0 %

Рациональный выбор нестероидных противовоспалительных препаратов в длительной терапии остеоартрита

31.10.2018

Статья в формате PDF

Остеоартрит (ОА) — хроническое дегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарушением целостности хрящевой и костной ткани в околосуставном пространстве. Сопровождается значительной воспалительной реакцией и дисрегуляцией цитокинового каскада, которым часто сопутствует болевой синдром разной степени интенсивности.

Распространенность ОА в мировой популяции составляет приблизительно 10%. В Украине этот показатель значительно ниже, что, вероятнее всего, связано с недостаточной диагностикой и склонностью украинских пациентов к самолечению. С возрастом частота встречаемости ОА увеличивается с 14% в 45-50 лет до 95% после 65 лет и приводит к инвалидизации больных.

Несмотря на то что ОА – ​это дегенеративное заболевание, оно сопровождается выраженной воспалительной реакцией с развитием синовита и болевого синдрома. Провоспалительные цитокины, в свою очередь, способствуют патологическим изменениям хряща и деградации межклеточного матрикса с прогрессированием заболевания. Поэтому длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при ОА патогенетически обосновано с учетом их антипиретического, противовоспалительного и аналгезирующего эффектов.

НПВП имеют наибольшую доказательную базу (93 из 100% возможных) в лечении ОА согласно рекомендациям Международного научного общества по изучению ОА (OARSI – ​The Osteoarthritis Research Society International) (2008). Это наиболее широко назначаемая группа препаратов – ​80% врачей всех специальностей используют в своей практике НПВП, а 30 млн больных в мире принимают их ежедневно. Вместе с тем НПВП обусловливают широкий спектр осложнений, которые в Украине составляют >40% от всех побочных эффектов фармакотерапии.

Среди осложнений – ​не только гастропатии, но и сердечно-сосудистые катастрофы, нефропатии, прогрессирующие дистрофические изменения хрящевой ткани и другие. Выбор препарата группы НПВП для лечения ОА осложняется тем, что основная часть больных – ​это люди старшего и пожилого возраста с коморбидной патологией, а это не только увеличивает риски побочных эффектов, но и требует индивидуального подбора препарата с учетом профиля его безопасности и совместимости с другими лекарственными средствами, которые получает пациент.

Причем безопасность терапии НПВП выходит на первый план ввиду необходимости их длительного приема – ​пациенты не могут отказаться от противовоспалительного лечения из-за выраженности болевого синдрома и ограничения функциональной активности на фоне ОА.

Основные эффекты НПВП обусловлены подавлением циклооксигеназ (ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2), ответственных за синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана из арахидоновой кислоты (АК). Сегодня существует более 70 различных по структуре препаратов НПВП с выраженными клиническими и побочными эффектами.

Открытие индометацина в 1960 г. положило начало более глубокому изучению этой группы препаратов и синтезу большого количества новых соединений, в том числе и селективно подавляющих ЦОГ‑2, что должно было нивелировать выраженность и частоту нежелательных явлений.

Однако исследования последних лет продемонстрировали, что НПВП ингибируют синтез простагландинов не только в периферических тканях, но и в центральной нервной системе (ЦНС). Это обеспечивает разностороннее влияние препаратов этой группы, но в полной мере не объясняет широкий спектр действия, и в некоторых ситуациях приоритетным является применение неселективных НПВП.

Помимо НПВП в терапии ОА используются также парацетамол и опиоидные аналгетики. Для ОА характерен ноцицептивный механизм боли, при умеренном проявлении которой целесообразно начинать лечение с наиболее дешевого и доступного парацетамола, влияющего преимущественно на ЦОГ‑3, представленную в ЦНС.

Именно с центральным действием связан его антипиретический и обезболивающий эффект. Парацетамол также является слабым ингибитором ЦОГ‑2, но его противовоспалительная активность недостаточно выражена, поэтому у пациентов с ОА этот препарат чаще всего либо бесполезен, либо неэффективен.

Механизм действия НПВП

В метаболизме АК принимают участие две изоформы ЦОГ: ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2. Обе они активируют синтез простагландинов, но имеют некоторые отличительные особенности.

ЦОГ‑1 – ​конституциональный фермент, представлен во всех органах и тканях в норме, регулирует синтез физиологических простагландинов.

ЦОГ‑2 – ​практически не определяется в норме, но уровень ее возрастает в сотни раз при активном ­воспалительном процессе. В то же время в некоторых органах и ­тканях она, наряду с ЦОГ‑1, принимает участие в регуляции физиологических процессов.

До недавнего времени считалось, что развитие воспалительного и болевого синдромов связано исключительно с ЦОГ‑2, а ЦОГ‑1 отвечает за физиологические функции. Поэтому использование селективных ЦОГ‑2 НПВП казалось более разумным. Однако выяснилось, что обе изоформы перекрестно принимают участие как в физиологических, так и в воспалительных процессах, так что прием неселективных НПВП в ряде случаев представляется более правильным и оправданным.

