Роль β-блокаторов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Статья в формате PDF

В конце сентября в Киеве состоялся ХІХ Национальный конгресс кардиологов, который традиционно собрал специалистов в области кардиологии со всей Украины. В этом году основное внимание было уделено персонифицированному подходу к лечению пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) на основе доказательной медицины и вне ее рамок, вопросам профилактической кардиологии и реформам в данной области.

В ходе конгресса ученые смогли ознакомиться с новейшими достижениями науки, прослушав лекции отечественных и зарубежных (Германия, Испания, Великобритания, Словакия, Польша, Беларусь, Литва) специалистов. Кроме того, делегатам мероприятия были представлены разборы клинических случаев, конкурс молодых ученых, стендовые доклады, лекционные курсы «Кардиология для семейных врачей» и «Базисные основы аритмологии».

Большое внимание было уделено актуальным вопросам фармакотерапии ССЗ. В частности, в докладе доктора медицинских наук, профессора Ларисы Николаевны ­Яковлевой (кафедра кардиологии и функциональной диагностики Харьковской медицинской академии последипломного образования) были рассмотрены определение симпатического овердрайва и роль β-адреноблокаторов (БАБ) в современных научных рекомендациях.

Активация симпатической нервной системы (СНС) участ­вует в реализации нескольких гомеостатических функций, в т. ч. в балансе энергии и контроле артериального давления (АД), готовя организм к интенсивной физической активности. В условиях нормы такая реакция является кратковременной, но возможно и длительное ее продолжение, при котором чрезмерная активность СНС перестает быть защитной. Хроническая симпатическая активация (так называемый симпатический овердрайв) вовлекается в патогенез развития метаболического синдрома и формирование других факторов риска ССЗ. Симпатический овердрайв поддерживают рефлекторные механизмы (нарушение артериальной барорецепции), метаболические факторы (инсулинорезистентность), гуморальные факторы (ангиотензин ІІ, лептин). Симпатический овердрайв и опосредованное им повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) тесно связаны с формированием таких традиционных факторов кардиоваскулярного риска, как артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность, ожирение. В конечном итоге длительная избыточная активность СНС ведет к коронарным событиям, развитию сердечной недостаточности, внезапной смерти.

Во французском исследовании было показано, что увеличение ЧСС сопровождается возрастанием риска летальных исходов у мужчин моложе 55 лет. Такая тенденция наблюдалась при отдельном анализе общей и сердечно-сосудистой смертности, а также смертности от коронарных причин. Еще в одном исследовании участники были разделены по квинтилям ЧСС. Ученые установили, что в верхнем квинтиле (>75 уд./мин) риск внезапной смерти в 3,8 раза превышал аналогичный показатель для нижнего квинтиля (<60 уд./мин). В обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов / Европейского общества гипертензии (2018) среди факторов риска АГ, помимо классических, установлено и возрастание ЧСС свыше 80 уд./мин. В настоящее время доказано, что такой показатель является маркером неблагоприятного прогноза.

Согласно тем же новым рекомендациям, БАБ продол­жают входить в пятерку классов антигипертензивных препаратов, являющихся лидерами в лечении АГ. БАБ рекомендовано использовать в сочетании с другими классами первой линии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), диуретики) в особых клинических ситуациях (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, необходимость в контроле сердечного ритма). В случае если АГ не контролируется комбинацией из 3 препаратов (ИАПФ/БРА + БКК + тиазидный / тиазидоподобный диуретик), лечение должно быть усилено добавлением спиронолактона или, если есть непереносимость, другого диуретика, БАБ или α-адреноблокатора. Назначение БАБ также следует рассмотреть при любом шаге лечения, учитывая специфические показания (см. выше). При лечении АГ в сочетании с ишемической болезнью серд­­ца (ИБС) БАБ рекомендованы к включению и в двух-, и в трехкомпонентную комбинацию.

Британское исследование PATHWAY‑2 продемонстрировало преимущество спиронолактона над бисопрололом в контроле систолического АД. Однако при анализе отдельных групп участников с различным уровнем ренина было установлено, что спиронолактон более эффективен при низкой концентрации ренина, в то время как при нормальном и повышенном его уровне достоверные отличия между спиронолактоном и бисопрололом отсутствуют. К сожалению, невозможно включить рутинное определение ренина в клиническую практику. Тем не менее выбор антигипертензивного препарата можно обосновать показателями электролитов: высокий уровень натрия и низкий уровень калия свидетельствуют о потенциальном значительном эффекте спиронолактона, в то время как при высоких показателях калия рекомендуют выбрать бисопролол.

