0 %

Клинические проявления атеросклероза в различных сосудистых бассейнах и их лечение

17.12.2018

Статья в формате PDF

В настоящее время атеросклероз все раньше подводит человека к той критической черте, у которой начинается борьба за продление его жизни и улучшение ее качества. Начиная с этого момента очень многое зависит от того, насколько полно врач использовал все возможности для уменьшения ишемического повреждения органов и снижения риска развития тяжелых осложнений. Возможностям влияния на сосудистые факторы риска было посвящено заседание Киевского кардиологического общества, которое состоялось 20 марта в г. Киеве.

Научный руководитель отдела хронической сердечной недостаточности ГУ «ННЦ «Институт кардио­логии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор ­Леонид ­Георгиевич ­Воронков рассмотрел один из способов эффективной защиты миокарда от ишемического повреждения и улучшения качества жизни пациентов с атеросклеротическими поражениями различной локализации. Речь шла о применении препарата ­Милдронат® (АТ «­Гриндекс», Латвия), который обеспечивает блокаду синтеза карнитина.

Карнитин – ​природная субстанция, сходная по своей структуре с витаминами группы B, – ​был впервые выделен из мышечной ткани в 1905 году. Известно, что карнитин частично поступает в организм с пищей, но гораздо более значительная его часть синтезируется в печени и поч­ках из γ-бутиробетаина (ГББ) с помощью фермента ГББ-гидролазы. Карнитин распределяется в организме практически во все ткани, но наибольшая концентрация вещества определяется в мышцах (H. Seim et al., 2001).

Интерес исследователей к карнитину обусловлен его важной ролью в транс­портировании внутрь митохондрий длинноцепочечных жирных кислот (ЖК), где последние, подвергаясь окислению, служат источником энергии для мышечных клеток (Е.С. Северин, 2004). Это основной путь образования энергии в виде аденозинтрифосфата (АТФ) для мышц, в том числе и миокарда, и в нормальных условиях (при достаточном поступлении кислорода) он обеспечивает синтез 60-80% всего АТФ. Однако в условиях ишемии нарушается процесс удаления активированных ЖК из митохондрий, происходит их накопление, в связи с чем окисление ЖК для синтеза АТФ становится функционально невыгодным и опасным с позиции выживания кардиомиоцитов (Q. Liu et al., 2002; G. Lopaschuk et al., 2010). Парадоксально, но факт: в условиях недостатка кислорода жирно­кислотный путь образования энергии становится доминирующим. Более того, одновременно активируется анаэробный гликолиз с образованием молочной кислоты в цитозоле кардиомиоцита (вне мито­хондрий) без участия кислорода. Данный механизм, который в нормальных условиях не имеет существенного значения в обеспечении энергией мышечных клеток, в условиях ишемии начинает играть отрицательную роль. В результате нарушения процессов производства/транспорта АТФ и накопления в митохондриях длинноцепочечных ЖК повреждаются важнейшие клеточные структуры и, если мы говорим об ишемии сердечной мышцы, происходит нарушение функции кардиомиоцитов. Последствия этого процесса с течением времени становятся необратимыми.

! Очевидно, что ингибирование жирнокислотного пути синтеза АТФ и переключение на другой, энергетически более выгодный механизм образования энергии в условиях ишемии привели бы к оптимизации энерго­обеспечения кардиомиоцитов. В качестве такого альтернативного механизма следует рассматривать аэробный гликолиз, который является менее затратным с точки зрения использования кислорода. Аэробный гликолиз – ​синтез АТФ из углеводов (в основном глюкозы) путем превращения пирувата в ацетил-коэнзим A внутри митохондрии – ​снижает потребность в кислороде на 10-12% по сравнению с окислением длинноцепочечных ЖК.

Исходя из того что главным условием активации жирно­кислотного пути является присутствие ЖК в мито­хондриях, очевиден и способ ингибирования данного механизма, а именно – ​уменьшение тканевой ­концентрации карнитина и ограничение возможности его использования для транс­порта длинноцепочечных ЖК.

! На сегодня единственным в мире фармакологическим агентом, угнетающим образование карнитина, является ­Милдронат®, синтезированный и предложенный в качестве терапевтического средства в 1980-е годы группой исследователей под руководством профессора И.Я. Калвиньша.

Механизм действия препарата ­Милдронат® связан с блокированием фермента ГББ-гидролазы и уменьшением концентрации карнитина в организме. Снижение тканевой концентрации карнитина обеспечивает ряд важнейших эффектов, благодаря которым лекарственному средству ­Милдронат® отводят сегодня особое место среди биорегуляторов.

Так, дефицит карнитина и связанное с ним ограничение поступления ЖК в митохондрии приводят к активации окисления глюкозы, что и обеспечивает антиишемический эффект препарата ­Милдронат® (T. Kizimoto et al., 1996; M. Dambrova et al., 2002).

