Клиническая значимость определения реверсивного трийодтиронина, или «антитероида»

Щитовидная железа (ЩЖ) является чрезвычайно важным элементом для общего эдоровья человека. Гормоны ЩЖ необходимы для нормального функционирования всех тканей в организме. Они контролируют активность ферментов, скорость поглощения кислорода, образование и освобождение энергии, процессы роста, дифференцировку тканей, синтез некоторых клеточных белков и др.

Наиболее важными гормонами, секретируемыми ЩЖ, являются тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃), деятельность которых контролируется гипофизом и гипоталамусом. Т₄ не проявляет биологической активности, его рассматривают как прогормон или плазменное депо тиреоидных гормонов. В то же время Т₃ – это биоактивная форма гормона ЩЖ, активность которого в 5 раз больше, чем Т₄. Существует еще один гормон, участвующий в поддержании функции ЩЗ, – реверсивный или обратный трийодтиронин (rТ₃; 3,3`5`­-трийодтиронин), который представляет собой изомер Т₃ (3,5,3`-­трийодтиронин) и является метаболически неактивным метаболитом Т₄. Образуется реверсивный rT₃ удалением атома йода во внутреннем кольце, а активный Т₃ – во внешнем кольце Т₄ (рис. 1).

Реверсивный Т₃ является третьим по распространенности йодтиронином, выделяемым ЩЖ в кровоток (1%). На долю Т₄ и Т₃ приходится 90 и 9% соответственно. Их количество определяется активностью ферментов – дейо­диназ, регуляция которых осуществляется гормонами, факторами питания и физиологическими условиями. В нас­тоящее время описаны 3 группы ферментов, известные как дейодиназы йодтиронинов – D1, D2, D3, осуществляющие метаболизм тиреоидных гормонов. Они избирательно удаляют атомы йода для создания различных гормонов.

Превращение Т₄ в Т₃ во внетиреоидных тканях происходит через быстро уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D1 (печень, почки – до 30­-40% внетиреоидной продукции Т₃) и через медленно уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D2 (гипофиз, ЦНС, скелетные мышцы – до 60­-70% внетиреоидной продукции Т₃). Обе эти ферментные системы выполняют похожие функции, но их кинетика, регуляция и чувствительность различаются. Катализируя ­дейодирование, D1 и D2 могут также инактивировать Т₄ и Т₃, хотя основную роль в этом процессе играет система дейодиназы D3 (печень, кожа, ЦНС), отличительной чертой которой является способность дейодировать внутреннее кольцо. D3 катализирует превращение Т₄ в реверсивный Т₃ и Т₃ в Т₂ (оба – неактивные метаболиты), а также реверсивный Т₃ в реверсивный Т₂ (рис. 2) [1].

Активность этих ферментов регулируется сложной сис­темой, которая включает нейротрансмиттеры, гормоны и иммунологические сигналы. Локализация дейодиназ и их активность являются тканеспецифичными (табл. 1).

Дейодиназа D1

Дейодиназа D1 превращает неактивный Т₄ в активный Т₃ во всем организме. Подавляет и снижает конверсию Т₄ в Т₃ в ответ на физиологический и эмоциональный стресс, депрессию, питание, увеличение массы тела, резистентность к лептину, инсулинорезистентность, ожирение, диабет и др. Основной функцией D1 является дейодирование rT₃ с образованием Т₂. Активность D1 снижается при дефиците селена, а также при некоторых видах рака. Фермент ингибируется лекарственными препаратами, в частности амио­дароном, пропропанолом, пропилтиоурацилом, дексаметазоном и иподатом [2]. Активность D1 меньше у женщин, что делает их более склонными к тканевому гипотиреозу, результатом чего является депрессия, фибромиалгия, синд­ромом хронической усталости (СХУ) и ожирение.

Дейодиназа D2

В отличие от D1 и D3, которые расположены в плазматической мембране клеток, D2 локализована в эндоплазматическом ретикулуме, откуда Т₃, генерируемый активнос­тью данного фермента, может непосредственно проникать в ядро и взаимодействовать с рецепторами ЩЗ [3].

