Безопасность лекарственных средств и диетических добавок у пациентов с хроническими заболеваниями печени

Статья в формате PDF

По материалам VI научной сессии Института гастроэнтерологии НАМН Украины «Новейшие технологии в теоретической и клинической гастроэнтерологии», 14-15 июня, г. Днепр

Пациенты с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) в целом имеют такие же риски для здоровья, как и люди без данной патологии. Однако некоторые факторы, напрямую влияющие на печень, могут приводить к гораздо более существенным неблагоприятным последствиям у лиц с ХЗП по сравнению с общей популяцией.

Об особенностях лекарственных поражений печени (ЛПП) у лиц с ХЗП в своем докладе рассказал эксперт Министерства здравоохранения Украины по гигиене питания, президент Ассоциации диетологов Украины, кандидат медицинских наук Олег Витальевич Швец.

– ЛПП включают широкий спектр клинико-морфологических нарушений (с признаками гепатита, гепатоцеллюлярного некроза, острой печеночной недостаточностью, желтухой и др.), возникающих вследствие прогнозируемого или идиосинкразического побочного действия лекарственных средств (ЛС), а также фитопрепаратов и диетических добавок (ДД).

ЛПП – это диагноз исключения, он требует тщательного поиска других причин прогрессирования патологии печени для проведения оптимального и эффективного лечения в каждом случае. У пациентов с ХЗП клинические проявления и прогноз ЛПП могут протекать тяжелее и иметь более серьезные последствия, чем в общей популяции.

Случаи развития побочных реакций со стороны печени вследствие применения ЛС, фитопрепаратов и ДД тщательно анализируются в разных странах мира (табл. 1).

В большинстве развитых стран осуществляется жесткий контроль над нежелательными эффектами ЛС и ДД. Наиболее масштабная система по изучению распространенности и прогнозированию ЛПП функционирует в США, где создан единый реестр ЛПП (The U. S. Drug Induced Liver Injury Network, DILIN). По данным реестра, около 20% случаев ЛПП вызвано приемом фитопрепаратов и ДД (Navarro V. J. et al., 2014). Согласно другим источникам, доля этих средств в развитии ЛПП достигает 72% от всех случаев (Bessone F. et al., 2013).

В то же время частота обращений пациентов по поводу побочных эффектов ЛС и ДД со стороны печени оценивается как <1% от общего числа произошедших случаев. Наиболее сложная ситуация в плане диагностики и лечения с мультикомпонентными фитопрепаратами и ДД. В связи с более свободным оборотом ДД на рынке Украины побочные реакции от употреб­ления таких продуктов становятся областью ответственности врачей, которые их назначают, или самих пациентов.

Различные группы ЛС отличаются по своему гепатотоксическому воздействию у разных групп пациентов. Так, у лиц пожилого возраста наиболее опасны в отношении повреждения печени нитрофураны, противотуберкулезные препараты, эритромицин, амоксициллин/клавуланат; у детей – салицилаты, вальпроат; у лиц с ожирением – метотрексат; у пациентов с мальнутрицией, алкоголизмом – парацетамол; у лиц с ВИЧ и ко-инфекцией вирусами гепатита В и С – триметоприм-сульфаметоксазол, высокоактивная антиретровирусная терапия, противотуберкулезные препараты.

Женщины более склонны к ЛПП под действием диклофенака, сулиндака, нитрофуранов, хлорпромазина, эритромицина, чем мужчины. У лиц с ХЗП повышен риск гепатотоксичных реакций при приеме антибактериальных средств, парацетамола, цитостатиков и др.

Это связано с изменчивостью метаболизма ЛС под действием различных факторов: генетического полиморфизма генов, кодирующих ферментов CYP2C9, CYP2C19, глутатион-S-трансферазы и др.; статуса питания (голодание/мальнутриция, ожирение); сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, гипотиреоз, заболевания печени); дозы и длительность приема ЛС.

