирующего уровня вазо­активных НУП в крови.

Фиксированная комбинация сакубитрила и валсартана – ​первый представитель нового класса лекарственных средств, созданных для лечения ХСН. Препарат получил одобрение FDA после досрочного завершения РКИ PARADIGM-HF, в котором оценивалась эффективность и без­опасность его применения у пациентов (n=8442) с хронической СНснФВ (перво­начально <40%, а затем в ходе проведения рандомизации эта величина была снижена до ≤35%) и повышенной концент­рацией МНУП.

В качестве препарата сравнения использовался ИАПФ эналаприл. Согласно полученным данным применение комбинации сакубитрил + валсартан позволило снизить риск внезапной смерти на 20%, вероятность первичной и повторной госпитализации – ​на 21 и 23% соответственно по сравнению с эналаприлом [80].

При этом профиль безопасности комбинации был сходным с таковым эналаприла. Исследователи полагают, что улучшение клинических исходов при терапии ХСН, основанной на двойной блокаде РАС и неприлизина, может быть связано с реверсией кардиального фиброза и гипер­трофии миокарда, улучшением функции эндо­телия и уменьшением биомеханического мио­кардиального стресса. Кроме того, сакубитрил, вероятно, обладает самостоятельным кардио- и рено­протекторным эффектом.

Еще одним предметом обсуждения в научных дискуссиях стали опасения о возможно высокой ожидаемой частоте ангионевротического отека вследствие двойной блокады РАС и неприлизина. Действительно, в РКИ наблюдался достоверно более высокий риск возникновения этого потенциально фатального осложнения на фоне применения ингибиторов АПФ и неприлизина, чем при приеме ИАПФ.

Вместе с тем предварительные данные позволяли считать, что комбинация сакубитрила и валсартана может быть существенно безопаснее омапатрилата. Хотя номинально час­тота возникновения ангионевротического отека в группе пациентов, получавших данную комбинацию в РКИ PARADIGM-HF, была выше, чем в группе ИАПФ эналаприла (19 случаев по сравне­нию с 10 случаями соответственно), эти побочные явления не были угрожающими для жизни и не требовали специального лечения, кроме отмены терапии.

На этапе включения в исследование около 20% пациентов были исключены из групп эналаприла или комбинации сакубитрила и валсартана вследствие различных причин, среди которых >50% (n=1138) были связанны именно с возникновением нежелательных эффектов лекарственных средств [93].

Поскольку неприлизин является одним из энзимов, вовлекаемых в де­градацию и последующий клиренс протеинов амилоида, существовала гипотетическая опасность повышения риска системного амилоидоза. Для пациентов с ХСН одним из компонентов амилоида могут стать концевые фрагменты НУП. Формирующийся в этом случае амилоид проявляет тропность к мозговой ткани, локализуясь преимущественно в префронтальной коре и ядрах промежуточного мозга.

Насколько этот процесс ответственен за возникновение когнитивных нарушений, ослабление функции запоминания и прогрессирования деменции, не вполне понятно. Однако в РКИ PARADIGM-HF не было обнаружено каких-либо негативных эффектов длительной двойной блокады РАС и неприлизина у пожилых лиц с ХСН [93].

В целом оказалось, что комбинация сакубитрил + валсартан может заменить терапию на основе ИАПФ эналаприла в качестве золотого стандарта лечения СНснФВ. Данных о клинической эффективности нового препарата у пациентов с другими фенотипами ХСН пока не получено.

Однако согласно результатам РКИ II фазы PARAMOUNT-HF у больных с ХСН (n=301) и сохраненной ФВ ЛЖ 12-­недельное использование комбинации сакубитрил + валсартан способствовало большему ­снижению концентрации NT-proМНУП, чем применение валсартана.

В отличие от МНУП, NT-proМНУП не является субстратом для неприлизина, и в этом контексте полученные данные свидетельствуют о благоприятном влиянии сакубитрила + валсартана в отношении мио­кардиального биомеханического стресса и кардио­васкулярного ремоделирования [80]. Клиническая значимость полученных данных в настоящее время оценивается в РКИ PARAGON-HF, основанном на анализе клинических ­исходов 4300 больных с хронической СНсохрФВ [83].

