Когнітивна функція і цукровий діабет: що має знати клініцист?

Цукровий діабет (ЦД) сьогодні асоціюється зі збільшенням ризику розвитку серцево-судинної патології, сліпоти (внаслідок діабетичної ретинопатії), хронічної хвороби нирок, діабетичної нейро- та/або ангіопатії. Попри спільність механізмів розвитку ангіо- та нейропатій, дотепер не приділялося достатньої уваги оцінці стану головного мозку з позицій оцінки когнітивної функції хворих на ЦД. Також не розроблено обґрунтованих критеріїв діагностики порушень функції мозку при ЦД, незважаючи на очевидність актуальності проблеми.

Ще 1922 року W.R. Miles та H.F. Root довели зв’язок між ЦД та когнітивною дисфункцією, а 1963 року E. Reske-Nielsen і співавт. при посмертному дослідженні 16 молодих пацієнтів, які тривалий час хворіли на ЦД 1 типу, виявили характерні нейропатологічні зміни мозку – ​фіброз оболонок, ангіопатії, псевдокальцінати і виражену дифузну дегенерацію білої і сірої речовин. Вчені дійшли висновку, що ці патологічні зміни – ​наслідок ЦД і можуть бути позначені як діабетична енцефалопатія (Reske-Nielsen E., Lundbaek, 1963). Пізніше було встановлено зв’язок ЦД зі збільшенням поширеності інфарктів мозку у всіх вікових групах і встановлена ​​зворотна кореляція між когнітивними функціями та щільністю білої речовини, атрофією мозку, строго асоційованими із рівнем гліколізованого гемоглобіну (HbA_1с) та тривалістю ЦД (Manschot S.M., Brands A.M., 2006).

Розвиток мікросудинних ускладнень на тлі ЦД супроводжується порушенням структури та функції мозку і, як наслідок, порушенням когнітивної функції. Генез порушення когнітивної функції при ЦД включає поєднаний вплив макро- і мікроангіопатії та нейропатії, атеросклерозу, а також розвитку хвороби Альцгеймера.

Механізм розвитку порушень функції мозку на тлі ЦД включає вплив численних факторів.

1. Гіперглікемія. Вплив гіперглікемії реалізується через порушення передачі клітинного сигналу, накопичення токсичних метаболітів (кінцевих продуктів глікування (КПГ), метилгліоксалю, прооксидантів) і дестабілізацію осмотичного стану клітин, зниження редокс-потенціалу. Доведено, що КПГ накопичуються в нейрофібрилярних клубках і амілоїдних бляшках у мозку, сприяючи розвитку хвороби Альцгеймера (Castellani R.J., Harris P.L., Sayre L.M. et al., 2001).

2. Зміна структури мозку внаслідок судинних і клітинних порушень. На сьогодні доведена наявність структурних порушень у мозку в хворих на ЦД, які виявляються при використанні сучасних технологій візуалізації. Виразність судинних порушень характеризується змінами білої речовини головного мозку з розвитком лейкоареозу – ​зниження щільності білої речовини головного мозку на КТ або МРТ (Wessels A.M. еt al., 2006). Метааналіз 50 досліджень із візуалізації мозку підтвердив вираженість судинних порушень, підвищення частоти лакунарних інфарктів та церебральної атрофії на тлі ЦД (Van Harten B. et al., 2006).

3. Вплив способу життя на додаткові чинники, що визначають порушення функції і структури мозку. Наприклад, протягом багатьох років відзначався зв’язок між когнітивними порушеннями та масою тіла (Whitmer R.A., 2007). Також доведено зниження об’єму гіпокампу зі збільшенням об’єму талії і визначено негативний вплив саме вісцерального ожиріння на розвиток когнітивних порушень (Wilkosc M., Markowska A., Zajac-Lamparska L. et al., 2012).

Когнітивна дисфункція при ЦД 2 типу корелює з рівнем маркерів запалення, які можуть також сприяти розвитку хвороби Альцгеймера, що підтверджено при проведенні багатьох досліджень (Gorelick P.B., 2010; Saedi E., Gheini M.R., Faiz F., 2016). В якості альтернативного механізму обговорюється механізм ініціації когнітивних порушень через патологічні зміни в гіпоталамо-­­­­­гіпофізарно-наднирковій ­­осі й підвищення рівня кортизолу (Feinkohl I., Price  J.F., 2015).