! Еще одним важным эффектом препарата ­Милдронат® является стимуляция синтеза оксида азота (NO) – ​ключевой молекулы, обеспечивающей нормальное функционирование сосудистого эндотелия и такие важные эффекты, как антиагрегантный, антипролиферативный, противо­воспалительный, вазодилатирующий.

Эндотелий сосудов – ​«точка приложения» всех факторов кардиоваскулярного риска и место, где разыг­рываются сосудистые катастрофы при разрыве атеро­склеротических бляшек. В связи с этим данные исследований, свидетельствующие о способности препарата ­Милдронат® улучшать эндотелиальную функцию, не остаются без внимания. В частности, такие результаты были получены сотрудниками отдела хронической сердечной недостаточности ННЦ «Институт кардио­логии им. Н.Д. ­Стражеско» НАМН ­Украины и были ­доложены на Европейском конгрессе кардиологов в 2009 году. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с учас­тием пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) оценивали функцию эндотелия сосудов путем измерения поток-зависимой вазо­дилатации (ПЗВД) в плечевой артерии. Пациенты были рандомизированы на прием плацебо (физиологический раствор) и препарата ­Милдронат® в дозе 500 мг 2 р/сут. В процессе наблюдения у пациентов из группы плацебо эндотелий-зависимый вазодилататорный ответ практически не изменился, тогда как в группе приема препарата ­Милдронат® данный показатель увеличился почти в три раза (Л.Г. Воронков и соавт., 2009).

Следует отметить, что ПЗВД является одним из факторов, влияющих на прогноз у пациентов с ХСН; что подтверждают и результаты исследования D. Fisher и соавт. (2005), в котором 5-летняя выживаемость коррелировала с выраженностью эндотелий-зависимого вазодилататорного ответа.

Учитывая патогенетическую роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании и неблагоприятных исходах многих хронических сосудистых заболеваний, применение препарата ­Милдронат® можно рассматривать как дополнительную возможность влияния на их течение и прогноз.

Тот факт, что блокирование био­синтеза карнитина с помощью применения мельдония обеспечивает важные терапевтические эффекты, был неоднократно подтверж­ден в многочисленных клинических исследованиях. В одном из этих исследований продемонстрировано анти­ишемическое действие препарата ­Милдронат® у больных с тяжелой стенокардией, о чем свидетельствовали ­данные однофотонной эмиссионной компьютерной ­томо­графии миокарда. В этом ­исследовании ­Милдронат® назначали в дозе 500 мг 2 р/сут в течение 2 нед (И.В. Сергиенко и соавт., 2005).

Наиболее крупным исследованием, в котором изучали эффекты препарата ­Милдронат® у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), стало исследование MILLS II с участием 37 клинических цент­ров. В данном исследовании присоединение препарата ­Милдронат® в дозе 500 мг 2 р/сут к стандартной терапии ИБС (β-блокатор, ацети­лсалициловая кислота, статин, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) приводило к увеличению продолжительности физической нагрузки в сравнении с плацебо через 6-12 мес наблюдения (В.Я. Дзерве и соавт., 2011).

Эффекты препарата ­Милдронат® были изучены не только при ИБС, но и при ХСН – ​в этой области накоплено много как экспериментальных (G. Hayashi et al., 1994; T. Kirimotо et al., 1994; N. Asaka et al., 1998; M. Nakano et al., 1999; G. Hayashi et al., 2000), так и клинических данных (А.О. Недошивин и соавт., 1999; В. Дзерве и соавт., 2005; Р.С. Карпов и соавт., 2006; И.В. Серженко и соавт., 2007; В.А. Визир и соавт., 2012).

В ряде исследований получены результаты, свидетельствующие об эффективности препарата ­Милдронат® в восстановлении функций головного мозга после инсульта (Б.В. Гайдар и соавт., 1989; С.М. Винничук, 1991; М.Ю. Максимова и соавт., 2008; B. Svable et al., 2011). ­Положительные результаты его применения при неврологических нарушениях, причиной которых является сосудистая патология, объясняются способностью стимулировать синтез NO, что обусловливает вазодилатацию и улучшение эндотелий-зависимого компонента регуляции церебрального кровотока.

Интересны также данные в области лечения сахарного диабета (СД): в эксперименте ­Милдронат® снижал уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина у животных со стрептозотоциновой моделью диабета (J. Sokolovska et al., 2011). В клиническом исследовании было продемонстрировано улучшение чувствительности тканей к инсулину и дополнительное снижение уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина у больных СД 2 типа на фоне длительного применения препарата ­Милдронат® (М.Е. Стаценко и соавт., 2008).

