Ацетилсаліцилова кислота в первинній профілактиці: сучасний стан питання

На конгресі Європейського товариства кардіології (ESC), який наприкінці серпня відбувся в Мюнхені, серед усіх тем чи не найгарячіше обговорювалися результати двох великих досліджень ацетилсаліцилової кислоти (АСК) у первинній профілактиці – ASCEND та ARRIVE. Одночасно з презентацією на ESC 2018 ці дослідження з’явились онлайн у провідних медичних виданнях The Lancet та The New England Journal of Medicine [1, 2]. Вже після завершення конгресу в NEJM були опубліковані результати ще одного великого дослідження з ефективності АСК у первинній профілактиці – ASPREE [3-5]. Ці три великі рандомізовані дослідження були проведені з метою визначення користі від первинної профілактики АСК у різних популяціях пацієнтів середнього кардіоваскулярного ризику.

Що було відомо раніше про АСК у первинній профілактиці?

Крім численних невеликих досліджень, до цього часу були звершені два масштабні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження з первинної профілактики – Physicians’ Health Study (PHS) та Women’s Health Study (WHS). У дослідженні PHS взяли участь понад 22 тис. чоловіків, за якими спостерігали протягом 5 років. У групі АСК було відзначено зниження відносного ризику першого інфаркту міокарда (ІМ) на 44%, нейтральний вплив на загальну частоту інсульту та незначне підвищення ризику гастроінтестинальних кровотеч. У дослідженні WHS майже 40 тис. жінок приймали АСК або плацебо протягом 10 років. Результати показали відсутність впливу АСК на ризик фатального і нефатального ІМ, проте було досягнуто зниження відносного ризику ішемічного інсульту на 24% без підвищення ризику геморагічного інсульту. Аналіз підгруп показав, що в жінок віком старше 65 років відбувалося зниження відносного ризику кардіоваскулярних подій на 26%.

У дослідженні Hypertension Optimal Treatment (HOT) 18 тис. чоловіків і жінок віком від 50 до 80 років з добре контрольованою артеріальною гіпертензією рандомізували для щоденного прийому АСК або плацебо. Після майже 4 років спостереження відносний ризик ІМ був на 36% нижчим у групі АСК. На підставі цих результатів ESC розглядала можливість первинної профілактики АСК у пацієнтів з гіпертензією та високим кардіоваскулярним ризиком.

На додаток до цих рандомізованих випробувань дослідницька група Antithrombotic Trialists’ Collaboration виконала метааналіз з метою оцінки частоти тяжких судинних подій порівняно з частотою великих кровотеч у пацієнтів, які отримували АСК у первинній або вторинній профілактиці. Попри те що зниження відносного ризику судинних подій при застосуванні АСК було подібним для первинної та вторинної профілактики, абсолютна кількість подій – а отже, і зниження абсолютного ризику – були значно меншими в умовах первинної профілактики. Крім того, користь від прийому АСК досягалася майже повністю за рахунок зниження ризику ІМ, без суттєвого впливу на судинну смертність.

2014 року Робоча група з тромбозу ESC вивчила наявні результати рандомізованих контрольованих досліджень і метааналізів і дійшла висновку, що застосування АСК для первинної профілактики можна розглядати в пацієнтів обох статей з 10-річним ризиком тяжких кардіоваскулярних подій (смерть, ІМ, інсульт) >20%.

Дослідження ASCEND, ARRIVE, ASPREE

Усі три дослідження були покликані оцінити ефективність первинної профілактики АСК у найменш вивченій категорії пацієнтів – із середнім кардіоваскулярним ризиком.

У дослідженні ASCEND 15 480 пацієнтів з цукровим діабетом, але без кардіоваскулярних захворювань (КВЗ) на момент включення, рандомізували для щоденного прийому АСК 100 мг у кишковорозчинній оболонці або плацебо. Середній вік пацієнтів ­становив 63 роки, жінок було 35%. Після спостереження в середньому 7,4 року прийом АСК асоціювався з абсолютним зниженням загальної частоти ІМ, інсульту та судинної смерті на 1,1% (8,5 vs 9,6%; р=0,01) та з подібним абсолютним підвищенням частоти великих кровотеч – на 0,9% (4,1 vs 3,2%; р=0,003). За частотою розвитку гастроінтестинальних злоякісних новоутворень і раку взагалі групи АСК та плацебо статистично не відрізнялися, що викликало здивування як у дослідників, так і у рецензентів дослідження.