Стимуляция солюбилизированной гуанилатциклазы

Модулирование биологических эффектов оксида азота (NO) выглядит достаточно привлекательно с точки зрения превенции возникновения и прогрессирования дисфункции эндотелия, которая, в свою очередь, рассматривается в качестве важнейшего механизма формирования кардио­васкулярных заболеваний и их осложнений, включая СН. Установлено, что биодоступность NO при СН зависит от снижения синтеза последнего, ­повышения его деградации вследствие оксидативного стресса и нарушений в системе регуляции его синтеза [2, 3]. Принимая во внимание эти факты, традиционные подходы, касающиеся использования доноров NO в виде нит­ратов или производных сиднонимина, не затрагивающие основные причины снижения биодоступности NO, выглядят малопривлекательно и отличаются низкой клинической эффективностью.

Альтернативным подходом является модулирование активности NO-­зависимой солюбилизированной (растворимой) гуанилатциклазы [84]. Действительно, прогрессирование СН тесно ассоциируется со снижением активности солюбилизированной гуанилатциклазы, уменьшением тканевой перфузии и увеличением периферического сосудистого сопротивления на фоне дефицита циркулирующего NO и оксидативного стресса.

Предполагают, что поддержка активности солюбилизированной гуанилатциклазы может стать достаточно эффективным методом пред­отвращения кардиального и васкулярного ремоделирования, развивающегося вследствие аккумуляции внеклеточного матрикса, фиброза, ишемического/реперфузионного миокардиального повреждения, биомеханического стресса, а также апоптоза кардиомиоцитов и мито­хондриальной дисфункции [44]. Вероятно, эти эффекты могли бы быть потенцированы ИАПФ или АРА, учитывая потенциальную синергичность фармако­логического действия в отношении ­принципиальных молекулярных мишеней [33].

Синтезированная к настоящему времени группа лекарственных препаратов (цинацигуат, риоцигуат, верицигуат), молекулярной мишенью которых является солюбилизированная гуанилат­циклаза, демонстрирует широкий спектр прямых и непрямых кардиоваскулярных и ренальных эффектов (стимуляция диуреза, снижение пред- и постнагрузки, легочного капиллярного давления, повышение насосной функции миокарда), которые могли бы быть полезны при лечении различных фенотипов СН [62].

Один из них – ​риоцигуат – ​уже одоб­рен для лечения легочной АГ в ряде стран [34]. Тем не менее наиболее серь­езным ограничением для их широкого применения по показанию СН является системная постуральная гипотензия, иног­да крайне выраженная [33]. В раннем неконтролируемом исследовании цинацигуат (известный также как BAY58-2667) способствовал достоверному снижению давления наполнения ЛЖ и регрессии диспноэ у пациентов с острой СН [62].

Системная гипотензия отмечалась исследователями как наи­более частый нежелательный побочный эффект. В последующем в программе COMPOSE, вклю­чающей в себя три РКИ с различными вариантами дозирования цинацигуата пациентам с острой СН, не было подтверждено благоприятного эффекта препарата в отношении тяжести ­и ­реверсии ­диспноэ, улучшения клинического ­статуса ­больных и­ ­повышения ­контрактильной способности миокарда ЛЖ. В связи с этим все три РКИ были преждевременно завершены [32].

В двойном слепом РКИ IIb фазы LEPHT (Left Ventricular Systolic Dysfunction Associated With Pulmonary Hypertension Riociguat Trial) риоцигуат продемонстрировал свою способность увеличивать конт­рактильные качества миокарда и снижать легочное сосудистое сопротивление у больных с легочной АГ (n=201), индуцированной систолической дисфункцией ЛЖ [76].

При этом препарат не оказывал существенного влияния на легочное АД. Учитывая, что легочная АГ является более частой находкой у пациентов с ХСН и сохраненной ФВ, представляет клинический интерес перспектива улучшения результативности лечения именно этого фенотипа заболевания. В РКИ VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) и SOCRATES-PRESERVED (SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED ejection fraction) тестировалась гипотеза о возможности улучшения клинических исходов у пациентов с хронической СНсохрФВ при добавлении к ­стандартной терапии верицигуата [6, 24]. Анализ полученных данных показал, что в группе верицигуата имело место более существенное снижение циркулирующего уровня ­NT-proМ­НУП и объема левого предсердия, чем в группе традиционного лечения.

