Дайджест

Вагинальный дисбиоз и риск развития рака шейки матки, связанного с ВПЧ-инфекцией: данные метаанализа

Предполагается, что микробиота влагалища оказы­вает влияние на взаимосвязь между инфекцией, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), и развитием рака шейки матки (РШМ). Для того чтобы оценить, как вагинальный дисбиоз влияет на формирование персистенции ВПЧ и прогрессирование связанных с этой инфекцией изменений эпителия шейки матки до предракового состояния, группа ученых из Швеции, Нидерландов, Бельгии и США выполнила систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований, опубликованных в базах данных MEDLINE, Embase, CINAHL, Cochrane Library и Web of Science (до июня 2018 г.). Из 1645 уникальных исследований авторами было включено в метаанализ 15 преимущественно проспективных когортных исследований (результаты которых опубликованы с 2003 по 2017 г.); участие в них в целом приняли 101 049 женщин. Вагинальный дисбиоз был ассоциирован с повышенным риском инфицирования ВПЧ (общий относительный риск – ​ОР – ​1,33; 95% доверительный интервал – ​ДИ – ​1,18-1,50; I²=0%; ОР у молодых женщин 1,43; 95% ДИ 1,10-1,85; I²=0%), персистенции ВПЧ (общий ОР 1,14; 95% ДИ 1,01‑1,28; I²=44,2%; ОР для онкогенных типов ВПЧ 1,18; 95% ДИ 1,01-1,38; I²=0%), развития дисплазии тяжелой степени и РШМ (ОР 2,01; 95% ДИ 1,40-3,01; I²=0%).

Как заключили авторы метаанализа, полученные ими данные подтверждают наличие причинной связи между вагинальным дисбиозом и РШМ, связанным с инфицированием онкогенными штаммами ВПЧ, персистенцией вируса и последующим развитием цервико-вагинальной дисплазии.

N. Brusselaers et al., Am J Obstet Gynecol. 2018 Dec 11 [Epub ahead of print]

Гиперэкспрессия маркера CD133 опухолевых стволовых клеток свидетельствует о неблагоприятном прогнозе при инвазивном раке грудной железы

CD133 (проминин‑1) представляет собой маркер опухолевых стволовых клеток, ассоциированный с прогрессированием рака и исходами заболевания при целом ряде солидных опухолей. Однако его роль при инвазивном раке грудной железы (РГЖ) остается неясной. Ученые из Великобритании сделали попытку оценить прогностическую ценность определения экспрессии CD133 у пациенток с ранним инвазивным РГЖ. С этой целью они определяли мРНК CD133 в когорте пациенток METABRIC и на протеомическом уровне – ​с использованием иммуно­гистохимии в хорошо охарактеризованной когорте пациенток с РГЖ. Оценивалась ассоциация с клинико-патологическими характеристиками, экспрессией других маркеров стволовых клеток и исходом заболевания.

Как показал анализ полученных результатов, высокий уровень экспрессии CD133 был ассоциирован с характеристиками неблагоприятного прогноза, включающими высокую степень злокачественности опухоли, больший размер опухоли, высокое значение Ноттингемского прогностического индекса, HER2-положительный статус и гормон-­рецептор-негативный РГЖ (для всех; p<0,001). Высокий уровень экспрессии CD133 положительно коррелировал с маркерами пролиферации, включая p16, циклин E и Ki‑67 (p<0,01). Опухоли, экспрессирующие CD133, имели более высокий уровень экспрессии других маркеров стволовых клеток, в том числе CD24, CD44, SOX10, ALDHA3 и ITGA6. Высокий уровень экспрессии белка CD133 ассоциировался с меньшей РГЖ-специфичной выживаемостью (p=0,026). Многофакторный анализ выявил, что экспрессия белка CD133 являлась независимым фактором риска меньшей РГЖ-специфичной выживаемости (p=0,038).

Таким образом, данное исследование предоставляет доказательства прогностической ценности CD133 при инвазивном РГЖ. Стойкая положительная ассоциация маркеров опухолевых стволовых клеток при РГЖ наблюдается на уровне белка.

C. Joseph et al., Breast Cancer Res Treat. 2018 Dec 15 [Epub ahead of print]

Факторы, влияющие на агрессивность рака яичника: данные анализа Ovarian Cancer Cohort Consortium