! В последние годы обсуждается анти­атерогенный потенциал препарата ­Милдронат®. Предполагается, что блокада синтеза карнитина способствует уменьшению образования триметиламино­ксида – ​мощного провоспалительного и атерогенного фактора, который вырабатывается в процессе метаболизма карнитина в кишечнике под влиянием микробиоты. Интересно, что концентрация в плазме крови триметил­аминоксида, как и карнитина, прямо коррелирует с рис­ком развития сердечно-сосудистых событий (Z. Wang et al., 2011; W. Tang et al., 2013). Очевидно, что, существенно уменьшая пул карнитина, ­Милдронат® оказывает опосредованное влияние на атеросклеротический процесс. Например, установлено, что у крыс с генетической предрасположенностью к атеросклерозу терапия препаратом ­Милдронат® достоверно снижает размеры бляшек в аорте наряду со снижением в тканях концентрации ­L-карнитина (R. Viskerts et al., 2009).

Доцент кафедры нев­рологии № 1 Национальной медицинской академии последип­ломного образования им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктор ­медицинских наук ­Татьяна ­Ивановна ­Насонова посвятила свое выступление проблемам лечения пациентов с цереброваскулярными заболеваниями атеросклеротического происхождения.

Хроническое цереброваскулярное заболевание (ХЦВЗ) – ​широко распространенное состояние, которое ­рассматривается как хронически текущее сосудистое заболевание головного мозга, проявляющееся расстройством его функций ­(В. А. Парфенов, И. В. Дамулин, А. А. Скоромец). Кроме характерных признаков, выявляемых при ­проведении магнитно-резонансной ­томографии (лейкоареозис, ­множественные лакуны и др.), ХЦВЗ проявляется умеренными когнитивными ­расстройствами (нарушениями памяти и других высших мозговых функций), которые выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к социальной дезадаптации (И. С. Манякин, 2011). Независимыми факторами значимого ухудшения когнитивных функций являются недостаточная физическая ­активность, депрессия, артериальная гипер­тензия (АГ), СД (S. T. Dekosky et al., 2011; Y. C. Yeh et al., 2013).

Однако, несмотря на определение факторов риска и наличие эффективных методов их коррекции (например, антигипертензивная, гипогликемическая терапия, прием антидепрессантов), обеспечение регресса когнитивного ­дефицита остается чрезвычайно сложной задачей.

В связи с этим большое внимание в настоящее время уделяется еще одному заболеванию, которое выделяют в рамках ХЦВЗ и которое ассоциируется со значимым ухудшением когнитивных функций, – ​болезни мелких сосудов головного мозга. Данное заболевание может быть обусловлено возрастными изменениями, анатомическими особенностями, атеросклерозом, длительным течением АГ и наличием церебральной амилоидной ангиопатии. Поражение мелких сосудов может серьезно влиять на деятельность фронтальных и субкортикальных участков коры головного мозга и играть важную роль в формировании когнитивного дефицита. Установлено, что болезнь мелких сосудов головного мозга ассоциируется с удвоением риска деменции и трехкратным увеличением риска развития инсульта (S. Warlow et al., 2003; Z. Morris et al., 2009; S. Debette et al., 2016). Современный подход к ведению пациентов с ХЦВЗ (дисциркуляторной энцефалопатией) предусматривает эффективное воздействие на когнитивную и другие нервно-психические функции, а также вторичную профилактику инсульта. Не менее важная роль принадлежит немедикаментозной терапии, а именно – ​увеличению физической и умственной активности. Так, физическая активность способствует нейрогенезу в гиппокампе и неокортексе, повышает нейрональную выживаемость и усиливает ангиогенез; умственная активность способствует образованию новых функциональных связей в коре головного мозга за счет усиления нейро­генеза в зубчатой извилине.

Что касается медикаментозного лечения, то сегодня при легких и умеренных когнитивных нарушениях ­широко ­используются антиоксиданты, ноотропы, нейропротекторы и метаболические ­препараты. Последние способствуют нормализации функциональной активности коры головного мозга и улучшению ­основных когнитивных функций. Значительную доказательную базу в этой области имеет препарат ­Милдронат®.

В клинических исследованиях было установлено, что ­Милдронат® улучшает динамику неврологической симп­томатики (уменьшает головную боль, голово­кружения, нарушения сна, утомляемость, эмоциональную лабильность) (З.А. Суслина, 2005).

Многочисленные исследования были посвящены изучению эффектов препарата ­Милдронат® у пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ).

Так, в исследовании, проведенном А.В. Савустьяненко и соавт. (2014), установлено, что у пациентов с разными подтипами ИИ средней и тяжелой степени тяжести ­Милдронат® по сравнению со стандартной терапией ­улучшает показатели мозговой ­гемодинамики, ­положительно влияя на скорость крово­тока во внутренней сонной, средней ­мозговой и позвоночной артериях. Функциональное состояние магистральных артерий головы в этом исследовании оценивали с помощью методов ультраз­вуковой и транскраниальной допплеро­графии. Пациентам назначали ­Милдронат® в дозе 500 мг внутри­венно в течение 10 суток с последующим ­переходом на пероральный прием в той же дозе. Общая продолжительность курса лечения составляла 3 нед.