Одним із механізмів, що визначають зниження когнітивної функції при ЦД 2 типу, є збільшення синтезу церамідів, яке асоційоване з резистентністю до лептину та інсуліну. Цераміди є токсичними ліпідами, які синтезуються в печінці, можуть проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр і впливати на метаболічні процеси в мозку, порушуючи процеси фосфорилювання і активуючи прозапальні цитокіни (Tong M., de la Monte S.M., 2009). Додатковим фактором, що збільшує ризик розвитку когнітивних розладів, можуть бути дисметаболічні патологічні стани, що включають гіпотиреоз, порушення функції печінки або нирок, дефіцит вітаміну В12, фолієвої кислоти тощо (Aroda V.R., Edelstein S.L., Goldberg R.B. et al., 2016).

! Когнітивні функції – ​найбільш складні функції мозку, що забезпечують процес пізнання світу і взаємодії з ним, зокрема сприйняття інформації. Вони включають обробку та аналіз інформації, її ­запам’ятовування і зберігання, забезпечують обмін інформацією, побудову та здійснення програми дій.

Для оцінки когнітивних функцій використовуються нейропсихологічні методи дослідження, які являють собою різні тести і проби на запам’ятовування і відтворення слів та малюнків, впізнавання образів, вирішення інтелектуальних завдань, дослідження рухів і т. д. (тест «малювання годинника», тест «5 слів», коротка шкала MMSE (Mini-Mental State Examination), шкала Frontal Assessment Batter, Монреальська шкала когнітивної оцінки (MoCA) та ін.).

У клінічних спостереженнях за результатами різних тестів визначено, що повторні епізоди тяжкої гіпоглікемії, що потребували невідкладної медичної допомоги, підвищували ризик розвитку деменції в 2,4 разу в пацієнтів з ЦД 2 типу (Lin C.H., Sheu W.H., 1990). У даний час при ЦД 1 типу зв’язок гіпоглікемій із когнітивним дефіцитом не викликає сумнівів, але при ЦД 2 типу, особливо в умовах лікування таблетованими препаратами, питання зв’язку гіпоглікемій, особливо легких, що не вимагають медичної допомоги, з розвитком деменції залишається спірним. Це зумовлено тим, що на когнітивну функцію впливають, крім рівня глікемії, безліч факторів (спадковість, вік, куріння, тип харчування, фізична активність, режим дня і поведінкові особливості, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, наявність мікроангіопатій тощо).

! З огляду на патогенетичну обґрунтованість і доведеність когнітивних порушень при ЦД, зумовлених не тільки функціональними, а й структурними змінами мозку, постає питання: які опції можуть бути використані для мінімізації когнітивного дефіциту та чи може контроль ЦД їм запобігти?

На даний момент визначені з різним ступенем доказовості потенційні дії із забезпечення збереження когнітивної функції, що включають:

• компенсацію вуглеводного обміну з підтриманням нормоглікемії без гіпоглікемій;
• нормалізацію маси тіла;
• відмову від куріння і алкоголю;
• розумові тренування – ​«фітнес для мозку»;
• музикотерапію;
• фізичну активність;
• нормалізацію артеріального тиску і профілю ліпідів;
• використання антиоксидантів і нейропротекторів.

Вибір антигіперглікемічної терапії, як зазначалося вище, має бути заснований на забезпеченні цільових рівнів глікемії без гіпоглікемічних епізодів. Роль судинного фактора й артеріальної гіпертензії в розвитку порушень функції мозку визначає потенційні бенефіції від нормалізації артеріального тиску. У розділі дослідження HYVET, присвяченому порушенню когнітивних функцій у хворих на артеріальну гіпертензію (HYVETCOG), було доведено поліпшення когнітивних функцій із нормалізацією артеріального тиску (Peters R., Beckett N., Forette F. et al., 2008). 