У дослідженні ARRIVE 12 546 пацієнтів без КВЗ і діабету та із середнім ризиком великих кардіоваскулярних подій (10-20% протягом 10 років) рандомізували для прийому АСК 100 мг у кишковорозчинній оболонці або плацебо. Середній вік учасників – 63 роки, в обох групах 30% пацієнтів становили жінки. Первинна кінцева точка складалася з кардіоваскулярної смерті, ІМ, нестабільної стенокардії, транзиторної ішемічної атаки та інсульту. Після 5 років спостереження групи не відрізнялися ні за первинною кінцевою точкою (приблизно 4,5% в обох групах), ні за її окре­мими компонентами. Примітно, що в пацієнтів з комплаєнсом >60% прийом АСК асоціювався з відносним зниженням частоти всіх ІМ та нефатальних ІМ на 47% (р=0,0014) та 45% (р=0,0056) відповідно. Частота гастроінтестинальних кровотеч (переважно легких) була вищою в групі АСК порівняно з групою плацебо (0,97 vs 0,46% відповідно; р=0,0007), проте за частотою фатальних кровотеч групи не відрізнялися.

Метою дослідження ASPREE було оцінити доцільність профілактики АСК (100 мг у кишковорозчинній оболонці) у здорових осіб похилого віку. До участі залучали пацієнтів віком ≥70 років (≥65 років для афроамериканців та латиноамериканців) без кардіоваскулярних, цереброваскулярних захворювань і деменції. Високий геморагічний ризик був одним із критеріїв виключення.

В ASPREE взяли участь понад 19 тис. пацієнтів (середній вік – 74 роки, 56% жінок; 11% пацієнтів з діабетом). Середній період спостереження становив 4,7 року.

Частота первинної кінцевої точки (смерть від будь-яких причин, деменція або фізична недієздатність) становила 21,5 на 1000 пацієнто-років у групі АСК порівняно з 21,2 на 1000 пацієнто-років у групі плацебо (р=0,79). Частота кардіоваскулярних подій у групах АСК і плацебо становила 10,7 та 11,3 на 1000 пацієнто-років (відносний ризик 0,95; різниця статистично не значима). Натомість прийом АСК асоціювався зі значним підвищенням великих кровотеч (відносний ризик 1,38; р<0,001) за рахунок внутрішньочерепних крововиливів та кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Загальна смертність була вищою в групі АСК (5,9 vs 5,2% у групі плацебо; р<0,05) унаслідок більш високої смертності від раку (3,1 vs 2,3%; р<0,05).

Ймовірні причини «нейтральних» результатів стосовно кардіоваскулярних подій

1. Дослідження не мали достатньої статистичної сили, щоб продемонструвати ефект лікування АСК у популяціях з низьким або середнім кардіоваскулярним ризиком

Відповідно до протоколу ASPREE, очікувана частота кардіоваскулярних подій мала становити 22,4 на 1000 пацієнто-років – реальний показник виявився приблизно вдвічі меншим. В ARRIVE частота подій становила лише третину від прогнозованої. Ймовірно, це зумовлено відносно добрим станом здоров’я пацієнтів на момент включення, а також підвищенням застосування та ефективності стратегій контролю інших факторів ризику протягом останніх 10 років.

Учасники досліджень ASCEND, ARRIVE, ASPREE назагал мали середній кардіоваскулярний ризик на момент включення, проте цей ризик не є сталою величиною.

Упродовж років, коли проводилися дослідження, стандарти медичної допомоги постійно удосконалювалися, тож пацієнт, наприклад, з початковим 10-річним ризиком кардіоваскулярних подій 17% (середній ризик) у кінці спостереження міг мати показник 9% (низький ризик).

ASCEND – єдине з трьох досліджень, в якому отримано статистично значимий позитивний ефект АСК стосовно кардіоваскулярних подій, хоча цей ефект компенсувався зіставним підвищенням частоти кровотеч. Слід взяти до уваги, що на відміну від більш ранніх досліджень ASCEND відрізнялось високим застосуванням інших профілактичних стратегій; на додаток до гіпоглікемічних засобів більшість учасників отримували статини (75%) й антигіпертензивні препарати. Натомість інгібітори протонної помпи на кінець дослідження приймала лише чверть пацієнтів. Дослідження ASCEND свідчить, що, з одного боку, добре контрольований діабет вже не може розглядатися як еквівалент ішемічної хвороби серця стосовно судинного ризику, а з іншого – навіть за умови призначення на додаток до сучасних кардіопротекторних стратегій низькодозова терапія АСК може ­попереджувати кардіоваскулярні події в пацієнтів з діабетом.

2. Терапевтичний ефект застосованої дози АСК 100 мг міг не проявитися через специфічну лікарську форму

В усіх трьох дослідженнях застосовували АСК 100 мг у кишковорозчинній оболонці, яка, як вважалося в ті часи, може захистити шлунок від ушкоджувальної дії АСК. Проте на сьогодні доведено, що гастроінтес­тинальні небажані реакції є наслідком системних ефектів АСК. Крім того, на застосування АСК у кишковорозчинній оболонці як на важливу причину резистентності вказують багато дослідників. Наприклад, у ­дослідженні T. Grosser і співавт. (2013) інгібування циклооксигенази (ЦОГ), за допомогою якого реалізується антитромбоцитарна дія препарату, через 8 год після прийому було достатнім в усіх пацієнтів, які застосовували АСК у звичайній формі. Натомість у групі прийому АСК у кишковорозчинній оболонці достатнього ефекту щодо інгібування ЦОГ було досягнуто лише у 83% випадків.

