Достижения в лечении фолликулярной лимфомы

7-9 ноября 2018 года в г. Киеве состоялась X научно-практическая конференция с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний». Впервые в рамках данного мероприятия один день был выделен на проведение сателлитных симпозиумов, среди которых особый интерес вызвал симпозиум компании Roсhe, посвященный лечению фолликулярной лимфомы (ФЛ), в частности анти-CD20 терапии.

Как отметила профессор кафедры гемато­логии и трансфузиологии На­циональной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика, доктор медицинских наук Светлана Анатольевна Гусева, открытие более 40 лет назад того факта, что на поверхности B-лимфоцитов расположен CD20-антиген, положило начало производству моноклональных антител, в частности ритуксимаба. Механизм действия ритуксимаба – ​анти-CD20 антитела – ​заключается в истощении пула В-клеток. Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc‑домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Основ­ным механизмом клеточного лизиса является антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ).

Согласно данным исследования СLL8, применение ритуксимаба у ранее не леченных пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) обеспечивает увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) на 2 года и снижение риска прогрессирования заболевания на 41% (K. Fisher et al., 2012). Ретроспективное исследование, проведенное M.D. Danese и соавт. в 2011 г., при участии гетерогенной группы пациентов с ХЛЛ показало, что ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (ХТ) позволяет снизить риск смерти на 25 и 29% в общей популяции и у пациентов старше 70 лет соответственно. Ритуксимаб в комбинации с ХТ улучшает общую выживаемость (ОВ) в сравнении с проведением только ХТ для всех исследуемых режимов в первой линии лечения индолентных неходжкинских лимфом (индукция ремиссии). У пациентов с ФЛ терапия ритуксимабом в режиме индукции ремиссии в сочетании с базовой ХТ (CVP, CHOP, MCP) достоверно увеличивает показатели 4- и 5-летней общей выживаемости на 6-12%. Результаты исследования PRIMA также показали, что во время фазы консолидации ремиссии ритуксимаб в монорежиме достоверно увеличивает 3,5-летнюю выживаемость на 11% и снижает риск прогрессирования на 45% (G. Salles et al., 2013). Включение его в схему индукционной терапии обес­печивает достоверное улучшение показателей ОВ и ВБП в сравнении с проведением только ХТ (H. Schultz et al., 2007).

Таким образом, внедрение в клиническую практику таргетной терапии 20 лет назад позволило изменить судьбу пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Терапия ритуксимабом обеспечивает клиническую эффективность при всех зарегистрированных показаниях, в настоящее время ее получили более 4 млн онкологических больных. Еще одним чрезвычайно важным шагом стала разработка лекарственной формы препарата для подкожного введения, которая биологически и клинически эквивалентна внутривенной форме.

Несмотря на значительный прогресс в лечении ФЛ, существуют также определенные трудности относительно использования ритуксимаба, которые связаны с тем, что 10% пациентов рефрактерны к такому лечению и только у 45% пациентов будет достигнута устойчивая ремиссия продолжительностью более 5 лет. Это обусловливает необходимость совершенствования схем терапии для улучшения результатов лечения. Таким образом, ритуксимаб остается золотым стандартом лечения CD‑20-позитивных лимфопролиферативных опухолей.

Доклад заведующей научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов и адъювантных методов лечения Национального института рака, доктора медицинских наук, профессора Ирины Анатольевны Крячок был посвящен трансформации подходов к терапии первой линии ФЛ.

– В последнее десятилетие применение ритуксимаба в первой линии терапии ФЛ обеспечило улучшение результатов лечения. В среднем вероятность прогрессирования заболевания на фоне проведения одной лишь ХТ составляет 36,3%. Исследование PRIMA показало, что ритуксимаб в сочетании с ХТ позволяет достичь ВБП через 3 года 57,6%, а последующая консолидация ремиссии ритуксимабом увеличивает этот показатель до 74,9% (W. Hiddemann et al., 2005; R. Marcus et al., 2005; G. Salles et al., 2010).

Иммунохимиотерапия с последующей консолидацией ремиссии ритуксимабом – ​стандартная опция для первой линии терапии у пациентов с распространенными формами ФЛ при наличии клинических проявлений. При этом медиана ВБП составляет приблизительно 6-8 лет, а ОВ через 6 лет – ​87% (M. Dreyling et al., 2016; G. Salles et al., 2013; C. Casulo et al., 2015).