Фактором, асоційованим із когнітивними порушеннями, є дисліпідемія. Препаратами першого вибору в лікуванні дисліпідемії є статини. Дані Кокранівського метааналізу не дозволяють скласти однозначну думку щодо протективного впливу статинів на стан когнітивної функції, але й не свідчать про погіршення такої (McGuinness B., Craig D., Bullock R., Malouf R., Passmore P., 2014).

Також обговорюється користь включення в раціон жирної риби, що містить велику кількість омега‑3-поліненасичених жирних кислот (Сederholm T., Salem N. Jr., Palmblad J., 2013).

Нарешті, для оптимізації функції мозку потенційно можуть бути використані нейроцитопротектори – ​лікарські засоби, що забезпечують захист нервових клітин від патогенних факторів, які усувають або зменшують патофізіологічні й біохімічні порушення в нервових клітинах, зменшують розвиток тяжких і незворотних ушкоджень нейронів при негативних впливах. Незважаючи на різноманіття препаратів цього класу, що включає ноотропи, антиоксиданти, препарати для покращення кровообігу мозку, препарати комбінованої дії, адаптогени та ін., на жаль, доказова база при ЦД обмежена.

На стадії помірних і легких когнітивних порушень головною метою терапії є не стільки поліпшення пам’яті, скільки запобігання прогресуванню когнітивних розладів, тому препаратами першого вибору є лікарські засоби з нейропротективним ефектом, який передбачається у так званих судинних й метаболічних препаратів.

Дуже популярним серед лікарів препаратом є добре відомий і часто використовуваний протягом більш ніж 40 років депротеїнізований гемодиалізат із сироватки телят Актовегін, який має потужну антиоксидантну й антігіпоксичну дію, позитивно впливає на когнітивні функції при ЦД і постінсультних когнітивних порушеннях, покращує психічну активність, інтелектуальну гнучкість, стійкість запам’ятовування, що в цілому забезпечує поліпшення загальної активності й соціальної адаптації пацієнтів ­(Чугунов П.А., ­Семенова І.В., 2008; Остроумова О.Д., Боброва Т.А., 2003; Derev’yannykh E.A., Bel’skaya G.N., Knoll E.A. et al, 2008). Нейропротективні властивості Актовегіну (підтримання життєздатності нейронів, зменшення процесів апоптозу, збільшення загального числа синаптичних зв’язків і зниження вираженості окислювального стресу) (Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D., 2011) обґрунтовують його застосування при когнітивному дефіциті.

Ефективність Актовегіну є результатом його антигіпоксантної дії, яка полягає в поліпшенні інсулінзалежного транспорту глюкози в клітину шляхом активації дії інозитолфосфат-­олігосахаридів, що містяться в препараті, минаючи інсулінові рецептори. Максимальний ефект щодо динаміки показників нейропсихологічних тестів відзначений у пацієнтів із мікроангіопатіями, тобто в умовах доведеної ішемії та активізації оксидативного стресу. Актовегін оптимізує мікроциркуляцію, сприяє нормалізації ендотелій-залежних реакцій та зниженню периферичного судинного опору, мінімізує прояви оксидативного стресу, мобілізує надходження кисню в клітини головного мозку й церебральних судин, покращує реологічні властивості крові (Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H. et al., 2011).

На сьогодні завершено велике рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване 12 місячне дослідження терапевтичної ефективності Актовегіну – ​ARTEMIDA у 503 пацієнтів старше 60 років з постінсультними когнітивними порушеннями. Актовегін призначався по 2000 мг/добу на добу протягом до 20 днів і потім 1200 мг/добу орально протягом 6 місяців. Для оцінки ефективності препарату проводилася оцінка змін когнітивного функціонування за шкалами ADAS-Cog+ і MoCA від вихідних показників через 3, 6 і 12 місяців. Через 3 міс за шкалою MoCA і через 6 міс за шкалою ADAS-Cog+ від початку лікування було доведено поліпшення когнітивної функції, яке ­зберігалося після відміни лікування протягом наступних 6 міс спостереження, за обома шкалами. Була також виявлена ​​тенденція до зменшення числа пацієнтів із діагнозом «деменція» в групі Актовегіну порівняно з групою плацебо, в якій клінічно верифікована деменція виявлялася на 30% частіше (Guekht A., Skoog I., Edmundson S., Zakharov V., Korczyn A.D., 2017). Клінічна ефективність ­Актовегіну зумовлена ​​комплексним мультимодальним механізмом дії, що включає в себе антигіпоксантний, нейропротективний ефекти і позитивний вплив на ­мікроциркуляцію, що набуває особливої ​​актуальності при ЦД.