При этом час­тота возникновения системной постуральной гипотензии оказалась невысокой [27]. В этом контексте, вероятно, требуются более масш­табные РКИ с оценкой твердой клинической конечной точки, чтобы более детально оценить перспективы нового класса веществ в лечении различных фенотипов СН.

Серелаксин

Серелаксин представляет собой рекомбинантный аналог эндогенного человеческого пептида релаксина‑2, относящегося к семейству релаксинов RXFP1 (Relaxin Family Peptide Receptor 1), оказывающих непосредственный вазодилатирующий эффект через стимуляцию мемб­ран-ассоциированных G-протеин-­кооперированных рецепторов [91]. Послед­ние широко представлены в эндотелии, мио­карде, тубулярном аппарате нефрона и мозге. Релак­сины играют важную роль в гемодинамической адаптации организма женщины к беременности [21].

Повышение концентрации релаксинов в крови обеспечивает повышение гломерулярной фильтрации как за счет увеличения эффективного кровотока через гломерулярный аппарат, так и вследствие потенцирования локального вазопрессорного эффекта ангио­тензина II в отношении отводящей артериолы. Кроме того, релаксины способствуют увеличению минутного объема кровообращения, непосредственно влияя на повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ударного объема.

Установлено, что эти пептиды способны активировать быстрые сигнальные пути (AMPK-AKT), приводящие к экспрессии NO-­синтазы, а также ряд сигнальных путей замедленного типа (ALK‑5/Smad2/3), способствующих стимуляции рецептора эндотелина типа В и экспрессии проангио­генных факторов роста и мат­риксных металлопротеиназ (стромелизина и желатиназ) [5, 48, 95].

Таким образом, модулируя эндогенные вазодилатирующие эффекты, релаксины способны потенцировать диурез и пред­отвращать кардиоваскулярное ремоделирование без негативного влияния в отношении системного АД. Эти качества релаксинов выглядели вполне привлекательно и укладывались в концепцию лечения острой СН, что и привело к созданию рекомбинатного аналога эндогенного человеческого пептида релаксина‑2 – ​серелаксина [63].

В клинических условиях серелаксин изучался в специально спланированном двойном слепом РКИ Pre-RELAX-AHF, в которое были включены 92 234 пациента с острой СН. Больные получали 48-часовую внутривенную инфузию серелаксина в диапазоне четырех доз (10-250 мкг/кг/сут) или плацебо. В качестве критериев включения использовались наличие клинических признаков острой СН, уровень систолического АД >125 мм рт. ст., СКФ 30-75 мл/мин/1,73 м2.

Анализ полученных данных показал, что на фоне инфузии серелаксина имела место реверсия выраженности одышки и других признаков прогрессирования дис­функции ЛЖ, что способствовало сокращению времени пребывания пациентов в отделении неотложной помощи, уменьшению частоты смертельных исходов вследствие кардиоваскулярных причин и СН, а также частоты повторной госпитализации через 60 сут после выписки из стационара [88]. ­

Результаты выглядели оптимистично, что повлекло за собой проведение нового РКИ III фазы RELAX-AHF. В исследовании участвовали 1161 пациент с острой СН, которые получали серелаксин (30 мг/кг/сут в виде 48-часовой инфузии) или плацебо [86]. Пациенты рандомизировались в одну из двух групп наблюдения в пределах 18 ч после возникновения первых признаков острой СН или острой декомпенсации ХСН. Критериями включения были систолическое АД >125 мм рт. ст., СКФ ­30-75 ­мл/­­мин/1,73 м2, наличие одышки в состоянии покоя, признаки «перегрузки» малого круга на рент­генограмме, а также увеличение концентрации МНУП в крови.