Факторы риска развития рака яичника (РЯ) различаются в зависимости от гистологического типа опухоли. Однако даже в пределах одного и того же подтипа отмечается существенная вариабельность исхода заболевания. Высказано предположение о том, что независимо от гистологии профили факторов риска могут влиять на агрессивность опухоли, под которой подразумевают время между датой установления диагноза и датой смерти пациентки. Из 1,3 млн женщин, включенных в 21 проспективную когорту, у 4584 инвазивный эпителиальный РЯ был идентифицирован и классифицирован как высокоагрессивный (смерть в течение <1 года, n=864), очень агрессивный (смерть в течение от 1 до <3 лет, n=1390), умеренно агрессивный (смерть в течение от 3 до <5 лет, n=639) и низко­агрессивный (выживаемость в течение более 5 лет, n=1691). С использованием метода пропорциональной регрессии конкурирующих рисков Кокса международная группа ученых оценила гетерогенность ассоциаций в зависимости от агрессивности опухоли для всех случаев и в подгруппах серозных и эндометриодных/светлоклеточных злокачественных новообразований яичников. Ассоциации между количеством родов в анамнезе (p_het=0,01), семейным анамнезом РЯ (p_het=0,02), индексом массы тела (ИМТ; p_het≤0,04), курением (p_het<0,01) и риском развития РЯ различались в зависимости от агрессивности течения онкологического заболевания. Первая/единственная беременность по сравнению с отсутствием родов в анамнезе была обратно ассоциирована с высокоагрессивным заболеванием (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,88), при этом не наблюдалось взаимосвязи с количеством последующих беременностей (на 1 беременность ОР 0,97; 95% ДИ 0,92‑1,02). Напротив, первая и последующие беременности были аналогичным образом ассоциированы с менее агрессивным заболеванием (ОР 0,87 для обоих факторов). Наличие сведений о РЯ в семейном анамнезе было ассоциировано только с риском развития менее агрессивного заболевания (ОР 1,94; 95% ДИ 1,47‑2,55). Высокий ИМТ (≥35 в сравнении с 20-<25; ОР 1,93; 95% ДИ 1,46-2,56), а также курение на момент диагностирования заболевания (в сравнении с его полным отсутствием, ОР 1,30; 95% ДИ 1,07-1,57) были ассоциированы с повышенным риском развития высокоагрессивного заболевания. Полученные результаты были аналогичны в пределах гистологических типов.

Таким образом, факторы риска РЯ могут быть напрямую ассоциированы с клиническими подтипами, определенными в зависимости от агрессивности опухоли, а не посредством различных эффектов в отношении гистологии.

R.T. Fortner et al., Int J Cancer. 2018 Dec 18 [Epub ahead of print]

Причинно-следственное влияние ожирения при онкогинекологической патологии

Согласно экспертным оценкам, приведенным в обзоре американских онкологов, в течение 2018 г. злокачественные новообразования женских половых органов разовьются примерно у 110 070 женщин в США, а у 32 120 пациенток они станут причиной смерти. При этом наиболее распространенным онкогинекологическим заболеванием является рак эндометрия, за ним следует РЯ. Одним из факторов риска канцерогенеза, в наибольшей степени поддающихся модификации, является ожирение. Поэтому специалисты здравоохранения должны применять многоцелевой подход к ведению лиц с избыточной массой тела и ожирением, направленный на снижение прогнозируемой заболеваемости формами рака, связанными с ожирением. По данным литературы, существует значимая связь между ожирением и развитием определенных видов злокачественных новообразований, таких как рак эндометрия, поджелудочной железы и почки. Было выявлено, что в развитии этих зло­качественных новообразований играют роль специфические механизмы, включающие нарушения метаболического пути, связанные с накоплением липидов и хроническим воспалительным процессом. Наличие ожирения также предрасполагает пациентов к развитию других сопутствующих заболеваний, а также определяет более неблагоприятный прогноз в случае диагностирования онкологической патологии. Факторы, способствующие ухудшению прогноза, включают сложности с планированием лечения, особенно связанные с неправильным дозированием химиотерапевтических средств и проведением лучевой терапии. У пациентов с ожирением также объективно более сложно выполнить оперативное вмешательство и осуществлять ведение в послеоперационный период, кроме того, у них отмечается повы­шенный риск развития осложнений.

Как подчеркнули авторы обзора, поскольку ожирение представляет собой модифицируемый фактор повышенного риска развития онкологических заболеваний и их неблагоприятных исходов, врачам необходимо информировать пациентов обо всех аспектах опасности ожирения для здоровья и поощрять их к участию в структурированных программах по снижению массы тела.

С. Griffiths et al., Curr Probl Cancer. 2018 Aug 4 [Epub ahead of print]

Роль современного биомаркера HE4 при онкогинекологической патологии

Сывороточные уровни белка 4 эпидидимиса человека (HE4) широко изучались у пациенток с РЯ в качестве опухолевого маркера, потенциально позволяющего дифференцировать доброкачественные опухоли внут­ренних женских половых органов от РЯ. В небольшом количестве исследований также были продемонстрированы многообещающие результаты оценки роли HE4 при раке эндометрия (РЭ). Ученые из Италии выполнили систематический обзор литературных данных, опубликованных с января 1952 до июня 2018 г., с целью определения роли НЕ4 при РЯ и РЭ с точки зрения чувствительности и специ­фичности этого онкомаркера. В целом было идентифицировано 49 публикаций (с общим размером выборки 12 631 пациентка) в группе РЯ и 5 исследований (с общим размером выборки 1221 пациентка)  ​в группе РЭ. Авторы систематического обзора констатировали, что НЕ4 характеризуется обобщенным показателем чувствительности, равным 78%, и специфичностью 86% в определении пограничных с раком изменений в ткани яичника или РЯ. В диагностике РЭ оценка сывороточного уровня НЕ4 характеризовалась обобщенной чувствительностью 78,8% и специфичностью 100%.

