0 %

Лізоцим як ензибіотик: потенційне рішення глобальної проблеми антибіотикорезистентності

23.01.2019

Стаття у форматі PDF

Відкриття антибіотиків стало одним з найбільших досягнень медицини у ХХ ст. Проте через широке і часто нераціональне застосування цих препаратів людство стикнулося з новою проблемою – зростанням розповсюдженості антибіотикорезистентних штамів, зокрема бактерій з мульти- і панрезистентністю. Цю загрозливу ситуацію погіршує той факт, що нині практично відсутні нові класи антибіотиків з іншим механізмом дії, необхідні для стримування поширеності резистентних патогенів. Деякі експерти навіть висловлюють побоювання, що незабаром ми можемо повернутися в доантибіотичну еру. Отже, існує нагальна потреба в розробці інноваційних антибактеріальних агентів, активних проти мультирезистентних бактерій. Одним з перспективних класів нових, принаймні в аспекті клінічного застосування, протимікробних засобів є ензибіотики.

Термін «ензибіотик» (ензим + антибіотик) увійшов у наукову літературу у 2001 р. після публікації статті групи американських учених під керівництвом Вінсента Фішетті [1]. Професор В. Фішетті вивчав ферменти класу лізинів, які можуть руйнувати більшість грампозитивних і грамнегативних патогенів. Ці ферменти виявилися дуже потужними: лише декілька мікрограмів знищували мільйони мікроорганізмів за лічені секунди.

За сучасним визначенням, ензибіотики – це ферменти будь-якого походження, що мають антибактеріальну та/або протигрибкову і противірусну активність. Важливими перевагами ензибіотиків є унікальний механізм дії, активність проти мультирезистентних штамів, специфічність (відсутність негативного впливу на коменсальну мік­рофлору) і низька імовірність розвитку резистентності. Сьогодні у відкритих базах даних EnzyBase та PhiBIOTICS [2, 3] містяться дослідження понад тисячі різних ензибіотиків, з-поміж яких найбільш вивченим щодо клінічного застосування є лізоцим.

Лізоцим як ензибіотик

Лізоцим, також відомий як мурамідаза, або N-ацетил­мурамідглікангідролаза, – це антимікробний фермент тваринного світу, що функціонує в складі вродженої імунної системи. В організмі людини лізоцим у високих концентраціях міститься в секретах, зокрема в сльозах, слині, слизі та грудному молоці, а також у цитоплазматичних гранулах макрофагів і поліморфноядерних нейтрофілів.

Лізоцим каталізує гідроліз глікозидних зв’язків пептидоглікану та хітину – основних компонентів клітинної стінки бактерій і грибів відповідно – з подальшим руйнуванням клітинної стінки і загибеллю мікроорганізмів (рис. 1). Мурамідазна активність вважається головним механізмом антибактеріальної дії лізоциму, проте є також докази неферментативних ефектів [4]. Наприклад, блокування каталітичної активності лізоциму шляхом мутації критичної амінокислоти в активному сайті (52-Асп → 52-Сер) не позбавляє його антимікробної активності. Лізоцим взаємодіє з антитілами і рецепторами Т-лімфоцитів, а також має лектиноподібну здатність розпізнавати бактеріальні вуглеводні антигени без літичної активності. Крім антибактеріальної і протигрибкової активності, лізоцим демонструє противірусну, протинабрякову, антиоксидантну та регенеративну дію [5].

За допомогою сучасних молекулярних методів була встановлена унікальна властивість лізоциму модулювати запалення на різних етапах (рис. 2) [4]. На початку інфекції руйнування бактеріальних пептидогліканів, опосередковане лізоцимом, ініціює активацію численних імунних рецепторів, які стимулюють прозапальну відповідь. Бактерії під дією лізоциму стають більш чутливими до деградації макрофагами, що корелює з підвищенням продукції запальних цитокінів (фактора некрозу пухлини (ФНП), інтерлейкінів 1β і 6, інтерферонів та ін.). Лізоцим також стимулює прозапальну активність імунних клітин шляхом підвищення активації інфламасом NLRP1, NLRP3 та AIM2.

Натомість після реалізації адекватної імунної відповіді лізоциму належить важлива роль в обмеженні системного запалення і попередженні запальної патології. Механізми такої захисної дії включають підтримання цілісності епітеліальних бар’єрів; кліренс полімерних пептидогліканів, здатних викликати гіперактивацію резидентних макрофагів; зниження хемотаксису й окислювального «вибуху» нейтрофілів; нейтралізацію позаклітинних прозапальних біореактивних продуктів та ін.

! Завдяки антимікробним та імуномодулювальним властивостям лізоцим у формі льодяників широко застосовується для місцевого лікування запальних процесів слизової оболонки рота і горла – стоматиту, гострого та хронічного тонзиліту (ангіни), тонзилофарингіту. Для підвищення термостабільності та посилення біологічної активності лізоциму його комбінують з піридоксином (вітаміном В6). Піридоксин сприяє більш швидкій та повній репарації слизової оболонки, запобігає утворенню афт і позитивно впливає на імунітет. В Україні комбінація лізоциму та піридоксину представлена препаратом Лісобакт®. Порівняно з іншими подібними засобами Лісобакт® містить найвищу дозу лізоциму в одному льодянику.

Клінічні дослідження

Клінічна ефективність і безпека Лісобакту в лікуванні інфекційно-запальних захворювань ротоглотки добре продемонстровані в дослідженнях за участю дітей і дорослих пацієнтів.

У дітей, які часто і тривало хворіють на гострі респіраторні захворювання, включення Лісобакту в комплексну терапію забезпечило більш швидке зникнення інтоксикаційного синдрому, зменшення тривалості катаральних проявів, відновлення емоційного статусу, сну й апетиту, а також удвічі скоротило вірогідність бактеріальних ускладнень [6].