Серелаксин подтвердил свою способность ­существенно уменьшать выраженность одышки у пациентов с острой СН, однако препарат не влиял на показатели смертности и потребность в повторных госпитализациях в краткосрочной ­перспективе (в пределах 60 сут) [86].

Тем не менее показатель общей смертности через 180 сут после выписки из стационара был достоверно меньше в группе серелаксина, чем в группе плацебо (отношение шансов, ОШ 0,63; 95% доверительный интервал, ДИ  ­0,43-0,93; p=0,02). Снижение ­частоты кардио­васкулярной смерти через 180 сут после выписки также было обнаружено в группе серелаксина. Интересно, что улучшение клинических исходов не зависело от фено­типа СН и регистрировалось у пациентов с СНснФВ и СНсохрФВ [25].

При этом инфузия серелаксина приводила к выраженному снижению содержания в плазме крови МНУП, тропонина Т и креатинина на фоне уменьшения ­величины ­легочного капиллярного давления и увеличения суточного ­диуреза [56, 73]. Кроме того, оказалось, что серелаксин одинаково эффективен как у пациентов с фибрилляцией предсердий, так и у больных с синусовым ритмом [23]. Однако исследователи обнаружили снижение частоты мозгового инсульта в группе пациентов с фибрилляцией предсердий и острой СН, получавших лечение серелаксином [23].

Можно согласиться с тем, что ученые расценили результаты Pre-RELAX-AHF и RELAX-AHF как впечатляющие и обнадеживающие, поэтому следующее РКИ RELAX-AHF‑2 было встречено с высокой долей оптимизма [89]. В это РКИ планируется включить 6800 больных с острой СН, распределив их в группы 48-часовой внутривенной инфузии серелаксина (30 мкг/кг/сут) или плацебо.

Первичными конечными точками РКИ заявлены кардиоваскулярная смерть через 180 сут после начала терапии или клинические признаки прогрессирования СН. В качестве вторичных конечных точек будут про­анализированы показатели общей смерти, комбинированный показатель общей + кардиоваскулярной смерти, час­тота повторной госпитализации через 180 сут и общая продолжительность нахождения в стационаре. Исследование планируется завершить в 2018 году. Кроме RELAX-AHF‑2, запланированы и выполняются RELAX-AHF-EU и RELAX-AHF-ASIA.

Первое представляет собой открытую ветвь РКИ RELAX-AHF, в которой продолжается наблюдение за пациентами с острой СН (n=2685), получающими лечение серелаксином дополнительно к стандартной терапии. Первичной конечной точкой исследования является кардиоваскулярная смерть через 180 сут после начала терапии.

РКИ RELAX-AHF-ASIA основано на наблюдении за 1520 больными с острой СН, получающими терапию серелаксином или плацебо дополнительно к стандартному лечению на протяжении 48 ч. Первичной конечной точкой РКИ служит реверсия симптомов острой СН, которая оценивается по динамике тяжести одышки на протяжении 48 ч наблюдения. Результаты обоих исследований будут доступны к концу 2018 года.

Алискирен

Первые прямые ингибиторы ренина (ПИР: эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого века, а клинические результаты, касающиеся их использования у здоровых добровольцев и ­пациентов с АГ, стали доступны с конца 1980-х годов.

Ученые столк­нулись с рядом трудностей, связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-­кишечном тракте (<2%), коротким периодом полу­жизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенно ­ограничивало терапевтический потенциал ПИР вообще [1]. Прорыв произошел после синтезирования алискирена, представляющего собой непептидный низко­молекулярный ПИР для пер­орального приема.

Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях [94]. К тому же алискирен в значительной степени блокирует сек­рецию ренина даже в относительно низких дозах и в условиях ограниченной био­доступности. Алис­кирен способен аккумулироваться в секреторных гранулах, которые содержат ренин, снижая активность последнего, а также приводить к дозо­зависимому связыванию плазменного про­ренина [46].

Алискирен препятствует связыванию ренина и проренина на ­специфических рецепторах [78], тормозит ­продукцию ­ангио­тензина II за счет ренин-­зависимых и ренин-независимых механизмов [29]. Таким образом он предотвращает реализацию феномена «ускользания», характерного для остальных препаратов, блокирующих РАС, включая ИАПФ и АРА [2].

Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому предотвращению повышения уровня системного АД и периферического сосудистого сопротивления, приводя почти к 80% редукции исходной концентрации ренина и ангиотензина II [65].

Для участия в РКИ ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) были отобраны 320 пациентов с манифестной СН, получавших алискирен или плацебо дополнительно к традиционной терапии. Анализ результатов показал, что плазменное содержание МНУП в группе алискирена снизилось в большей степени, чем в группе плацебо.

Это ассоциировалось с более существенной редукцией выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-­диастолического объема ЛЖ у пациентов, получавших алискирен. Учитывая благоприятные результаты РКИ ALOFT, решение вопроса о влиянии препарата на твердые конечные точки у пациентов с СН было адресовано РКИ ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE) и ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes).

В РКИ III фазы ALTITUDE принимали участие 8561 пациент с СД 2 типа в сочетании с кардио­васкулярным заболеванием или хронической болезнью почек. Участники получали алискирен или плацебо дополнительно к ИАПФ или АРА. РКИ было остановлено преждевременно из-за проблем с безопасностью (повышение частоты гиперкалиемии, гипотензии и терминальной почечной дисфункции) и отсутствия существенного клинического эффекта [68]. Следует отметить, что среди участников этого РКИ отмечалась очень небольшая доля лиц с документированной ХСН. В РКИ III фазы ASTRONAUT приняли участие пациенты с острой декомпенсацией ХСН (n=1639), получавшие лечение алис­киреном или плацебо дополнительно к стандартной терапии [31].

­Авторы исследования пришли к заключению, что алис­кирен по сравнению с плацебо способствовал незначительному ­снижению относительного риска кардио­васкулярной смерти и повторной госпитализации вследствие СН на протяжении 6 мес (первичная конечная точка) и 12 мес (вторичная конечная точка) после выписки из стационара. Анализ в подгруппах показал наличие дополнительных преимуществ у пациентов с СД 2 типа, получавших лечение алис­киреном, по сравнению с плацебо [50].

В РКИ II фазы ATMOSPHERE было проведено прямое сопоставление эффективности монотерапии ­алискиреном (300 мг/сут) и ИАПФ эналаприлом (10 мг 2 р/сут), а также их комбинации в когорте 7016 больных с ХСН II-IV функциональных классов по NYHA и ФВ ЛЖ <35%. У всех пациентов имела место существенная элевация циркулирующего МНУП. Первичной конечной точкой являлся комбинированный показатель кардио­васкулярной смерти и госпитализации вследствие СН.

Поскольку РКИ ALTITUDE было уже остановлено ранее намеченного срока, комитет по этике ограничил рандомизацию больных с СД в РКИ ATMOSPHERE. Тем не менее среди рандомизированных лиц 1944 пациента (27,7%) имели СД 2 типа [45]. Анализ результатов РКИ ATMOSPHERE показал, что первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть или госпитализация вследствие СН) была ­зарегистрирована у 216 пациентов (33,1%) из группы эналаприла, у 172 больных (27,4%) в группе алис­кирена (ОШ 0,82; 95% ДИ ­0,67-1,00; p=0,053) и у 196 больных (29,5%) в группе комбинированного лечения (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,71-1,04; p=0,13).

Таким образом, у пациентов с хронической СНснФВ и СД 2 типа не было преимуществ при использовании алискирена перед моно­терапией ИАПФ эналаприлом или их комбинации. ­Авторы отметили низкий риск системной гипо­тензии в группе алис­кирена по сравне­нию с группой эналаприла (42 случая (6,7%) против 65 случаев (10,0%); p=0,04), несмотря на то что комбинированная терапия сопровождалась большим количеством побочных эффектов, не затра­гивающих твердые клинические конечные точки. В целом можно заключить, что алискирен не продемонстрировал пре­имуществ перед стандартной терапией ХСН.