Так, например, ЦОГ‑2 непосредственно участвует в восстановлении слизистой оболочки желудка, а ЦОГ‑1 может активировать синтез провоспалительных цитокинов. Вместе с тем, на фоне подавления обеих изоформ ЦОГ, увеличивается метаболизм АК через липооксигеназный путь, с продукцией противовоспалительных липоксинов и гастротоксических лейкотриенов.

Поэтому они, наряду с простагландинами, также играют важную роль в развитии воспаления. С этой точки зрения прием некоторых неселективных НПВП, в частности диклофенака, следует рассматривать как более предпочтительный. Он подавляет не только активность ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2, но и липооксигеназный путь метаболизма АК, а соответственно, снижает продукцию лейкотриенов.

Эффективность и безопасность диклофенака в терапии ОА с позиции доказательной медицины

Что касается эффективности и безопасности диклофенака, интерес представляют опубликованные в июле 2017 года результаты метаанализа, осуществленного R. Bruno da Costa и соавт.

Целью ученых была оценка сравнительной эффективности различных НПВП и их доз в терапии боли при ОА коленных и тазобедренных суставов (с учетом того, что это основа лечения данного заболевания). Для этого были отобраны рандомизированные исследования, опубликованные в Кокрановской библиотеке из базы данных CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) в период с января 1980-го по февраль 2015 года.

Во всех исследованиях с количеством участников не менее 100 оценивали сравнительную эффективность у них НПВП, парацетамола и плацебо. Конечными точками стали интенсивность боли и функциональная активность. Оценка проводилась в семи временных точках. Для исключения случайных лечебных эффектов были использованы мультивариантые байесовские модели.

Препараты с использованием разной суточной дозы рассматривались отдельно. Для оценки потенциальной зависимости эффекта от дозы препарата применялась модель логлинейности и пропорциональности рисков.

Было изучено 8973 публикации, из которых в финальный анализ включены 76 рандомизированных исследований с общим количеством пациентов 58 451.

Проведена оценка 23 пересечений для 7 различных НПВП, парацетамола в стандартной суточной дозе и плацебо. По результатам анализа 6 схем терапии продемонстрировали достоверно большую эффективность в снижении интенсивности боли по сравнению с плацебо:

  • диклофенак – ​150 мг/сут;
  • эторикоксиб в трех дозах – ​30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки;
  • рофекоксиб в двух дозах – ​25 мг и 50 мг в сутки.

Среди максимально разрешенных доз наибольшую эффективность показали диклофенак 150 мг/сут и эторикоксиб 60 мг/сут, причем со 100% вероятностью достижения по меньшей мере минимального клинического эффекта.

Монотерапия парацетамолом вне зависимости от используемой дозы неэффективна у пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов. Наиболее результативная и доступная стратегия терапии, с точки зрения снижения интенсивности боли и улучшения функциональной активности, – ​это диклофенак в дозе 150 мг/сут. Тем не менее для использования результатов проведенного метаанализа в своей клинической практике необходимо учитывать ­профиль безопасности у каждого пациента в зависимости от наличия коморбидной ­патологии и сопутствующей терапии.

Диклофенак в терапии ОА

Диклофенак оказывает наиболее выраженное обезболивающее и противовоспалительное действие среди всех НПВП, включая селективные. Он превосходит остальные препараты по своему аналгетическому эффекту и занимает 3-е место, после индометацина и флурбипрофена, в качестве противовоспалительного средства.

Нередко диклофенак назначают в послеоперационном периоде из-за его хорошего обезболивания, которое в ряде случаев выше, чем у опиоидных аналгетиков. При этом частота побочных эффектов у диклофенака в 2 раза ниже – ​соответственно, выше его безопасность.

Поэтому он был и остается золотым стандартом в лечении ревматических заболеваний. Хорошо изученный и давно введенный в клиническую практику, именно он служит основой для сравнения в клинических испытаниях при разработке новых НПВП, в т. ч. и селективных.

Диклофенак в равной степени подавляет выработку ЦОГ‑1 и ЦОГ‑2, поэтому является более безопасным с точки зрения ульцерогенеза и влияния на сердечно-сосудистые события, занимая промежуточное место среди других НПВП по степени риска. Так, например, селективные НПВП (коксибы) повышают риск сердечно-сосудистых событий значительно больше, чем неселективный диклофенак, однако частота развития язвенной болезни достоверно не отличается между селективными и некоторыми неселективными препаратами (диклофенак, ибупрофен).

Вероятнее всего, это связано с низким антиагрегантным эффектом коксибов, что диктует необходимость их приема с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, а это повышает риск развития нежелательных явлений. Кроме этого, токсичность препаратов также связана с их длительным периодом полувыведения, поэтому НПВП короткого действия более предпочтительны.