3. Довготривала прихильність до низькодозової терапії АСК є визначним фактором досягнення кардіопротекторних ефектів

Як уже зазначалося, у загальній популяції учасників дослідження ARRIVE прийом АСК не зменшував частоти кардіоваскулярних подій. Проте в підгрупі пацієнтів з високим комплаєнсом (прийом >60% призначених доз) терапія АСК значно знижувала частоту ІМ, а зниження відносного ризику первинної кінцевої точки (на 19%) майже досягло статистичної значимості (р=0,07). Це вкотре підтверд­жує, що біологічні ефекти АСК стабільно проявляються в людей, які дійсно її приймають Можливо, низька прихильність до лікування в дослідженні ASPREE (наприкінці ­спостереження АСК приймали лише дві третини пацієнтів, початково рандомізованих на цю терапію) також була причиною недосягнення статистично значимого зниження кардіоваскулярних подій.

Висновки та практичні аспекти

Вочевидь результати ASCEND, ARRIVE та ASPREE потребують більш глибокого аналізу; особливо це стосується неочікувано підвищеної частоти смертності від раку (і, як наслідок, загальної смертності) в пацієнтів похилого віку в дослідженні ASPREE.

Інтерпретувати отримані дані в контексті української клінічної практики слід з обережністю через те, що всі три дослідження проводилися в розвинених країнах, де ситуація з доступом до сучасної терапії та прихильністю до лікування значно краща. Прагматичний висновок досліджень ASCEND/ARRIVE/ASPREE полягає в підтвердженні раніше відомого факту, що пацієнти з низьким або середнім ризиком кардіоваскулярних подій за умови належного конт­ролю інших факторів ризику не потребують первинної профілактики АСК. Невирішеним залишається питання, як оцінювати такий ризик, оскільки ці дослідження продемонстрували обмежену предиктивну цінність застосованих шкал.

Наявні переконливі докази свідчать, що в осіб з перенесеним ІМ чи інсультом (або з високим ризиком за Фрамінгемською шкалою) АСК у низьких дозах значно зменшує ризик майбутніх судинних подій (ІМ, інсульту та судинної смерті). З огляду на це настанови Американської колегії кардіологів / Американської асоціації серця (АСС/АНА) рекомендують щоденний прийом АСК (75-162 мг) чоловікам і жінкам з діагностованою ішемічною хворобою серця або атеросклеротичною хворобою судин (рівень доказів А, клас рекомендації І).

Наразі настанови ESC (2016) не вважають за доцільне призначати антитромбоцитарну терапію пацієнтам без КВЗ. Натомість настанови Робочої групи з профілактики захворювань США (USPSTF, 2016) рекомендують застосовувати АСК у низькій дозі для первинної профілактики КВЗ і колоректального раку чоловікам і жінкам віком 50-69 років (табл.). В Адаптованій клінічній настанові «Профілактика серцево-судинних захворювань» також вказується на можливість призначення АСК пацієнтам без ІМ чи інсульту в анамнезі, проте з іншими факторами кардіоваскулярного ризику (наприклад, з гіпертензією та порушеною функцією нирок) (наказ МОЗ України від 13.06.2016 № 564). Важливо зазначити, що в дослідження ASСEND, ARRIVE та ASPREE включали пацієнтів з низьким або середнім кардіоваскулярним ризиком, тож їх результати не змінюють вищезгаданих діючих рекомендацій  про доцільність первинної профілактики АСК у пацієнтів з високим і дуже високим кардіоваскулярним ризиком. 

Загалом що вищий кардіоваскулярний ризик, то вища користь від низькодозової терапії АСК. Проте слід розуміти, що кардіоваскулярний ризик – це безперервна величина, континуум, і межа між первинною та вторинною профілактикою є досить умовною. Тому рішення щодо початку профілактичного прийому АСК необхідно приймати в індивідуальному порядку після детального обговорення між лікарем і пацієнтом очікуваної користі та потенційних ризиків, з урахуванням побажань пацієнта, вартості лікування та інших факторів. Зрештою, епідеміологічні дослідження свідчать, що ІМ та інсульт, які попереджує АСК, розглядаються пацієнтами як більш важливі небезпечні події, ніж гастроінтестинальні кровотечі. 

Література

1.    ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26 [Epub ahead of print].
2.    Gaziano J. et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Aug 24. pii: S0140-6736(18)31924-X. [Epub ahead of print].
3.    McNeil J.J. et al., for the ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 26 [Epub ahead of print].
4.    McNeil J.J. et al., for the ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly N Engl J Med. 2018 Sep 26 [Epub ahead of print].
5.    McNeil J.J. et al., for the ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 26 [Epub ahead of print].

Підготував Олексій Терещенко

UA/MAGNH/1018/0055

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (439), вересень 2018 р.