В другом клиническом исследовании ­Милдронат® улучшал церебральную ­перфузию, за счет чего обеспечивалось повышение общей активности и темпа выполнения заданий, улучшение внимания, памяти и когнитивных функций у пациентов после инсульта в раннем восстановительном периоде (М.Ю. Максимова, 2009).

! С.В. Котов и соавт. (2015) в своем исследовании показали, что применение препарата ­Милдронат® способствует повышению двигательной активности, оцениваемой по модифицированной шкале Рэнкина, ­у ­пациентов с ИИ в каротидном бассейне головного мозга. В этом исследовании пациенты были рандомизированы в группу стандартной терапии и группу, в ­которой ­помимо базисного лечения получали ­Милдронат® внутри­венно капельно по 10 мл 10% раствора в течение 10 дней с переходом на пероральный прием по 250 мг на протяжении 2-3 нед.

В одном из клинических исследований были изучены эффекты препарата ­Милдронат® у пациентов с дис­циркуляторной энцефалопатией 2-3 степени, развившейся после инсульта (И.В. Дамулин, Е.В. Кононенко и соавт., 2008). Установлено, что ­Милдронат® ­оказывает положительное влияние на двигательные функции у таких больных.

Согласно данным рандомизированного сравнительного клинического исследования в параллельных группах, у пожилых пациентов с АГ и когнитивным дефицитом применение препарата ­Милдронат® приводило к улучшению когнитивного ­статуса и уменьшению проявлений астении. ­Милдронат® в этом исследовании назначали либо для непрерывного приема на протяжении 52 нед, либо для курсовой терапии (2 курса по 3 мес в течение года). Для оценки нейропсихологических функций использовали тесты MMSE, Рейтана, Векслера, пробу на речевую активность, память и серийный счет, кинетическую пробу, шкалу MFI‑20 (для оценки выраженности астении). Было показано, что лучший эффект достигается при приеме препарат ­Милдронат® в дозе 1000 мг ­непрерывным курсом (М.Е. Стаценко, С.В. Недогода, 2011).

! В ходе обсуждения докладчики пришли к выводу, что блокада биосинтеза карнитина путем применения оригинального энергометаболического корректора ­Милдронат® – ​­актуальное и перспективное направление в современной клинической медицине. Разно­образные эффекты препарата ­Милдронат®, продемонстрированные в экспериментальных и клинических исследованиях, свидетельствуют о целесо­образности дальнейших исследований для определения его роли в лечении не только заболеваний, связанных с атеро­склерозом, но также СД, антрациклин-индуцированной кардиомиопатии и других заболеваний.

Подготовили Людмила Онищук и  Наталья Очеретяная

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (59) вересень-жовтень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

25.03.2019 Кардіологія Діагностика та лікування серцево-судинних захворювань: погляд крізь роки

14 лютого в м. Києві відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання сучасної кардіології», присвячена пам‘яті академіка Миколі Дмитровича Стражеска. Під час конференції було заслухано доповіді з історії розвитку кардіології. Також обговорювалися актуальні проблеми діагностики та лікування захворювань серцево-судинної системи....

25.03.2019 Кардіологія Статини: взаємозв’язок між вартістю та прихильністю

Атеросклероз – це хронічний патологічний стан, що є підґрунтям більшості кардіоваскулярних захворювань. Клінічними проявами атеросклерозу є ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні патології та хвороби периферійних артерій, що спостерігаються в 67% чоловіків та 50% жінок віком понад 40 років (Robinson J. G. et al., 2009)....

25.03.2019 Кардіологія Діагностика та ведення пацієнтів із синкопальними станами за рекомендаціями ESC 2018

У березні 2018 року опубліковано нові рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC), присвячені діагностиці та веденню синкопальних станів, у розробленні яких брали участь кардіологи, фахівці з внутрішньої медицини, фізіології, неврології, геріатрії та невідкладної допомоги (Brignole M. et al., 2018)....

25.03.2019 Кардіологія Сучасні погляди на ведення пацієнтів з декомпенсованою серцевою недостатністю

Декомпенсована серцева недостатність (ДСН) – це клінічний синдром, при якому структурні чи функціональні зміни серця призводять до його неспроможності викидати та/або вміщувати кров в умовах фізіологічних рівнів артеріального тиску (АТ), що зумовлює розвиток функціональних обмежень та потребу в негайному терапевтичному втручанні (Bocchi E. A. et al., 2005)....