Дейодиназа D3

Фермент D3 обычно не экспрессируется в тканях взрос­лых людей. Его присутствие обнаружено в эмбриональных тканях, эндометрии матки, плаценте и у новорожденных, где он защищает развивающийся организм от избыточной активности гормонов ЩЗ [4]. Однако D3 реактивируется в условиях, связанных со сниженной скоростью метаболизма, особенно при голодании, ограничении потребления углеводов, с повреждением ткани, снижением доставки кислорода в ткани, а также при хроническом воспалении и некоторых видах рака. D3 служит для инактивации T₄ путем преобразования его в rT₃. Это ограничивает количес­тво Т₄, которое может быть использовано для образования Т₃, снижая доступность Т₃ к рецепторам ЩЗ и тем самым замедляя скорость метаболизма. Далее rT₃ дейодинируется до T₂, который проявляет некоторые важные биологические эффекты, взаимодействуя с рецепторами ЩЖ (действие в 100 раз меньше по сравнению с Т₃).

Наиболее часто патологические изменения проявляются в уменьшении уровня Т₃ с повышением содержания rT₃ и одновременном снижении тиреотропного гормона (ТТГ) и Т₄. Пациенты с высоким уровнем rT₃ имеют один или несколько из следующих симптомов: снижение нормального обмена веществ, постоянное увеличение веса без изменения характера питания, гипотиреоз, хроническую боль, депрессию, тревожность и/или биполярное аффективное расстройство.

Диапазон нормальных значений rT₃ в сыворотке крови представлен в таблице 2.

В норме у взрослых людей содержание rT₃ в сыворотке крови составляет около 9­25 нг/дл, а свободного трийодтиронина (fT₃) 250­-650 пг/дл. Однако необходимо помнить, что можно иметь «нормальный» fT₃ и «не нормальный» rT₃. Поэтому очень важно использовать соотношение K = fT₃/rT₃ (норма К >20). Этот коэффициент является ценным био­маркером метаболизма и функции гормонов ЩЗ. Любое соотношение К <20 указывает на то, что необходимо сосредоточиться на увеличении fT₃ или уменьшении rT₃.

Патологические состояния, при которых rT₃ увеличивается, приведены в таблице 3.

Синдром эутиреоидной патологии

Синдром эутиреоидной патологии (СЭП) (англ. euthyroid sick syndrome) – это изменение уровня тиреоидных гормонов в крови без заболевания ЩЖ [5]. Причинами СЭП могут быть пневмония, длительное голодание, нервная анорексия, сепсис, стресс, инфаркт миокарда, злокачественные опухоли, застойная сердечная недостаточность, гипотермия, диабетический кетоацидоз, заболевания кишечника, цирроз печени, травма, сердечно­легочное шунтирование, оперативные вмешательства [6]. У пациентов с СЭП типичными проявлениями нарушения тиреоидной функции являются уменьшение превращения Т₄ в Т₃ и увеличение конверсии Т₄ в rT₃ при нормальном ТТГ.

Для диагностики данного заболевания прежде всего необходимо дифференцировать гипотиреоз и СЭП. Наиболее чувствительными показателями гипотиреоза, обусловленного первичной недостаточностью ЩЖ, являются существенное повышение уровня ТТГ в сыворотке, а также низкий или находящийся на нижней границе нормы уровень Т₃ в сыворотке. В отличие от больных с гипотиреозом, у пациентов с СЭП уровень ТТГ остается нормальным и лишь умеренно повышен у некоторых больных с циррозом печени и повышенным rT₃ (рис. 3). Увеличение уровня rT₃ при СЭП связано с уменьшением его клиренса, в то время как продуцирование остается неизменным. Снижение клиренса, возможно, зависит от снижения активности тироксин 5­-дейодиназы в периферической ткани и снижения его поглощения в печени [7­-9].