Несмотря на эффективность современной терапии, у большинства пациентов с ФЛ происходит рецидив заболевания. Как известно, раннее прогрессирование заболевания после первой линии терапии ассоциируется с низкой ОВ, а продление времени до развития первого рецидива после лечения имеет важное значение для улучшения прогноза у пациентов (A. RivasDelgado et al., 2017). Современные достижения в разработке моноклональных антител дают возможность дополнительно улучшить результаты терапии у онкологических больных за счет увеличения длительности безрецидивного периода после проведения первой линии терапии.

Следующим этапом в лечении B-клеточных новообразований стала разработка обинутузумаба – ​первого анти-CD20 моноклонального антитела II типа. Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента обинутузумаб обладает повышенной афинностью и возможностью активации АЗКЦ и фагоцитоза.

Результаты доклинических исследований подтверждают свойство обинутузумаба усиливать прямую цитотоксичность, активировать АЗКЦ и фагоцитоз, снижать комплементзависимую цитотоксичность, а также инициировать апоптоз злокачественных B-клеток.

Исследование CLL11 – ​первое исследование III фазы, в котором проводилось сравнение эффективности терапии обинутузумабом и стандартного лечения (ритуксимаб + хлор­амбуцил) пациентов с ХЛЛ. Согласно полученным результатам, обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом в первой линии терапии ХЛЛ у пациентов с сопутствующей патоло­гией обеспечивает увеличение частоты достижения полной ремиссии в 3 раза (J. Golay et al., 2013; Goede et al., 2015).

В рандомизированном исследовании III фазы GADOLIN было установлено, что комбинированная терапия обинутузумабом и бендамустином при сопоставимом профиле без­опасности позволяет в два раза увеличить ВБП у пациентов с прогрессирующим течением заболевания или после лечения ритуксимабом по сравнению с монотерапией бендамустином (L.H. Sehnet al., 2016).

В глобальном рандомизированном исследовании III фазы GALLIUM проводилось сравнение эффективности и безопасности применения обинутузумаба в комбинации с ХТ и ритуксимаба в комбинации с ХТ в первой линии терапии у ранее не леченных пациентов с распространенной ФЛ с последующей консолидацией обинутузумабом или ритуксимабом.

Первичной конечной точкой исследования была ВБП (оценка при ФЛ), а вторичной – ​ВБП (независимая оценка), ОВ, ВБП, длительность ответа, время до следующей терапии, соотношение полного ответа / частоты общего ответа к окончанию фазы индукции, а также безопасность. В исследовании приняли участие 1200 пациентов в возрасте ≥18 лет с ранее не леченной CD20-позитивной ФЛ стадии III и IV или стадии II при массивной опухоли (размером ≥7см), требующей лечения, функциональный статус ECOG 0-2.

Исследование GALLIUM достигло первичной конечной точки, было продемонстрировано 34% снижение риска прогрессирования/рецидива или смерти в группе пациентов с ФЛ, которые получали обинутузумаб в комбинации с ХТ, по сравнению с группой, получавшей ритуксимаб в комбинации с ХТ. Следует отметить, что обновленный анализ показателей ВБП полностью подтверждает результаты первичного анализа. В ходе обновленного анализа оценка ОВ пока не может быть проведена из-за незначительного количества оцениваемых событий. Что касается частоты смертельных исходов, то она была выше в группе ритуксимаба в сравнении с группой обинутузумаба – ​8,7 и 7,2% соответственно.

И.А. Крячок подчеркнула, что улучшение исходов у пациентов с ФЛ зависит от эффективности терапии первой линии (R. Marcus et al., 2017; W. Hiddemann, 2018). Пациенты с ранним прогрессированием заболевания (в течение 2 лет) имеют плохой прогноз 5-летней выживаемости, приблизительно у 19% пациентов с ФЛ, получавших иммунохимиотерапию в первой линии лечения, происходит рецидив в течение 2 лет, включая тех больных, у которых проводился консолидирующий курс.

Важнейшая терапевтическая цель первой линии лечения ФЛ – ​снижение риска раннего прогрессирования. В исследовании GALLIUM применение обинутузумаба в комбинации с ХТ ассоциировалось с 33,85% снижением риска рецидива в течение 24 мес (95% доверительный интервал (ДИ) 12,76-49,84) в сравнении с использованием ритуксимаба в сочетании с ХТ. Согласно данным обновленного анализа GALLIUM (сентябрь 2016 г., медиана наблюдения 41,1 мес), медиана ВБП не достигнута, отношение рисков составило 0,68 (95% ДИ 0,54-0,87; p=0,0016), что свидетельствует о снижении риска прогрессирования заболевания или смерти на 32%. 