Наше время можно назвать эпохой реваскуляризации. Показаниями к данному вмешательству у пациентов со стабильной стенокардией или бессимптомной ишемией являются стеноз ствола левой коронарной артерии (КА) >50%, проксимальный стеноз левой КА >50%, двух- и трехсосудистое поражение со стенозом >50% и нарушенной функцией левого желудочка (<35%), большая площадь ишемии, обнаруженная при функциональном тестировании (>10% левого желудочка) или низком инвазивном фракционном резерве кровотока, единственная оставшаяся КА со стенозом >50%, гемодинамически значимый стеноз КА в сочетании с лимитирующей стенокардией или ее эквивалентами с недостаточным ответом на оптимальную медикаментозную терапию (European Society of Cardiology, 2018). При стабильной ИБС для улучшения прогноза показаны антитромбоцитарные препараты, а для улучшения качества жизни – БАБ. Медикаменты этой группы значительно снижают количество эпизодов ишемии, что было подтверждено в исследовании TIBBS (1995), в котором бисопролол (Конкор^®, «Мерк КГаА», Германия) продемонстрировал явное преимущество над нифедипином в контроле стенокардии. На фоне Конкора у 52,5% пациентов удавалось полностью ликвидировать эпизоды ишемии. Следует отметить, что не из­учено влияние всех БАБ на пациентов с ИБС. Эталонным препаратом, включенным в соответствующие испытания, является именно бисопролол (Конкор^®). Конкор^® не только уменьшает количество клинически выраженных ишемических эпизодов, но и эффективно предупреждает бессимптомную ишемию. Важно, что Конкор снижает количество утренних (8:00-8:59) эпизодов ишемии (на 68%), поскольку именно в это время наблюдается пик развития симпатического овердрайва. Кроме того, назначение БАБ пациентам с ИБС ассоциируется с благоприятным прогнозом. При наличии фиб­рилляции предсердий БАБ также вводятся в стандартные схемы лечения в составе двойных и тройных комбинаций.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с низкой фракцией выброса является еще одной кардиологической патологией, распространенной в европейской популяции (у 1-2% всего взрослого населения). После 55 лет относительный риск развития ХСН в течение оставшейся жизни составляет 33% у мужчин и 28% у женщин. Причинами летальных исходов у больных с ХСН становятся прогрессирование ХСН или внезапная сердечная смерть. Подсчитано, что 50% пациентов с ХСН умирают в течение 5 лет после постановки диагноза, а в течение первого года умирает 17% госпитализированных и 7% амбулаторных пациентов с этим заболеванием. Установлено, что все БАБ снижают риск развития неблагоприятных событий, в т. ч. смерти, у пациентов с ИБС. Расхождение результатов, полученных в разных исследованиях, можно объяснить отличиями в популяциях участников, методах статистической обработки, конечных точках. В классическом исследовании CIBIS II на протяжении 1,3 года наблюдали за 2647 пациентами с ХСН III-IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса левого желудочка <35%. Было зафиксировано, что Конкор^® на 44% снижает риск развития внезапной сердечной смерти, на 34% – общую смертность, на 36% – частоту госпитализаций, связанных с СН, на 20% – частоту госпитализаций по всем причинам. В том же исследовании было установлено, что нужно стремиться к достижению максимально переносимой терапевтической дозы БАБ, но и малая доза (1,25-3,75 мг/сут) обеспечивает весомое преимущество в прогнозе (Simon T. et al., 2003).

Важно отметить, что сценарий развития болезни у пациентов с ХСН во многом зависит от начального лечения (в течение первого года после постановки диагноза). Высокая активность СНС и ренин-ангиотензиновой системы наиболее часто приводит к внезапной смерти именно в этот временной промежуток. Через 2-3 года риск внезапной сердечной смерти снижается, однако повышается вероятность смерти, связанной с прогрессированием СН (рис.).

