Пульс-терапія глюкокортикоїдами в ревматології: кому, як, скільки?

Стаття у форматі PDF

Глюкокортикоїди (ГК) використовують у медичній практиці для лікування запальних захворювань останні 60 років. У 1969 році високі дози ГК внутрішньовенно (в/в) були вперше застосовані для запобігання реакції відторгнення трансплантованої нирки, а в 1976 році – ​для лікування люпус-нефриту. Саме успішне використання пульс-терапії (ПТ) у хворих із реакцією відторгнення трансплантата, в основі якого лежить ціла низка аутоімунних порушень, стало основою для застосування ПТ у хворих з аутоімунними ревматичними захворюваннями. На сьогодні ПТ ГК є одним зі швидких і надійних способів виведення хворих із тяжких, загрозливих для життя станів при ревматичних захворюваннях.

ПТ із використанням ГК – ​це введення в/в надвисоких доз (>250 мг/добу) ГК для досягнення швидкого терапевтичного ефекту та зменшення ймовірності розвитку побічних ефектів.

Найчастіше для ПТ застосовують ­Солу-Медрол (метилпреднізолону (МП) натрію сукцинат), який одержують шляхом хімічної модифікації гідрокортизону. МП є препаратом середньої тривалості дії (біологічний період напівжиття в тканинах – ​12-36 год), із потужним протизапальним ефектом (його активність у 1,25 раза перевищує активність преднізолону), низькою схильністю до затримки натрію та води (співвідношення ГК-ефекту до мінералокортикоїдного – ​6:1) порівняно з гідрокортизоном.

Патогенетичне обґрунтування використання ПТ

ГК справляють ефекти, котрі поділяють на дві групи: геномні та негеномні. Для реалізації геномного ефекту необхідний пролонгований прийом ГК. У нещодавньому дослідженні M. Noack і співавт. було доведено, що ГК пригнічують синтез і секрецію таких прозапальних цитокінів: інтерлейкін‑17 (ІЛ‑17), ІЛ‑6, ІЛ‑1β, ІЛ‑10 та інтерферон-γ [1].

При ПТ імуносупресивний ефект наступає швидко, що пояснюється залученням і негеномних механізмів, які реалізуються такими шляхами:

1) ГК інгібує ядерний фактор транскрипції «каппа-бі» (NF-kB), що призводить до зниження експресії генів прозапальних цитокінів ІЛ‑1, ІЛ‑6, фактора некрозу пухлини-α. Цей процес називається транс­репресією.

2) Стабілізація мембран: у високих дозах молекули ГК вбудовуються в клітинну мемб­рану нейтрофілів і моноцитів, унаслідок чого змінюються їхні функціональні властивості: зменшується циркуляція йонів натрію й кальцію крізь мембрану. Це призводить до зниження активності цих клітин і, відповідно, сприяє зниженню інтенсивності запального процесу.

3) Рецептори до ГК існують також і на мембрані клітини (membrane glucocorticoid receptors – ​mGCR). При зв’язуванні гормона з mGCR відбувається активація ліпомодуліну, який пригнічує продукцію прозапальних простагландинів і лейкотрієнів.

Практичні аспекти застосування ГК у режимі ПТ

Класична схема ПТ: швидка інфузія надвисоких доз МП 15-20 мг/кг/добу (до 1000 мг/м²) за 30 хв, курс лікування становить 3 дні. Максимальна концентрація МП у плазмі крові після такої інфузії спостерігається протягом 1-ї години, після чого препарат швидко перерозподіляється в організмі, а вже через добу в сироватці визначається його мінімальна концентрація. Слід зауважити, що при повільнішому введенні препарату імуносупресивний ефект менш виразний, що значно знижує клінічну ефективність. Інші варіанти застосування МП у режимі ПТ наведено в таблиці.