В клинической практике используются соли диклофенака (натриевая и калиевая), повышающие биодоступность действующего вещества. Ретардная форма диклофенака натрия (Диклоберл®, компания «Берлин Хеми», Германия) хорошо всасывается из желудочно-­кишечного тракта и активно связывается с белками плазмы (на 99%), быстро достигая очага воспаления и оказывая аналгезирующий эффект уже через 20-30 мин при пероральном приеме. Интересно то, что механизм подавления боли на фоне приема

Диклоберла опосредован не только ингибированием ЦОГ. Он сдерживает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, изменяет соотношение интерлейкинов (ИЛ‑8 и ИЛ‑10), что способствует снижению интенсивности воспаления и боли. Также диклофенак натрия может уменьшать восприятие боли за счет повышения продукции триптофана в ЦНС и активации калиевых каналов в периферических тканях.

Противовоспалительное действие развивается несколько позже по сравнению с аналгетическим вследствие роста концентрации препарата в синовиальной жидкости. Но отличительной особенностью диклофенака натрия является его способность селективно накапливаться в очаге воспаления и кумулироваться.

При этом период полувыведения из плазмы составляет 2 ч, а высокая концентрация в синовиальной жидкости сохраняется еще 12 ч. Короткий период полувыведения снижает риск сердечно-­сосудистых осложнений и нефропатий, поскольку их частота ассоциирована именно с высоким уровнем НПВП в плазме крови.

С этой точки зрения Диклоберл® представляет особый интерес, так как обеспечивает постепенное поступление активного вещества без достижения его пиковой концентрации в плазме крови по сравнению с непролонгированными формами, что также повышает профиль безопасности этого препарата.

Еще одно преимущество Диклоберла – ​это отсутствие негативного влияния на метаболизм хрящевой ткани. Более того, в терапевтических дозах он стимулирует деление хондроцитов и препятствует прогрессированию ОА.

Несмотря на длительный опыт применения НПВП, существует ряд вопросов, требующих проведения дополнительных исследований. Сегодня использование селективных НПВП с целью снижения рисков побочных эффектов не кажется столь очевидным. Диклофенак был и остается золотым стандартом в лечении пациентов с ревматическими заболеваниями благодаря своей эффективности и хорошей переносимости, в том числе у пожилых пациентов.

Подготовила Ирина Чумак

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (33), вересень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Вивчення впливу антисептичного розчину Декасан® на процеси загоєння післяопераційної рани та приживлення алотрансплантату в експерименті

При наданні планової хірургічної допомоги застосування алотрансплантатів стало поширеною та науково-обґрунтованою практикою. У США щороку виконується понад 1 млн операцій із використанням різних видів сіток для пластики дефектів передньої черевної стінки [1]. На жаль, нам не вдалося знайти статистичних даних про щорічне використання сіток при виконанні хірургічних втручань із приводу гриж в Україні. Однак герніопластика алотрансплантатом є золотим стандартом при закритті грижових дефектів передньої черевної стінки у плановій хірургії....

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Особливості інфузійної терапії гіповолемічного шоку

17-20 квітня у м. Києві відбувся 11-й Британо-Український симпозіум «Інноваційні технології та методики в анестезіології та інтенсивній терапії». У цьому щорічному заході, що став доброю традицією, взяли участь провідні вчені та експерти з України та світу. Понад тисячу лікарів-інтенсивістів із різних міст нашої країни зібралися, щоб обговорити злободенні питання, з якими вони щодня стикаються у своїй практиці, поділитися досвідом, знайти нові підходи до лікування та збереження життів пацієнтів. Одне з таких питань – корекція гіповолемії, яка супроводжується розвитком гіпоальбумінемії при різних патологічних станах у відділеннях інтенсивної терапії. ...

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Лікування трофічних виразок у хворих на хронічну венозну недостатність із використанням фототерапії та сучасних ранових покриттів

Хронічна венозна недостатність (ХВН) на теперішній час є одним із найпоширеніших захворювань у світі, від якого страждає 25-50% дорослого населення розвинутих країн Європи та Америки. Більш ніж у половини (51,2%) пацієнтів виявляють ознаки інвалідизації. Трофічні виразки (ТВ), як найбільш тяжке ускладнення ХВН, складають 300-350 випадків на 100 тис. населення, при цьому 2-50% з них виникають унаслідок перенесеного тромбозу глибоких вен....

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Тактика инфузионной терапии у критических пациентов: «подводные камни» и альтернативы для клинициста

В современной реаниматологии критические состояния рассматриваются как крайняя степень тяжести любой патологии, при которой наблюдаются расстройства физиологических функций и нарушения деятельности отдельных систем, которые не могут спонтанно корригироваться путем саморегуляции и требуют частичной либо полной коррекции или искусственного замещения (Рябов Г.А., 1979). При критическом состоянии любого генеза (инсульт, инфаркт миокарда, эндотоксический шок, панкреонекроз, сепсис, травмы, ожоги, эпилептический статус, респираторный дистресс) формируется комплекс синдромов, от которых зависят тяжесть течения заболевания, его исход и степень последующей инвалидизации пациента. ...