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению острой и ХСН, БАБ в сочетании с ИАПФ применяются у симптомных пациентов со сниженной фракцией выброса с целью уменьшения количества повторных госпитализаций и смертности. Дизайн исследования CIBIS III позволил ответить на вопрос, в какой из этих групп лучше начинать лечение. В ходе исследования сравнивалась стартовая терапия ИАПФ (эналаприл) с дальнейшим добавлением БАБ (Конкор^®) и стартовая терапия Конкором с дальнейшим добавлением эналаприла. В случае начала лечения Конкором уже через полгода прослеживалось снижение риска смерти на 28% по сравнению с терапией, стартовавшей с эналаприла. Это преимущество сохранялось и при дальнейшем исследовании, а выраженность его даже возрастала: через 1 год наблюдения в группе больных, начавших лечение с Конкора, риск смерти был меньше на 46% (Krum H. et al., 2011). Объяснить это явление можно именно контролем симпатического овердрайва с помощью БАБ.

Современные исследования показали, что назначение ИАПФ часто сопровождается увеличением уровня креатинина. Испытание SOLVD установило, что вероятность снижения функции почек при лечении ИАПФ выше в условиях приема диуретиков (примерно в 2 раза) и в старших возрастных группах, а ниже – при более высокой фракции выброса левого желудочка и на фоне приема БАБ. Наиболее высоким риск развития острой почечной недостаточности был в случае приема ИАПФ, диуретика и нестероидных противовоспалительных средств. Таким образом, при хронических заболеваниях почек и высоком риске развития внезапной сердечной смерти оправдан старт лечения с БАБ. Исследование CIBIS II показало преимущество бисопролола над плацебо даже в условиях клиренса креатинина <30 мл/мин/1,73 м2 в различных возрастных группах, в т. ч. старше 71 года, при сахарном диабете. Что касается последнего, в исследованиях 2013 г. было доказано, что современные БАБ являются нейтральными по отношению к липидному и углеводному обмену, не ухудшают состояние альбуминурии и могут быть назначены больным с сахарным диабетом 2 типа и ХСН при наличии показаний.

Рекомендации Европейского общества кардиологов по профилактике внезапной кардиальной смерти и лечению жизнеугрожающих аритмий перечисляют более 20 предикторов развития внезапной сердечной смерти, среди которых увеличение ЧСС в покое, снижение вариабельности сердечного ритма (стандартное отклонение интервалов RR менее 40-50 мс), удлинение и увеличение дисперсии интервала QT более 85-100 мс. Предикторами внезапной сердечной смерти, связанными с клиническими проявлениями ИБС, выступают острый коронарный синдром и ИМ; площадь ишемии >10%, наличие гибернации миокарда; фракция выброса левого желудочка <40% и III-IV функциональный класс по NYHA; синкопальные состояния в анамнезе; наличия желудочковых нарушений ритма. Некоторые из этих явлений представляют собой непосредственные или опосредованные следствия симпатического овердрайва.

Теория внезапной сердечной смерти П. Кумеля, предложенная еще в прошлом веке, предусматривает наличие у пациента трех основополагающих факторов: уязвимого миокарда, подвергшегося нарушениям (структурная модификация кардиомиоцитов) вследствие расстройств возбудимости и/или проводимости; влияния модуляторов (изменения тонуса вегетативной нервной системы) и триггеров (например, экстрасистол). БАБ способны воздействовать на все звенья этой системы, эффективно предупреждая внезапную сердечную смерть.

Кроме того, БАБ – это группа антиаритмиков, которая эффективна при удлиненном интервале QT. Важно, что только липофильные БАБ (Конкор^®) повышают порог фиб­рилляции желудочков, поскольку проникают в структуры головного мозга. Вследствие центрального влияния БАБ для запуска феномена re-entry нужна экстрасистола гораздо большей силы, т. е. большинство экстрасистол не достигают этого порога. Дополнительными механизмами антиаритми­ческого действия БАБ являются замедление частоты синусового ритма, уменьшение спонтанной импульсации эктопических водителей ритма, замедление проведения и увеличение рефрактерного периода атриовентрикулярного узла, предотвращение индуцируемой катехоламинами гипокалиемии. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по профилактике внезапной кардиальной смерти и лечению жизнеугрожающих аритмий, БАБ относятся к препаратам первой линии лечения желудочковых аритмий.

Таким образом, БАБ продолжают занимать важную позицию в лечении АГ, ИБС и нарушений ритма сердца. Бисопролол (Конкор^®) – это классический, отлично изученный БАБ, представленный во многих исследованиях (TIBBS, CIBIS I, II, III). Дополнительным преимуществом бисопролола является его амфифильность, потенцирующая антиаритмическое действие данного класса медикаментов.

Подготовила Лариса Стрильчук

UA-CONC-PUB‑112018-009

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (441), листопад 2018 р.