При проведенні ПТ слід дотримуватися таких правил: здійснювати жорсткий відбір кандидатів (із тяжкими формами захворювань, які не піддаються звичайному лікуванню ГК, вісцеральними формами ревматичних захворювань); інфузію МП у дозі 1000 мг проводити протягом 30-40 хв; контролювати загальний стан хворого, частоту серцевих скорочень (ЧСС), артеріальний тиск, частоту дихання 1 раз до інфузії й не менш як 3 рази протягом доби після інфузії; негайно реагувати на будь-які скарги хворого, що виникли під час або після інфузії, з продовженням спостереження до їх зникнення; особливу увагу приділяти хворим із захворюваннями серцево-судинної системи (артеріальна гіпертензія, порушення ритму та провідності) й цукровим діабетом.

Метою ПТ є швидше досягнення лікувального ефекту та зниження потреби в тривалому застосуванні стероїдів і, як наслідок, зменшення кількості та ступеня виразності побічних ефектів. Покращення стану хворого спостерігається приблизно через 3 тиж після ПТ. При деяких захворюваннях позитивна динаміка спостерігається вже протягом 1-го тижня лікування. Відсутність пролонгованого інгібувального впливу ПТ на гіпоталамо-гіпофізарну систему убезпечує від розвитку недостатності надниркових залоз. Отже, ПТ має добре співвідношення ризик/користь і є ефективною щодо коротко­часного контролю запалення.

Основні показання до застосування препарату ­Солу-Медрол у ревматології (як додаткова терапія для короткотривалого застосування при загостренні процесу) [2]:

•  посттравматичний остеоартрит;
•  синовіт при остеоартриті;
•  ревматоїдний артрит, у тому числі ювенільний ревматоїдний артрит – ​ЮРА (в деяких випадках необхідна підтримувальна терапія низькими дозами);
•  гострий і підгострий бурсит;
•  епікондиліт;
•  гострий неспецифічний теносиновіт;
•  гострий подагричний артрит;
•  псоріатичний артрит;
•  анкілозивний спондиліт;
•  системний червоний вовчак – ​СЧВ (люпус-нефрит);
•  гострий ревматичний кардит;
•  дерматоміозит (поліміозит);
•  вузликовий поліартеріїт;
•  синдром Гудпасчера.

Особливості ПТ МП при окремих захворюваннях

ПТ МП у хворих на СЧВ призначають у разі неефективності базисного лікування чи атипового перебігу СЧВ. Згідно з рекомендаціями Американської колегії ревматологів (ACR), Європейської проти­ревматичної ліги (EULAR) та Європейської асоціації нефрологів, діалізологів і трансплантологів (ERA-EDTA) терапія люпус-нефриту починається з в/в уведення МП 500-750 мг/добу протягом 3 днів, після цього – ​переведення на пероральний преднізолон по 0,5 мг/кг/добу протягом 4 тиж із подальшим зменшенням дози до ≤10 мг/добу протягом 4-6 міс [3].

H. Ikushima та співавт. описали клінічний випадок застосування ПТ при пізньому дебюті СЧВ. Хвора 85 років із плевритом і пери­кардитом, асоційованими з дуже пізнім дебютом СЧВ. Після неефективної стандартної терапії ГК, незважаючи на старечий вік, хворій проведено ПТ МП, яка пройшла без клінічно значущих побічних реакцій і зумовила значне покращення стану хворої. Атиповий перебіг СЧВ може значно ускладнити діагностику захворювання. У таких випадках слід особ­ливо ретельно зважувати співвідношення можлива користь / ризик, особливо в осіб похилого віку [4].

Широкого застосування ПТ МП набула й при тяжких системних проявах ЮРА. К.Й. Алєксєєва та співавт. досліджували ефективність ПТ МП у початковій дозі 12,5 мг/кг/добу з поступовим ­зниженням дози в поєднанні з ­препаратами ­імуноглобуліну в/в, антибіотиками широкого спектра дії в 33 хворих. Конт­рольну групу становили 20 хворих, зіставних за клінічною симптоматикою та лабораторними показниками активності процесу, котрі отримували імуноглобулін в/в, антибіотики та ГК внутрішньо­суглобово, але без ПТ МП.