Механизмы гепатотоксического действия ЛС связаны как с нарушением клеточных функций и инициацией апоптоза/некроза под действием активных метаболитов ЛС, так и с деформацией внутриклеточных белков с появлением нового антигена и развитием иммунного воспаления. На практике оценить вероятность развития ЛПП достаточно сложно. Эффективность мониторинга аланинаминотрансферазы (АЛТ) для оценки вероятности развития ЛПП при приеме потенциально гепатотоксичного ЛС остается спорной. Трактовка незначительной элевации АЛТ (менее чем в 2 раза по отношению к верхней границе нормы) остается неясной и может приводить во многих случаях к неоправданной отмене необходимых препаратов (Graham D. J. et al., 2003). Обоснованным можно считать мониторинг трансаминаз при приеме ЛС, ассоциированных с высокой частотой тяжелых поражений печени, таких как метотрексат или изониазид.

ЛС, ассоциированные с ЛПП, могут вызывать повреждения печени дозозависимым и прогнозируемым способом (например парацетамол) или непредсказуемо в виде идио­синкразических побочных реакций. Клиническая картина зависит от клинико-биохимического варианта ЛПП (печеночно-клеточное повреждение (цитолиз), смешанное повреждение), механизма гепатотоксичности (прогнозируемая токсичность, идиосинкразия), гистоморфологического варианта (гепатит, холестаз, стеатоз).

Прогнозируемые гепатотоксические реакции имеют предсказуемое дозозависимое повреждение печени (включая некроз). Диагностика ЛПП в таких случаях обычно не вызывает затруднений, поскольку такие ЛПП имеют короткий латентный период (от нескольких часов до нескольких дней), изученное последовательное течение у людей и лабораторных животных.

Трансаминазы повышаются в 8-500 раз по отношению к верхней границе нормы, щелочная фосфатаза (ЩФ) повышается в меньшей степени. Как правило, клиническое применение таких препаратов запрещается, однако некоторые ЛС, гепатотоксичные только в высоких дозах, продолжают использоваться (парацетамол, сульфат железа и др.).

Идиосинкразические повреждения печени вызывают гораздо больше затруднений в диагностике. Эти ЛПП характеризуются непрогнозируемым течением, они видо­специфичны и не воспроизводятся на лабораторных животных. Латентный период вариабельный и может длиться до 3 мес.

В зависимости от конкретных ЛС или лекарственной группы варианты клиники ЛПП различаются. Так, парацетамол, изотретиноин, тетрациклин, изониазид, вальпроат, ритонавир чаще вызывают острое печеночно-клеточное повреждение с подъемом АЛТ; амоксициллин/клавуланат, изотритеноин, триметоприм-сульфаметоксазол, эритромицин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – холестатический гепатит с подъемом уровня ЩФ; сульфаниламиды, фенитоин – смешанный гепатит с повышением АЛТ и/или ЩФ; нитрофурантоин, моноциклин – хронический гепатит; метотрексат – фиброз/цирроз. Все перечисленные варианты ЛПП могут сопровождаться подъемом уровня билирубина (табл. 2).

Первым и ключевым лечебным мероприятием при ЛПП является отмена агрессивного ЛС. Одно из ведущих направлений терапии ЛПП – гепатопротекция. Под гепатопротекцией понимают комплекс интервенций, направленных на предотвращение прогрессирования заболеваний печени у пациентов с ХЗП и включающий отказ или ограничение употребления алкоголя, снижение избыточной массы тела, соблюдение диетических рекомендаций, обоснованное использование ЛС, применение гепатопротекторов, иммунопрофилактику (вакцинация против вируса гриппа, вирусов гепатитов А и В).

Одной из лучших моделей питания при ХЗП признана средиземноморская диета, которая включена в последние рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени в качестве приоритетного варианта диетотерапии при неалкогольной жировой болезни печени. Средиземноморская диета имеет лучшую эффективность в сравнении с гипокалорийной диетой с низким содержанием жира (Salvado S., 2014) и характеризуется следующими правилами:

•  употребление в большом количестве оливкового масла (более 4 ст. л. в день), орехов, рыбы (более 3 порций в неделю), бобовых (более 3 порций в неделю), овощей и фруктов;
•  жиры составляют 40% в рационе в основном за счет мононенасыщенных жирных кислот и омега‑3-полиненасыщенных жирных кислот;
•  ограничиваются в рационе сладкие напитки и соки, сладости, красное обработанное мясо, технологически обработанные продукты;
•  углеводы составляют до 40% дневной калорийности.