Одним из наиболее очевидных изменений, которые отражены на рисунке 3, является различие в уровнях rT₃ и свободного T₃. По мере того как rТ₃ повышается, свободные уровни Т₃ снижаются. Это является самым существенным и важным по сравнению с другими лабораторными тестами для оценки функции ЩЖ.

Тиреоидная дисфункция – это не единственная возможная причина повышенного rT₃.

Стресс

Период продолжительного стресса может вызвать увеличение уровня кортизола в крови, поскольку надпочечники реагируют на такое патологическое состояние организма. Высокие уровни кортизола ингибируют фермент 5­-дейодиназы D1 и увеличивают активность D3. Это приводит к изменению превращения Т₄ в Т₃ и снижению fТ₃ с одно­временным повышением rT₃ [10, 11] (рис. 4). Преобладание rT₃ сохраняется даже после того, как стресс проходит, а уровни кортизола возвращаются к норме, поскольку непосредственно дисбаланс rT₃/T₃ ингибирует фермент 5­-дейодиназы D1. Такое состояние организма приводит к тканевому гипотиреозу. У пациентов увеличивается вес, отмечается быстрая утомляемость, депрессия [12].

Депрессия

Общепризнанной является связь между функцией ЩЗ и психическими заболеваниями. На это обратили внимание более чем 200 лет назад. Так, в 1825 г. врач Parry сообщил об увеличении заболеваемости «нервных аффектов» при нарушениях ЩЖ. В 1873 г. Gull показал связь между микседемой и психозом, что было подтверждено в 1888 г. Комитетом клинического общества. Позже, в 1949 г., Asher ввел термин «микседемное безумие» для описания психического состояния пациентов с гипотиреозом [13]. На сегодняшний день хорошо известно, что нарушение функции ЩЖ может существенно влиять на психический статус больного, включая депрессию. Многие пациенты с депрессией и биполярным расстройством имеют недиагностированную дисфункцию ЩЖ, являющуюся основной причиной их депрессивного состояния [14­-16]. При этом отмечается снижение регуляции D1 (уменьшение конверсии Т₄ в Т₃), что обусловливает увеличение уровней Т₄ в сыворотке и низкое содержание Т₃ внутри клетки [17], а также повышение активности D3, результатом чего является увеличение rT₃. Необходимо отметить, что, по мнению многих исследователей, гормоны ЩЖ могут быть эффективным вспомогательным средством при лечении депрессии.

Инсулинорезистентность /диабет/ метаболический синдром / ожирение

В многочисленных исследованиях было показано, что инсулинорезистентность, диабет, метаболический синдром, резистентность к лептину связаны со значительным снижением превращения Т₄ в Т₃, внутриклеточным дефицитом Т₃ и повышенным превращением Т₄ в rT₃ [18-­21]. В работе C. Pittman и соавт. [22] продемонстрировано, что у здоровых индивидов 77% Т₄ конвертируется в Т₃, в то время как у диа­бетиков – только 45%, а оставшийся Т₄ превращается в rT₃. S. Islam и соавт. [23] исследовали превращение Т₄ в Т₃ у 50 пациентов с диабетом и у 50 больных без диабета в качест­ве контроля. Не обнаружено никакой разницы в уровнях ТТГ и fT₄, однако у диабетических пациентов значительно снизились уровни fT₃ (p=0,0001), что на 46% ниже по сравнению с контролем. J.S Аunders и соавт. [24] обнаружили, что у диабетиков примерно на 50% меньше уровень fТ₃ и значительно увеличен rT₃, а также снижен коэффициент fT₃/rT₃. В 2000 г. M. Krotkiewski [25] опубликовал результаты своих исследований о влиянии Т₃ на сердечно-­сосудистый риск у пациентов с ожирением. 70 больных с ожирением, у которых были в норме лабораторные тесты, характеризующие функцию ЩЖ, принимали 30 мкг Т₃ в течение 6 нед. Хотя доза Т₃ была невысокой, отмечено значительное снижение количества сердечно-­сосудистых факторов риска, включающих холестерин и маркеры резистентности к инсулину. У всех пациентов не было побочных эффектов. Автор делает заключение: «Т₃ может влиять на некоторые факторы риска, связанные с абдоминальным ожирением. Это касается в первую очередь женщин с ожирением, имеющих соответсвенную резистентность к тиреоидным гормонам, связанную с уменьшением периферической дейодинизации Т₄». Таким образом, заместительная терапия препаратами Т₃ для нормализации сниженных внутриклеточных уровней Т₃ уместна в указанных пациентов, несмотря на т. н. нормальные уровни. И наоборот, препараты Т₄ не относятся к физиологической патологии у таких больных и считаются неуместной заменой для пациентов с ожирением, диабетом, резистентностью к инсулину и лептину.