В іншому дослідженні в педіатричній популяції на тлі застосування препарату Лісобакт® відзначалися позитивні зміни мікробіоценозу порожнини рота і глотки, що проявлялися в підвищенні чисельності й активності облігатної мікрофлори, зниженні активності факультативних та залишкових мікроорганізмів, нормалізації балансу аеробно-анаеробних популяцій мікроорганізмів і відновленні процесів протеолізу і муциноутворення [7].

У дослідженні за участю дорослих пацієнтів з гострим тонзилітом або загостренням хронічного тонзиліту ­Лісобакт® порівнювали з топічним антисептиптиком (амілметакрезол + 2,4-дихлорбензиловий спирт) [8]. Результати показали, що в усіх пацієнтів на тлі лікування досягнуто клінічне одужання. Динаміка зміни симптомів в обох групах була зіставною, проте вираженість дискомфорту і відчуття чужорідного тіла в глотці, інтенсивність сухого кашлю в пацієнтів після курсу лікування препаратом ­Лісобакт® були значно меншими, ніж у групі порівняння. Ці результати можна пояснити стимулюванням репаративних процесів у слизовій оболонці і захисною дією на останню піридоксину, що є компонентом зазначеного лікарського засобу. Лісобакт® також продемонстрував імунозберігаючий ефект, який проявлявся в попередженні бактеріального суперінфікування – появи нових патогенів через добу після завершення терапії.

T. Catic і співавт. вивчали симптоматичну ефективність і переносимість препарату на основі лізоциму в дорослих пацієнтів із тонзилофарингітом [9]. У період з грудня 2014 по березень 2015 року в дослідження були включені 1727 пацієнтів з 93 клінічних центрів Європи. Пацієнти зверталися по медичну допомогу з приводу тонзилофарингіту, асоційованого із застудою, у перші 2 дні після появи симптомів. Найчастішими проявами захворювання були біль у горлі (34% пацієнтів), біль під час ковтання (22%), відчуття печіння або подразнення в горлі (18%), відчуття сухості у горлі (10%) і кашель (16%). У половини пацієнтів спостерігали два або більше симптомів. У 45% учасників тонзилофарингіт був пов’язаний з вірусною інфекцією, у 23% – з поганим імунітетом, у 18% – зі змінами кліматичних умов, у 9% – з носінням не відповідного погоді одягу та в 5% – з тривалим перебуванням у погано вентильованих приміщеннях.

Загалом 95% пацієнтів характеризували ефективність досліджуваного препарату як добру, дуже добру або відмінну. Третина хворих відчули значний симптоматичний ефект, зокрема полегшення болю в горлі, вже через 10 хв після першого застосування. У 71% пацієнтів симптоми захворювання повністю зникли протягом 3 днів від початку лікування.

Ефективність препарату корелювала з кількістю епізодів застуди за останній рік: повне зникнення болю в горлі після 2 днів лікування відзначили 73% пацієнтів з ≤2 епізодами (n=1122) та 67% хворих з >2 епізодами (n=605) (р=0,01).

Лікування добре переносилося; незначні побічні ефекти, такі як шкірний висип, спостерігалися лише в 7 пацієнтів (0,004%). Загалом 97% хворих характеризували переносимість препарату як добру, дуже добру або відмінну.

Стрімке зростання стійкості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів загрожує підірвати основи охорони здоров’я, закладені за останні 50 років. Як результат, Все­світня організація охорони здоров’я визначила антибіотикорезистентність як одну з головних загроз людству. У цій ситуації ензибіотики, такі як лізоцим, можуть стати потужною зброєю в боротьбі зі стійкими патогенами і поширенням резистентних штамів. 

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Марина Симінська

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (440), жовтень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

17.07.2019 Терапія та сімейна медицина Механизмы статинассоциированных побочных эффектов

Многолетний клинический опыт использования статинов показал, что степень снижения ХС и ХС ЛПНП в значительной мере зависит от конкретного типа применяемого статина и дозы лекарственного средства. В современных рекомендациях постоянно подчеркивается, что частота назначений статинов лицам, имеющим показания к их использованию, далека от идеальной. Поэтому перед назначением статинов и в процессе лечения необходимо оценить возможные риски у каждого конкретного пациента на основании лабораторных тестов....

16.07.2019 Терапія та сімейна медицина Науково-практична конференція з міжнародною участю «Рефлексотерапія в Україні: фундатор та послідовники»

Останній день травня 2019 року був відзначений важливою подією – проведенням науково-практичної конференції з міжнародною участю «Рефлексотерапія в Україні: фундатор та послідовники», присвяченої пам’яті члена-кореспондента Академії медичних наук України, професора Євгенії Леонідівни Мачерет, 90 років від дня народження якої минуло 4 червня....

16.07.2019 Терапія та сімейна медицина Досвід закордонних колег у розвитку первинної медичної допомоги

Захід зібрав понад тисячу лікарів з усіх куточків нашої країни. Головною метою учасників було ознайомитися з досвідом роботи сімейних лікарів в інших державах задля вдосконалення національної медичної служби....

16.07.2019 Терапія та сімейна медицина На повний голос про наболіле: «реформа» – куди вона тримає шлях?!

Почну зі звернення до колег. Якщо промовчимо, то суспільство та його представники, здоров’я яких ми покликані охороняти, нас не виправдають і тим більше не пробачать нам мовчання. А що скажуть нащадки?.. Тому ще і ще (уже вкотре) заявимо на повний голос: неприпустимо приховувати, що нинішні перетворення, беззастережно нав’язані нам Міністерством охорони здоров’я України , яке очолює прийшлий новатор, є не істинною науково обґрунтованою медичною реформою, а лжереформою....