Комбінована терапія з використанням ПТ була достовірно ефективнішою щодо лікування ЮРА порівняно з конт­рольною групою. Вона дала змогу досягти ремісії небезпечних для життя системних проявів у більш ранній термін: зниження температури та зникнення висипу – ​протягом 1-го тижня лікування; полісерозиту, кардиту та пневмоніту – ​через 2,5 тиж; лімфа­денопатії й гепатоспленомегалії – ​через 1 міс. Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) та інші лабораторні показники нормалізувалися через місяць після початку лікування. Запропонована схема лікування виявилася ефективною альтернативою пероральному застосуванню преднізолону у хворих на алергосепсис Вісслера – ​Фанконі й тяжкі варіанти ЮРА з небезпечними для життя системними проявами [5].

У хворих на ЮРА ПТ МП використовують досить часто, особливо при рефрактерному перебігу хвороби з тяжкими системними проявами. ПТ МП слугує своєрідним «мостом» у терапії: МП викликає швидке покращення стану хворого, поки розгортається дія базисних хворобомодифікувальних протиревматичних препаратів.

Дослідження Y. Aghighi та співавт. показало ефективність ПТ МП у 120 дітей з ЮРА. Було встановлено, що терапія асоціювалася зі значним зниженням болючості суглобів і тривалості ранкової скутості. Показники ШОЕ та С-реактивного білка знизилися. Середня тривалість ремісії становила 3,3±0,7 міс [6].

Анкілозивний спондиліт також є показанням до ПТ МП у разі неефективності чи непереносимості інших видів лікування. Так, у дослідженні I.Z. Gaydukova та ­спів­авт., у яке увійшли хворі з BASDAI ≥4 балів, на 2-й тиждень після ПТ МП (500 мг/добу) BASDAI знизився з 6,6 до 3,7, на 4-й тиж­день – ​до 3,5, на 12-му тижні – ​до 3,2 бала (p<0,001). Концентрація С-реактивного білка знизилася з 6,1 до 4,6 мг/л (p<0,05). У 13 з 20 хворих спостерігалися незначні побічні ефекти, що не потребували корекції терапії [7].

Побічні ефекти та протипоказання до проведення ПТ МП

ПТ МП асоційована з потенційно ­сер­йозними ускладненнями. У восьми дослідженнях за участю 344 хворих було зареєстровано побічні ефекти (всього 323), які пов’язані з ПТ МП, із частотою 35 випадків на 100 осіб. У чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях серед хворих на ревматоїдний артрит і системний склероз відношення шансів окремих побічних ефектів не були статистично значущими, за винятком гіперемії, розладів серцевого ритму, порушення смаку, респіраторних інфекцій і головного болю. У чотирьох неконтрольованих дослідженнях найчастішими побічними ефектами були підвищення діастолічного тиску крові, гіперемія та гіперглікемія [8].

M. Ohshima та співавт. досліджували вплив ПТ МП на діяльність серця. У трьох хворих на СЧВ середня ЧСС до лікування становила 72 уд/хв. Через 61 год після введення МП почала розвиватися синусова брадикардія: ЧСС знизилася на 30% (50,4 уд/хв). Мінімальна ЧСС становила 38 уд/хв. Це тривало протягом 169 год. Інших причин появи синусової бради­кардії не було [9].

В іншому дослідженні визначали ­побічні ефекти ПТ у 213 дітей, хворих на ревматичні захворювання. У 22% пацієнтів ­спостерігали побічні реакції. У 10% ­пацієнтів спостерігали аномальну поведінку (зміни настрою, гіперактивність, психози, дезорієнтація, порушення сну). Іншими побічними ефектами були головний біль (5,2%), диспепсичні розлади (4,7%), свербіж (4,2%), блювання (3,8%), гіпертензія (2,3%), біль у кістках (1,5%), запаморочення (1,5%), втома (1%), гіперглікемія (1%), спонтанні переломи (1%) й анафі­лаксія (0,5%) [10].

Визначено, що частота розвитку інфекційних ускладнень є дозозалежною. Чим вища доза МП, тим вищий ризик приєднання інфекції після проведення ПТ [11].