Сердечно­сосудистая система

Реактивация D3 происходит в определенных условиях. После сердечного приступа сердечная мышца сама экспрессирует D3. Было обнаружено, что у мышей, перенесших сердечный приступ, зафиксирована повышенная активность D3 в сердечной мышце с соответствующим снижением (50%) Т₃ в тканях левого желудочка [26]. Это означает, что пациенты, у которых были сердечные эпизоды, всегда могут иметь высокий уровень rT₃. У больных после острого инфаркта миокарда повышенный уровень rT₃ независимо прогнозирует увеличение смертности. Значительные изменения rT₃ происходят очень быстро с максимальными модификациями через 24-­36 ч после наступления симптомов. Уровень rT₃ также коррелирует со степенью нарушения функции миокарда у пациентов с сердечной недостаточнос­тью [27].

Злокачественные опухоли

Высокая активность D3 была обнаружена при некоторых злокачественных раковых опухолях [28]. Существует состоя­ние, называемое «истощающий гипотиреоз», когда активность D3 опухоли настолько выражена, что она буквально поглощает некоторые тиреоидные гормоны, результатом чего является глубокий гипотиреоз. При этом уровни Т₃ и Т₄ в сыворотке не увеличиваются, но rT₃ остается высоким [29].

Дефицит железа

Показано, что дефицит железа значительно снижает превращение Т₄ в Т₃ и увеличивает уровни rT₃, блокирует термогенез, свойственный гормонам ЩЖ [30-­34]. Дефицит железа при насыщении железом <25 и ферритина <70 приводит к уменьшению внутриклеточного Т₃. Кроме того, Т₄ не считается адекватной заместительной терапией при дефиците железа.

Воспаление

Воспалительные цитокины IL‑1, IL‑6, С­реактивный белок (CRP) и TNF­альфа значительно снижают активность D1 и уменьшают уровни Т₃ в тканях [35-­37]. У индивидуумов, которые имеют воспаление, включая физический или эмоциональный стресс, ожирение, диабет, депрессию, менопаузу, болезни сердца, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, артрит и др.), травму, хроническую инфекцию, будет снижаться превращение Т₄ в Т₃ в организме и развиваться гипотиреоз.

Существует прямая обратная корреляция между CRP и снижением Т₃ в ткани. Поэтому у пациентов с повышенным CRP (>3 мг/л) или другими воспалительными цитокинами будет наблюдаться значительное снижение Т₃. Супрессия внутриклеточных уровней Т₃ коррелирует со степенью повышения CRP, несмотря на то что сывороточные тиреоидные тесты остаются в норме. Таким образом, если присутствует какое­либо воспаление (как указано выше), в организме будет низкий уровень Т₃, который является недостаточным для оптимального функционирования. При этом гипофиз увеличивает уровни Т₃, что обусловливает снижение ТТГ и может быть неправильно интерпретировано как показатель «нормальных» уровней ЩЖ. Кроме того, воспаление будет стимулировать D3 и продуцировать больше rT₃, дополнительно вызывая клеточный гипотиреоз, который не обнаруживается при определении TТГ. Это приводит к блокаде рецепторов Т₃ внутри клетки [38].