Негативный статус минимальной резидуальной болезни (МРБ) с достоверно более высокой частотой был достигнут у пациентов, которые получали обинутузумаб в сочетании с ХТ, в середине курса индукционной терапии и к его окончанию, что коррелировало с улучшением ВБП. В группе, получавшей обинутузумаб в сочетании с ХТ, у 100% пациентов с МРБ-негативным статусом к концу индукции уровень прогностических маркеров был ниже порогового значения в отличие от показателя (63% пациентов) в группе ритуксимаба и ХТ. Проведение индукционной терапии обинутузумабом в сочетании с ХТ обеспечивает более быструю и эффективную элиминацию опухолевых клеток.

Таким образом, согласно результатам проведенных ранее исследований по оценке эффективности терапии ритуксимабом в комбинации с ХТ, ритуксимаб значительно улучшает ВБП у пациентов с ФЛ по сравнению с ХТ в монорежиме. Однако в ходе последних исследований было доказано, что обинутузумаб обеспечивает большее снижение риска прогрессирования или смерти и улучшение результатов анти-CD20 терапии при сопоставимом профиле безопасности, при этом 3-летняя ВБП достигает 80%.

Тактику выбора терапии первой линии ФЛ на примере клинического случая представили старший научный сотрудник научно-исследовательского отделения химиотерапии гемобластозов и адъю­вант­ных методов лечения НИР, кандидат медицинских наук Ирина Бори­совна Титоренко и младший научный сотрудник научно-исследо­вательского отделения химиотерапии гемобластозов и адъювантных методов лечения НИР Екатерина Сергеевна Фило­ненко. 

– По данным Национального канцер-регистра Украины за 2015 г., ФЛ составляет 5% всех случаев неходжкинс­ких лимфом и в 80% случаев требует системного лечения. Наиболее высокие показатели выживаемости могут быть достигнуты при хороших результатах начального лечения, поэтому основными задачами первой линии терапии являются достижение продолжительного ответа, увеличение длительности ремиссии, поддержание качества жизни пациента, обеспечение безопасности и хорошей переносимости терапии.

Клинический случай. Пациентка, 61 год, сопутствующие состояния – ​тиреоидэктомия в 2014 г. (получает гормональную терапию), контролируемая артериальная гипертензия, склонность к запорам. Статус по шкале ECOG 0. Объективный статус: определяются шейные лимфатические узлы размером до 2 см, увеличение селезенки до 3 см. Общий анализ крови – ​без особенностей.

Была выполнена биопсия шейного лимфатического узла, по данным иммуногистохимического исследования пациентке установлен диагноз: фолликулярная лимфома, степень злокачественности 2.

По данным ПЭТ-КТ – ​патологическое накопление радио­фармпрепарата в множественных лимфатических узлах шеи, органах грудной и брюшной полости, селезенка 165 мм.

Трепанобиопсия костного мозга – ​25% лимфоцитов (вовлечение).

Сывороточный уровень лактатдегидрогеназы – ​в норме, уровень β₂-микроглобулина – ​2,9 мг/л.

Поскольку пациентка относится к группе высокого риска, была выбрана терапия бендамустином в комбинации с анти-CD‑20 антителом с последующим поддерживающим лечением.

Более чем у половины больных ФЛ заболевание прогрессирует или наступает летальный исход в течение 5 лет после первой линии терапии, поэтому необходимо проводить стратификацию пациентов и определение факторов риска прогрессирования заболевания. Перед началом лечения для оценки факторов риска чаще всего используют шкалы FLIPI1/FLIPI2; PRIMA-PI. Наиболее простой метод оценки – ​определение опухолевой нагрузки по шкале GELF. Во время лечения доступными прогностическими маркерами являются прогрессирование заболевания в течение 24 мес после окончания индукционной терапии (POD24), CR30, EFS12/EFS24, статус по данным ПЭТ-КТ и МРБ-статус. Последние два зарекомендовали себя как хорошие прогностические маркеры у пациентов, закончивших лечение, так, негативный МРБ- и ПЭТ‑КТ-статус свидетельствует о благо­приятном течении заболевания и увеличении как общей, так и безрецидивной выживаемости.

После 6 курсов терапии бендамустином в комбинации с обинутузумабом по данным ПЭТ-КТ пациентка достигла полной ремиссии и перешла в фазу поддерживающей терапии.

Таким образом, в последнее десятилетие благодаря внедрению в клиническую практику анти-CD‑20 терапии был достигнут значительный прогресс в лечении ФЛ. Вопросы, рассмотренные на симпозиуме, вызвали оживленную дискуссию, что является еще одним свидетельством актуальности данной проблемы и необходимости поиска новых возможностей лечения пациентов с ФЛ.

Подготовила Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (56), грудень 2018 р