Как заключили авторы систематического обзора, полученные ими результаты подтвердили важность оценки НЕ4 в диагностике эпителиального РЯ и его многообещающее значение при РЭ (эндометриоидной гистологии опухоли).

F. Plotti et al., Minerva Ginecol. 2018 Oct 11 [Epub ahead of print]

Прогностические факторы, влияющие на выживаемость при карциносаркоме матки на ранних стадиях

Ученые из США выполнили ретроспективное когортное исследование с участием пациенток с карциносаркомой матки I или II стадии, в ходе которого оценили влияние клинико-патологических характеристик и адъювантного лечения на выживаемость. Все случаи диагностирования данной патологии были подтверждены патологами, специализирующимися в онкогинекологии. В целом в исследовании были проанализированы данные 140 пациенток с карциносаркомой матки; медиана возраста больных составляла 67 лет (диапазон 36 лет – ​91 год). Медиана длительности периода последующего наблюдения составила 39,1 мес (диапазон 2,9-297,4). У большинства (67%) пациенток заболевание было диагностировано на IA стадии, у 21% пациенток – ​на IB стадии, у 11% – ​на II стадии. Большинство пациенток получали адъювантное лечение: только вагинальную брахитерапию (14%); лучевую терапию на всю тазовую область (16%); только химиотерапию (13,9%); сочетание химиотерапии и вагинальной брахитерапии (15%); сочетание химиотерапии и облучения области таза (9%). 52 (37%) пациентки не получали адъювантной терапии.

Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 48 мес (95% ДИ 32,7-80,9). При проведении многофакторного анализа было показано, что с достоверным сокращением ОВ были ассоциированы такие факторы, как зрелый возраст (ОР 1,05; 95% ДИ 1,03-1,08; p<0,001), более высокая стадия заболевания (стадия IB: ОР 1,64; 95% ДИ 0,91-2,95; p=0,10; стадия II: ОР 3,04; 95% ДИ 1,51-6,13; p=0,002) и наличие в опухоли компонента рабдомиосаркомы (ОР 1,66; 95% ДИ 1,02-2,70; p=0,04).

Как указали авторы исследования, эти данные свидетельствуют о необходимости учитывать при выборе новых алгоритмов лечения пациенток с карциносаркомой матки не только собственно стадию заболевания, но и факторы риска неблагоприятного прогноза в плане ОВ.

K.C. Kurnit et al., Gynecol Oncol. 2018 Nov 8 [Epub ahead of print]

Эндокринная терапия при низкодифференцированной серозной карциноме яичника: оценка эффективности и идентификация предикторов ответа

Роль эндокринной терапии (ЭТ) при низкодифференцированной карциноме яичника (НДКЯ) недостаточно изучена из-за отсутствия данных исследований III фазы и значимой гетерогенности выполненных клинических испытаний. Ученые из Великобритании предприняли попытку идентифицировать прогностические факторы, определяющие чувствительность к ЭТ у пациенток с НДКЯ. Они провели исследование с участием больных (n=269), получивших как минимум 4-недельный курс ЭТ по поводу рецидива заболевания после первой линии химиотерапии (77% – ​летрозол, 18,6% – ​тамоксифен, 2,2% – ​мегестрола ацетат, 2,2% – ​другие препараты). Из исследования исключались пациентки, использовавшие ЭТ в качестве поддерживающего лечения или в течение неопределенного времени. Медиана длительности лечения составляла 126 дней (диапазон 28-1427 дней). 32,7% пациенток получали ЭТ на протяжении ≥180 дней, а 14,1% – ​в течение ≥365 дней. Частота ответа со стороны маркера CA125 и частота достижения клинического преимущества (ответ или стабилизация заболевания) составляли 8,1 и 40,1% соответственно. Согласно данным многофакторного анализа, оценка по гистошкале эстрогеновых рецепторов >200 (P=0,0016) и период отсутствия лечения в течение ≥180 дней (P<0,0001) выступали независимыми положительными прогностическими факторами, определяющими наибольшую вероятность получения пользы от ЭТ. Таким образом, ЭТ можно рассматривать как целесообразную стратегию отсрочки последующей химиотерапии по поводу рецидива НДКЯ.

B. Stanley et al., Gynecol Oncol. 2018 Nov 27 [Epub ahead of print]

Подготовила Елена Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р