Инотропные агенты

Инотропные лекарственные средства, такие как милринон, веснаринон и добутамин, находят широкое применение в лечении кардиогенного шока и острой СН, особенно на этапе развития органной гипоперфузии [42]. Действительно, стимуляция β1-рецепторов или непосредственная активация аденилатциклазного механизма через ингибирование фосфодиэстеразы‑3 (ФДЭ‑3) сопровождается повышением инотропной активнос­ти, увеличением ЧСС, а также дозозависимым влиянием на периферическое сосудистое сопротивление и СКФ [75].

Вместе с тем представлены доказательства негативного влияния инотропной поддержки с помощью β1-агонистов (добутамин) и многих представителей класса ингибиторов ФДЭ‑3 (милринон) на риск смертельного исхода вследствие проаритмического эффекта, индукции ИМ и почечной дисфункции [52]. Напротив, в РКИ ESSENTIAL (The Studies of Oral Enoximone Therapy in Advanced HF) ингибитор ФДЭ‑3 эноксимон не приводил к увеличению частоты ­смертельного исхода при ­длительном назначении пациентам с острой СН [57].

Одним из наиболее успешных представителей группы ингибиторов ФДЭ‑3 («сенситайзеров») оказался ­левосимендан, продемонстрировавший преимущества перед добутамином в отношении выраженности инотропного эффекта без существенного повышения потребления кислорода мио­кардом [26]. Однако в клинических условиях эти преимущества не были реализованы в виде улучшения выживаемости и снижения смертности по отношению к добу­тамину [38].

Новые перспективы открылись после успешной апробации омекамтива мекарбила – ​низко­молекулярного активатора сердечного миозина [61]. Благодаря связыванию с каталитическим доменом ­АТФазы миозина кардиомиоцита омекамтив мекарбил увеличивает скорость перехода миозина в связанное с актином состояние, что приводит к увеличению времени контакта актомиозинового комплекса.

По сравнению ­с ­β1-агонистами препарат не способствует увеличению поступления кальция из саркоплазматического ретикулума. В анимационной модели СН омекамтив мекарбил способствовал существенному увеличению величины ударного и минутного объемов на фоне снижения ЧСС [51, 81].

В ранних исследованиях I фазы у здоровых добро­вольцев препарат не оказывал неожиданных эффектов, кроме позитивного дозозависимого инотропного действия, сопряженного со снижением ЧСС [85]. В раннем двойном слепом РКИ II фазы применение омекамтива мекарбила у пациентов с хронической СНснФВ приводило к повышению ударного объема, ФВ ЛЖ, снижению ЧСС без негативного эффекта в отношении величины системного АД [15].

В плацебо-контролируемом РКИ IIb фазы ATOMIC-AHF изучалось влияние омекамтива мекарбила на выраженность одышки у 613 пациентов с острой декомпенсацией хронической СНснФВ. Оказалось, что при объединенном анализе эффекта всех использованных доз влияние омекамтива мекарбила на одышку не отличалось от такового плацебо. Только экстремально высокая доза препарата привела к значительному улучшению клинического состояния пациентов и реверсии одышки [92]. Кроме того, авторы РКИ сообщили о небольшом увеличении циркулирующего уровня тропонина I без четкого отношения к плазменным концентрациям омекамтива мекарбила.

При этом не было зарегистрировано увеличения атеротромботических событий или аритмии. В двойном слепом рандомизированном плацебо-­контролируемом РКИ II фазы COSMIC-HF оценивали эффективность, безопасность и фармако­кинетические характеристики омекамтива мекарбила при 20-недельном назначении 544 пациентам с хронической СНснФВ [87]. Полу­ченные данные показали, что препарат обладает дозозависимым ­эффектом в отношении уменьшения размеров ­полостей сердца, повышения ФВ ЛЖ и реверсии циркулирующего пула МНУП. При этом не было отмечено эпизодов ишемии миокарда.

Таким образом, омекамтив мекарбил, вероятно, представляет собой достаточно эффективный препарат с выраженным инотропным потенциалом, заслуживающим более ­детального ­изучения в условиях ­широкомасштабных РКИ у пациентов с острой и ­хронической СН.