В одной из работ было показано, что гранулоциты (­субпопуляция лейкоцитов) при острой бактериальной инфекции в инфицированных органах экспрессировали D3 и уменьшали тиреоидные гормоны сыворотки ­пропорционально тяжести заболевания [39]. Предполагается, что при инфекции и абсцессе могут быть высокие уровни rT₃.

Пожилой возраст

Уровни rT₃ часто увеличены у пожилых людей [40­42]. Эпидемиологическое исследование Alsanut, проведенное в конце 1980-­х гг., предназначалось для определения распространенности дисфункции ЩЖ в популяции 440 пожилых лиц в возрасте ≥65 лет [43]. Данное наблюдение выявило значительную взаимосвязь между увеличением rT₃ и низким уровнем выживаемости. Были приняты во внимание такие критические факторы, как возраст, пол, история болезни, характер питания и др. Обнаружено, что из всех гормонов ЩЖ только rT₃ был связан с низким уровнем выживаемости. Пожилые люди с изолированным повышенным rT₃ имеют невысокую физическую работоспособность и плохое общее состояние здоровья.

Синдром хронической усталости

В недавнем исследовании продемонстрирована связь между СХУ и низкими уровнями гормонов ЩЖ [44]. В данном наблюдении показано, что СХУ может быть причиной низкого уровня гормонов ЩЖ и отличается от тиреоидного заболевания. Как известно, СХУ является распространенным заболеванием, для которого характерны длительные периоды слабости, усталости и депрессии. Интересно, что некоторые признаки напоминают симптомы гипотиреоза, при котором ЩЖ не производит достаточного количества гормонов. При гипотиреозе организм пытается стимулировать активность гормонов ЩЖ, высвобождая больше TТГ. Однако этого не происходит у пациентов с СХУ. В исследовании сравнили уровень гормонов ЩЖ, некоторые маркеры воспаления 98 пациентов с СХУ и 99 здоровых лиц в качестве контроля. Было обнаружено, что у больных с СХУ – более низкие уровни Т₃ и Т₄, нормальное содержание TТГ, но высокая концентрация rT₃. Низкие уровни Т₃ и одновременное переключение на rT₃ могут свидетельствовать о том, что организм превращает Т₄ в rT₃ вместо продуцирования Т₃. Если результаты исследования будут подтверждены, то это может послужить основой для лечения СХУ.

Лабораторные методы определения реверсивного Т3

Для прямого количественного определения rT₃ в сыворотке человека используется иммуноферментный анализ (принцип ELISA, Enzyme­-Linked Immunosorbent Assay). Общее время выполнения теста – в среднем 2,5 ч. Компании­производители и характеристика наборов для определения rT₃ представлены в таблице 4.

Выводы

При монодейодировании Т₄ превращается в Т₃. Однако в организме Т₄ также метаболизируется в форму обратного трийодтиронина или rT₃, который не способен оказывать физиологические эффекты, как это делает Т₃. rT₃ является неактивным продуктом Т₄, который действует на рецепторы, но не активирует их, т. е. выступает в роли антитиреои­да. Неиспользованный Т₃ разрушается, а клетки, испытывающие недостаток Т₃, не выполняют своих функций, что проявляется различными симптомами гипотиреоза при нормальных значениях гормонов ЩЖ. Слишком большое количество rT₃ ингибирует способность Т₃ обеспечивать клетки энергией и доставлять кислород, что приводит к снижению метаболической функции на клеточном уровне. Повышение rT₃ наблюдается при СЭП, стрессе, истощении надпочечников, дефиците железа, травмах, воспалении, депрессии, СХУ, диабете, злокачественных опухолях, в пожилом возрасте и др. Для диагностики повышенных уровней rT₃ используется такой чувствительный маркер, как соотношение fT₃/rT₃. Если коэффициент fT₃/rT₃ <20, это свидетельсвует об увеличении rT₃ в организме. Лабораторное определение rT₃ может помочь в установлении диагноза.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (443), листопад 2018 р.