Согласно последним исследованиям, кофе обладает гепатопротекторными эффектами, снижает образование и накоп­ление липопротеинов, уменьшает проявления воспаления, предупреждает последствия оксидативного стресса, замедляет фиброгенез и предотвращает канцерогенез. В недавних исследованиях также продемонстрирована антиоксидантная активность полифенолов какао у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (Loffredo L., 2016).

Использование гепатопротекторов при ЛПП позволяет достичь более ранней нормализации показателей биохимических печеночных тестов и уменьшения выраженности клинических проявлений. Выбор гепатопротектора должен быть обусловлен клинико-биохимическими особенностями в каждом случае. Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) – класс гепатопротекторов, которые могут быть использованы при ХЗП, сопровождающихся цитолитическим синдромом, стеатозом, фиброзом, мезенхимальным воспалением.

При цитолитическом синдроме ЭФЛ встраиваются в мемб­рану гепатоцитов и препятствуют выходу трансаминаз из клетки. Интеграция ЭФЛ в клеточную мембрану способствует повышению ее стабильности против повреждающих агентов, цитопротекции (снижение перекисного окисления липидов и свободнорадикального повреждения), улучшению физиологических свойств (текучесть, гибкость, эластичность, твердость, усиление проницаемости мемб­ран), повышению синтеза белков, гликогена, молекул-энерго­носителей. Путем стимулирования синтеза коллагена реализуется антифибротическое действие ЭФЛ.

При выборе препарата ЭФЛ следует обращать внимание на наличие и состав вспомогательных веществ. Некоторые из них (красители, детергенты, ароматизаторы, этиловый спирт и т.  д.) могут усугубить течение печеночно-клеточного варианта ЛПП. Одним из наиболее безопасных препаратов ЭФЛ на украинском рынке является Энерлив^®, который не содержит агрессивных вспомогательных веществ.

Энерлив^® показан пациентам с жировой дегенерацией печени (в том числе с поражениями печени при диабете), острыми и хроническими гепатитами, циррозом печени, в комплексе перед- и послеоперационного лечения при хирургическом вмешательстве на печени и желчевыводящих путях, а также при токсических поражениях печени.

Стартовая доза препарата составляет 2 капсулы 3 раза в день во время еды; поддерживающая доза – 1 капсула 3 раза в день. Курс лечения составляет 3 месяца.

Профилактика ЛПП включает обязательное подробное информирование пациентов, принимающих гепатотоксические препараты (например парацетамол), в отношении правил их безопасного применения, оптимальной дозы и возможных взаимодействий с другими препаратами или алкоголем.

Следует предупредить пациента о возможных признаках развивающегося ЛПП и о необходимости неотложной медицинской помощи в таких ситуациях. У лиц с ЛПП в анамнезе целесообразно профилактическое применение гепатопротекторов при необходимости приема гепатотоксических медикаментов.

Таким образом, прием ЛС, фитопрепаратов и ДД сопряжен с риском развития ЛПП. Этот риск повышен у пациентов с ХЗП. ЛПП при ХЗП чаще вызывает острую печеночную недостаточ­ность и может ускорять прогрессирование фиброза печени. Комплексная гепатопротекция у таких пациентов должна включать отказ от алкоголя, применение препаратов и ДД только по показаниям, сбалансированную диету и иммуно­профилактику. Гепатопротектор следует выбирать исходя из клинико-морфологического варианта ЛПП. Применение ЭФЛ (Энерлив^®) эффективно при цитолитическом варианте ЛПП.

Подготовила Мария Марчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (436-437), серпень 2018 р.