Рекомбинантный человеческий нейрегулин‑1

Нейрегулин является кардиальным фактором роста, который выделяется ­эндотелием сосудов и принимает активное участие в регуляции роста, дифференцировки тканей через систему рецепторов ErbB [14]. Ранее было установлено, что у мышей с нарушением экспрессии ErbB2 или ErbB4 возникает дилатационная кардиомиопатия с СНснФВ [20].

Система ErbB – ​нейрегулин является сигнальным механизмом, необходимым для предотвращения кардио­токсичности при проведении полихимиотерапии, включая применение доксирубицина и трастулизумаба. Эти сведения привлекли внимание исследователей с точки зрения использования эндогенного репаративного потенциала системы ErbB – ​нейрегулин при СН. В серии экспериментов на животных с различными моделями СН удалось установить возможность устойчивого улучшения контрактильных качеств миокарда, релаксационной функции и выживаемости после использования рекомбинантного человеческого нейрегулина‑1 [49].

В клинических исследованиях II фазы были протестированы различные дозы препарата у пациентов с хронической СНснФВ (ФВ <40%) [30]. Этим пациентам случайным образом был назначен рекомбинантный человеческий нейрегулин‑1 в диапазоне доз 0,3; 0,6 или 1,2 мкг/кг или плацебо внутри­венно в течение 10 ч на протяжении 10 последовательных дней. По сравнению с плацебо лечение рекомбинантным человеческим нейрегулином‑1 приводило к большему увеличению ФВ ЛЖ по сравнению с исходным уровнем на фоне сокращения размеров полос­тей ЛЖ.

Эти результаты свидетельствуют о потенциальной обратимости кардиального ремоделирования при СН. Для альтернативной стратегии модулирования активности эндогенной системы ErbB – ​нейрегулин использовался глиальный фактор роста‑2, который представляет собой изоформу нейрегулин‑1β. У крыс внутри­венное введение глиального фактора роста‑2 после экспериментального ИМ на протяжении 4 нед улучшало контрактильную функцию миокарда по сравне­нию с плацебо [36]. Тем не менее ограниченность клинических данных не позволяет делать серьезные выводы, касающиеся ­возможной эффективности нового медикаментозного подхода у пациентов с СН.

В заключение необходимо отметить, что среди новых медикаментозных стратегий лечения, появившихся в последние 10 лет, несомненный успех сопутствовал только двойной блокаде РАС и неприлизина с помощью АРА валсартана + сакубитрила и АМКР. Также большие ожидания сохраняются для омекамтива мекарбила, серелаксина и потенциаторов системы НУП. Насколько они действительно оправданы, покажет недалекое будущее. Во всяком случае, крупные РКИ уже запланированы и результаты значительной части из них будут доступны для анализа в течение текущего года.

Список литературы находится в редакции.

Статья напечатана в журнале 
«Сердечная недостаточность 
и коморбидные состояния», № 1, 2018.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (58) червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

08.10.2018 Кардіологія Ревматологія Досягнення та підтримання цільового артеріального тиску за допомогою препарату Тонорма (атенолол, хлорталідон, ніфедипін)

Сьогодні ми спостерігаємо значний прогрес у розумінні епідеміології, патофізіології та ризиків, асоційованих з артеріальною гіпертензією (АГ). Безліч відмінно обґрунтованих доказів свідчать, що зниження артеріального тиску (АТ) до цільових показників значно зменшує передчасну захворюваність і смертність....

08.10.2018 Кардіологія Ревматологія Диуретическая терапия при сердечной недостаточности

Наиболее известные способы фармакотерапии сердечной недостаточности (СН) основываются на результатах широкомасштабных клинических исследований. ...

08.10.2018 Кардіологія Ревматологія Фармакокінетична і фармакодинамічна лікарська взаємодія між розувастатином і валсартаном у здорових осіб

Валсартан є одним з найбільш застосовуваних блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) при лікуванні артеріальної гіпертензії....

04.10.2018 Кардіологія Ревматологія Метаболическая кардиопротекция: фокус на мельдоний (РИПРОНАТ)

На протяжении последних десятилетий в клинической медицине усиленно развивается так называемое метаболическое направление, основной целью которого является исследование нарушений клеточных обменных процессов при сердечно-сосудистой патологии [1]. ...