ПТ МП у рідкісних випадках може спричиняти гостре ураження печінки. У літературі зареєстровано всього 12 випадків ушкод­ження печінки після лікування хворих із розсіяним склерозом ПТ МП [12].

Основними протипоказаннями до ПТ МП є системні інфекції, в тому числі грибковий сепсис, неконтрольована гіпер­тензія, а також гіперчутливість до стероїдних препаратів. Також слід зважати на ­наявність у хворих цукрового діабету [13].

Висновки

ПТ ГК залишається ефективним і безпечним методом лікування при тяжких, загрозливих для життя станах завдяки певним молекулярним механізмам, які проявляються тільки в режимі ПТ і зумовлюють виразний протизапальний ефект. На сьогодні ПТ досить поширена в ревматологічній практиці при лікуванні загострень захворювань і за неефективності стандартної терапії. У разі призначення ПТ слід оцінювати стан хворого до проведення лікування щодо можливості розвитку побічних реакцій, насамперед розладів з боку серцево-судинної системи та інфекцій.

Література

1. Noack M., Ndongo-Thiam N., Miossec P. Evaluation of anti-inflammatory effects of steroids and arthritis-related biotherapies in an in vitro coculture model with immune cells and synoviocytes. Front. Immunol. 2016 Nov 17; 7: 509.
2. Інструкція для медичного застосування препарату Солу-Медрол (Пфайзер) [Електронний ресурс]. – ​Режим доступу: https://compendium.com.ua/dec/266863.
3. Bertsias G.K., et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERAEDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann. Rheum. Dis. 2012 Nov; 71 (11): 1771-82.
4. Ikushima H., Mitsutake A., Hideyama T., et al. Severe pleuritis and pericarditis associated with very-late-onset systemic lupus erythematosus. J. Gen. Fam. Med. 2018 Feb 13; 19 (2): 53-56.
5. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Бзарова Т.М., Афонина Е.Ю. Пульс-терапия глюкокортикоидами системных проявлений ревматоидного артрита у детей // Вопросы современной педиатрии. – ​2005. – ​Т. 4. – ​№ 1. – ​С. 9-14.
6. Aghighi Y., Attarod L., Javanmard M. Efficacy of methylprednisolone pulse therapy in children with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 2008 Nov; 27 (11): 1371-5.
7. Gaydukova I.Z., Rebrov A.P., Poddubnyi D.A. Efficacy and safety of intravenous methyl­prednisolone in the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a 12-week, prospective, open-label, pilot (METALL) study. Ter. Arkh. 2015; 87 (5): 47-52. [Article in Russian].
8. Smits N.A., Duru N., Bijlsma J.W., Jacobs J.W. Adverse events of intravenous glucocorticoid pulse therapy in inflammatory diseases: a meta-analysis. Clin. Exp. Rheumatol. 2011 Sep-Oct; 29 (5 Suppl. 68): S85-92. Epub 2011 Oct 21.
9. Ohshima M., Kawahata K., Kanda H., Yamamoto K. Sinus bradycardia after intravenous pulse methyl­prednisolone therapy in patients with systemic lupus erythematosus. Mod. Rheumatol. 2017 Feb; 1: 1-4. doi: 10.1080/14397595.2016.1276246.
10. Klein-Gitelman M.S., Pachman L.M. Intravenous corticosteroids: Adverse reactions are more variable than expected in children. J. Rheumatol. 1998; 25: 1995-2002.
11. Kang I., Park S. Infectious complications in SLE after immunosuppressive therapies. Curr. Opin. Rheumatol. 2003; 15: 528-534.
12. Bresteau C., Prevot S., Perlemuter G., Voican C. Methylprednisolone-induced acute liver injury in a patient treated for multiple sclerosis relapse. BMJ Case Rep. 2018 Mar 5. doi: 10.1136/bcr‑2017-223670.
13. Sinha A., Bagga A. Pulse steroid therapy. Indian J. Pediatr. 2008 Oct; 75 (10): 1057-66.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (58) червень 2018 р.