Варіантом вибору корекції зниження когнітивного дефіциту є цитиколін – ​нуклеотид, незамінний попередник фосфатидилхоліну (лецитину) – ​основного структурного компонента клітинних мембран, включаючи нейрональні, що визначає потенціал його використання як нейропротектора при лікуванні захворювань, які супроводжуються ушкодженням нейронів ішемічного, травматичного або дегенеративного характеру. Цитиколін (Цераксон^®) здатний активувати біосинтез фосфатидилхоліну, підтримувати нормальний рівень кардіоліпіну й сфінгомієліну, нормалізувати холінергичну передачу та роботу інших нейротрансмітерних систем мозку, знижувати концентрацію глутамату, протидіяти ­глутамат-індукованому апоптозу, впливати на цілісність клітинних мембран, стимулювати синтез глутатіону і впливати на депозити бета-амілоїду (Alvarez-Sabin J., Roman G.C., 2013).

У клінічних дослідженнях доведено вплив ­Цераксону на когнітивну функцію у пацієнтів після інсульту при 2-річному спостереженні за 347 літніми пацієнтами (67,2±11,3 року), що перенесли інсульт і мали когнітивні порушення, у 2 групах (цитиколін у дозі 1000 мг/добу per os протягом 12 міс проти групи контролю). За результатами оціночних тестів відзначено значуще поліпшення когнітивних функцій (уваги, виконавчих функцій, ­орієнтування в просторі та в часі) (Alvarez-Sabin J., Santamarina E., Maisterra O. et al., 2016). При когнітивних розладах, що розвиваються внаслідок судинних порушень, відзначені аналогічні результати (Cotroneo A.M., Castagna A., Putignano S. et al., 2013).

В огляді найбільш значних опублікованих клінічних досліджень щодо зниження пізнавальної здатності в середньо- і довгостроковій ­перспективі на судинних когнітивних порушеннях і хвороби Альцгеймера з використанням цитиколіну наводяться дані, що підтверджують позитивний вплив лікарського засобу (Garcia-Cobos R., Frank-Garcia A., Gutierrez-Fernandez M. et al., 2010). У невеликому дослідженні за участю 54 пацієнтів із ЦД та діабетичною енцефалопатією у 77,8% осіб лікування цитиколіном приводило до поліпшення стану, підтвердженого результатами ­виконання нейропсихологічних тестів (Мельник Т.М., 2011).

Таким чином, зростання захворюваності на ЦД і збільшення тривалості життя пацієнтів із цією патологією диктує необхідність актуалізації вивчення когнітивних розладів, включаючи механізм їх розвитку, впровадження нейропсихологічних методів дослідження – ​простих скринінгових шкал – ​у клінічну практику й розробку доказових лікувальних підходів для цієї категорії пацієнтів.

Підготувала Олена Риженко

Публікується за сприяння ТОВ «Такеда Україна», 

м. Київ, вул. Солом'янська, 11, БЦ «Eleven» 

UA/AVG/1018/0081 

Довідка ЗУ

Інструкція для медичного застосування лікарського засобу ЦЕРАКСОН^®, розчин для ін'єкцій, 500 мг/4 мл 
 

Зареєстрований в Україні, наказ МОЗ України № 290 від 20.02.2018. 

Реєстраційне посвідчення UA/4464/01/01 від 06.04.2016. 

Склад діючих речовин: 1 ампула містить цитиколіну натрію 522,5 мг, що відповідає 500 мг цитиколіну. АТС код: N06BX06. 

Умови відпуску: за рецептом.

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (43) жовтень 2018 р.